Nghiên cứu tính an toàn, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên thực nghiệm và lâm sàng của cốm hạ mỡ máu

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển của
kinh tế, đời sống xã hội, chế độ dinh dưỡng ngày càng phong
phú cũng như bất hợp lý khiến cho tình trạng rối loạn lipid
máu (RLLPM) ngày càng gia tăng. Tuy không phải bệnh cấp
tính nhưng rối loạn lipid máu cũng là một trong các yếu tố
nguy cơ hàng đầu dẫn đến sự hình thành và phát triển bệnh
vữa xơ động mạch. Ở Việt Nam, bệnh vữa xơ động mạch với
biểu hiện lâm sàng như suy vành, nhồi máu cơ tim, tai biến
mạch máu não… hiện nay có xu hướng tăng nhanh theo nhịp
độ phát triển của xã hội. Bằng những thiết bị hiện đại, các
nhà nghiên cứu đã chứng minh được rằng điều trị RLLPM
không những làm hạn chế sự tiến triển của mảng xơ vữa mà
còn làm ổn định các mảng vữa xơ ngăn ngừa được các tai
biến gây tử vong cao [1], [2], [3], [4], [5]. Một nghiên cứu gộp
với hơn 30 thử nghiệm sử dụng chế độ dinh dưỡng, thuốc hoặc
phẫu thuật để làm giảm cholesterol máu cho thấy khi giảm được
1% cholesterol toàn phần, sẽ giảm được 1,1% tỷ lệ tử vong.
Một phân tích gộp khác trên 90.000 bệnh nhân tham gia vào
các thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của thuốc
statin cho thấy với mỗi mức giảm 10% Low density lipoprotein
(LDL) sẽ làm giảm 15,6% nguy cơ đột quỵ [1].
Y học hiện đại (YHHĐ) đã tìm ra và sử dụng nhiều loại
thuốc thuộc nhiều nhóm khác nhau như: statin, fibrate,
nicotinic acid, resin... Các thuốc này có hiệu lực điều chỉnh


2

RLLPM ở các mức độ khác nhau nhưng có tác dụng phụ như:
rối loạn tiêu hoá, đau cơ, tăng men gan…[4], [5], [ 6], [7], [8].
Y học cổ truyền (YHCT) đã có nhiều nghiên cứu và đa
phần các nhà nghiên cứu cho rằng chứng đàm thấp và rối
loạn lipid máu có nhiều điểm tương đồng, do vậy phần lớn
tiếp cận phương pháp điều trị chứng đàm thấp để điều trị
RLLPM [9]. Từ hàng nghìn năm trước Công nguyên con người
đã dùng cây cỏ để điều trị bệnh, một số phương thuốc, vị
thuốc đã được chứng minh trên mô hình thực nghiệm ở động
vật và nghiên cứu điều trị cho bệnh nhân rối loạn lipid máu có
hiệu quả, nhiều hoạt chất có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid
máu đã được xác định [10], [11].
Trong điều kiện ở nước ta hiện nay, rối loạn lipid máu
thường phối hợp trong bệnh cảnh nhiều khi phải điều trị lâu
dài nên rất khó khăn với người bệnh, do những thuốc YHHĐ
dùng lâu có nhiều tác dụng phụ vì vậy việc tìm ra một loại
thuốc điều trị có hiệu quả, ít độc hại là cần thiết và ý nghĩa
thực tiễn cao. Từ lý luận về mối tương quan giữa y học cổ
truyền với y học hiện đại kết hợp với việc nghiên cứu lựa chọn
bài thuốc từ các tài liệu y văn, kinh nghiệm điều trị trên lâm
sàng và công nghệ hiện đại hóa y học cổ truyền, chúng tôi đã
tiến hành bào chế cốm hạ mỡ máu. Để có đủ cơ sở khoa học
khẳng định hiệu quả của cốm hạ mỡ máu, đề tài: “Nghiên cứu
tính an toàn, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên thực
nghiệm và lâm sàng của cốm hạ mỡ máu” đã được thực hiện
với các mục tiêu:


3

1. Nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của
cốm hạ mỡ máu trên thực nghiệm.
2. Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu trên mô
hình ngoại sinh và nội sinh của cốm hạ mỡ máu ở động
vật thực nghiệm.
3. Đánh giá tác dụng điều trị của cốm hạ mỡ máu trên bệnh
nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp.


4

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI
1.1.1. Định nghĩa, phân loại, tiêu chuẩn chẩn đoán, nguyên nhân, nguồn
gốc và cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid máu
1.1.1.1. Định nghĩa
Rối loạn lipid máu là tình trạng tăng Cholestrol, Triglycerid huyết
tương hoặc cả hai, hoặc giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), hoặc
tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) làm gia tăng quá trình vữa xơ
động mạch [5], [12], [13], [14].
1.1.1.2. Phân loại rối loạn lipid máu: có nhiều cách phân loại như
* Phân loại theo De Gennes theo các thành phần lipid máu
[15]
-

Tăng cholesterol huyết thanh, TG bình thường. Tỷ lệ

cholesterol/TG >2,5.
- Tăng triglycerid (TG) trong huyết tương, Cholesterol có

thể tăng nhẹ. Tỷ lệ TG/cholesterol > 2,5.
- Tăng cả TG và cholesterol huyết thanh: cholesterol
tăng vừa phải, TG tăng nhiều hơn. Tỷ lệ cholesterol/TG <2,5.
* Phân loại theo Fredrickson
Bảng 1.1. Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu
theo Fredrickson [15], [16].
Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu theo Fredrickson
Typ

I

IIa

IIb

III

IV

V

Cholester
ol

↑

↑↑

↑↑

↑

BT/↑

↑


5

Triglyceri
d
Lipoprote
in

↑↑↑

BT

↑↑

↑↑

↑↑

↑↑↑

↑CM

↑↑LDL

↑LDL
↑VLDL

↑IDL

↑VLDL

↑VLD
L
↑CM

BT = bình thường
Theo Fredrickson (1965) các biến đổi lipid máu và thành
phần của nó được chia thành 5 typ trong đó typ II chia thành
typ IIa và IIb, bảng phân loại mới trở thành bảng phân loại quốc
tế.
Theo Turin, 99% các trường hợp rối loạn lipid máu xảy ra
với 3 typ: IIa, IIb và IV, 99% các trường hợp vữa xơ động mạch
nằm trong các typ IIa, IIb, III và IV.
* Phân loại của Hội vữa xơ động mạch châu âu (EAS)
Bảng 1.2. Phân loại rối loạn lipid máu theo EAS (Hiệp
hội vữa xơ động mạch Châu Âu) [17], [18]
Týp

Cholesterol mmol/l

Triglycerid mmol/l

A

5,2 ≤ TC ≤ 6,5

TG ≤ 2,2

B

6,5 ≤ TC ≤ 7,8

TG ≤ 2,2

C

TC ≤ 5,2

2,2 ≤ TG ≤ 5,5

D

5,2 ≤ TC ≤ 7,8

2,2 ≤ TG ≤ 5,5

E

TC ≥ 7,8

TG ≥ 5,5

1.1.1.3. Chẩn đoán rối loạn lipid máu
 Chẩn đoán xác định: bằng xét nghiệm các thông số lipid khi

có một hoặc nhiều chỉ số bị rối loạn [5].
+ Cholesterol (mmol/l)

> 5,2 mmol/l


6

+ Triglycerid (mmol/l)

> 2,3 mmol/l

+ HDL- C (mmol/l)

< 0,9 mmol/l

+ LDL - C (mmol/l)

> 3,4 mmol/l


7
 Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máu

Bảng 1.3. Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máu theo
NCEP ATP III và Bộ Y Tế Việt Nam [14], [19]

Chỉ số

LDL - C

TC

HDL - C

TG

mg% (mmol/l)

Mức độ

<100 (2,58)

Tối ưu

100 - 129 (2,58 - 3,32)

Gần tối ưu

130 - 159 (3,34 - 4,09)

Giới hạn cao

160 - 189 (4,11 - 4,86)

Cao

≥ 190 (4,88)

Rất cao

< 200 (5,2)

Bình thường

200 - 239 (5,2 - 6,21)

Giới hạn cao

≥ 240 (6,24)

Cao

< 40 (1,03)

Thấp

≥ 60 (1,54)

Cao

< 150 (1,73)

Bình thường

150 - 199 (1,73 - 2,29)

Giới hạn cao

200 - 499 (2,3 - 5,74)

Cao

≥ 500 (5,75)

Rất cao

1.1.1.4. Các nguyên nhân gây rối loạn lipid máu
* Rối loạn lipid máu tiên phát:
RLLPM tiên phát do đột biến gen làm tăng tổng hợp quá
mức TC, TG, LDL-C hoặc giảm thanh thải TC, TG, LDL-C hoặc
giảm tổng hợp HDL-C hoặc tăng thanh thải HDL-C [5], [8],
[12].


8

* Rối loạn lipid máu thứ phát:
Nguyên nhân RLLPM thứ phát do lối sống ít vận động,
dùng nhiều bia rượu, thức ăn giàu chất béo bão hòa. Các
nguyên nhân thứ phát khác như: đái tháo đường, hội chứng
thận hư, tăng ure máu, suy giáp trạng, bệnh gan tắc nghẽn,
dùng thuốc tránh thai, thuốc ức chế beta-giao cảm... [6], [7],
[20].
1.1.1.5. Nguồn gốc lipid máu và cơ chế bệnh sinh rối loạn lipid máu
* Nguồn gốc lipid máu: lipid lưu hành trong máu có xuất
xứ từ 2 nguồn:
- Nguồn gốc ngoại sinh: Trong niêm mạc ruột, TG và TC
từ chế độ ăn hợp nhất trong lõi của các chylomicron mới tạo

ra. Sau đó, TG của chế độ ăn được vận chuyển tới các tế bào
cơ và tế bào mỡ dưới dạng các acid béo, còn TC được chuyển
về gan rồi tới dòng tuần hoàn dưới dạng lipoprotein
cholesterol [20], [21].
- Nguồn gốc nội sinh: Nhiều mô nhất là gan và ruột tổng
hợp TC từ acetyl CoA, TG được tổng hợp từ các acid béo. Các
lipid lõi này được tập hợp cùng với các Apo B100 và các
phospholipid thành VLDL và tiết vào huyết tương [21], [22].
Trong máu, các VLDL được chuyển thành IDL, rồi sau đó
được chuyển thành LDL và HDL lipoprotein. Cholesterol được
các lipoprotein tỷ trọng thấp và các lipoprotein tỷ trọng cao
vận chuyển trong máu để tham gia vào 2 quá trình khác biệt.


9

+ Cholesterol kết hợp với LDL lipoprotein (LDL-C) sẽ
được vận chuyển từ gan tới các mô (tuyến thượng thận, TB
nội mạc mạch máu) với nguy cơ tạo nên các mảng lắng đọng
gây vữa xơ động mạch.
+ Trái lại, cholesterol được kết hợp với HDL lipoprotein
(HDL-C) sẽ được chuyển từ các mô ngoại vi tới gan để được dị
hóa tại đó [21], [22], [23].

Sơ đồ 1.1. Nguồn gốc lipid máu
LPL: lipoprotein lipase; FFA: free fatty acids; VLDL: very low
density lipoproteins; IDL: intermediate-density lipoproteins;
LDL: low-density lipoproteins; LDLR: low-density lipoprotein
recepto r. (Nguồn: Harisson-2005)
* Cơ chế rối loạn lipid máu

Ða số các trường hợp có liên quan đến: (1) sự tăng tổng
hợp các hạt dưỡng trấp và VLDL do chế độ ăn nhiều lipid,
cholesterol và acid béo bão hòa, kết hợp với (2) giảm giáng
hóa lipid do cuộc sống nhàn nhã ít tiêu thụ năng lượng.
Một số trường hợp phát hiện có rối loạn di truyền gây
giảm các yếu tố tham gia chuyển hóa lipoprotein máu:


10

(1) Giảm thụ thể của LDL dẫn đến giảm thu nhận LDL,
hoặc giảm apo-B100 làm cho LDL không gắn được với thụ thể
của LDL. Cả hai trường hợp trên gây tăng LDL (tăng
cholesterol).
(2)

Giảm

lipoprotein

lipase

gây

giảm

thủy

phân

triglycerid, hoặc giảm apo-CII (cofactor của lipoprotein lipase)
dẫn đến giảm hoạt tính của lipoprotein lipase. Hai rối loạn
trên gây tăng hạt dưỡng trấp và VLDL (tăng chủ yếu
triglycerid).
(3) Giảm HTGL (hepatic triglycerid lipase) dẫn đến giảm
thủy phân triglycerid trong IDL, gây tăng IDL.
- Cơ chế rối loạn lipid máu tiên phát
+ Tăng cholesterol đơn thuần
Tăng cholesterol máu đơn thuần còn gọi là tăng
cholesterol máu týp IIa (tăng LDL), do giảm thụ thể của LDL,
được gọi là bệnh tăng cholesterol máu gia đình (Familial
Hypercholesterolemia - FH). Bệnh xảy ra do đột biến ở gen
của receptor LDL trên nhiễm sắc thể số 19. Nếu người bình
thường có 100% số thụ thể của LDL, thì các tế bào của bệnh
nhân thể dị hợp tử chỉ có khoảng 50%, còn các tế bào của
bệnh nhân đồng hợp tử thì hầu như không có. Thụ thể của
LDL là một glycoprotein có trọng lượng phân tử vào khoảng
160 kDa, có trên bề mặt của hầu hết mọi tế bào trong cơ thể.
Nhờ có thụ thể này mà tế bào có thể thu nhận cholesterol từ
LDL. Do vậy thụ thể của LDL là yếu tố chính ảnh hưởng trực
tiếp đến nồng độ cholesterol trong LDL. Giảm thụ thể của LDL
dẫn đến tăng cholesterol máu. Khi cholesterol máu tăng đến 4
g/L thì dần dần lắng đọng ở một số vùng ngoại mạch gây ra


11

các triệu chứng sau: (1) vòng giác mạc: thường tròn và có
màu trắng, tuy nó là triệu chứng không đặc hiệu nhưng khi
xuất hiện rõ và sớm thì rất có thể đó là triệu chứng của tăng

cholesterol máu; (2) ban vàng mí mắt: nằm ở góc trong của
mí mắt trên hoặc dưới, trong đó là este cholesterol, màu vàng
là do có bêtacaroten, thường gặp trong FH dị hợp tử; (3) u
vàng ở gân: thường nhìn thấy hoặc sờ được ở gân Achille và
gân duỗi các ngón tay. u vàng có thể gây ra biến chứng viêm
gân Achille.
Tăng cholesterol máu đơn thuần do thiếu hụt acid amin
B100 có tính gia đình: bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể
thường.
Tăng

cholesterol

huyết

đa

gen:

đa

số

thể

tăng

cholesterol huyết mức độ vừa phải (TC từ 6,5 - 9mmol/l) có
nguồn gốc đa gen. Đa gen tương tác với các yếu tố môi
trường góp phần gây ra tăng cholesterol huyết, và cả tăng

sản xuất và giảm dị hóa LDL đều được cho là có vai trò trong
cơ chế bệnh [20].
+ Tăng triglycerid máu đơn thuần (hoặc chủ yếu)
Tăng TG tương ứng với tăng VLDL (týp IV) hoặc do tăng
hết hợp VLDL và hạt dưỡng trấp (týp V), vì VLDL và hạt dưỡng
trấp là hai loại lipoprotein chứa nhiều TG nhất. Khi TG tăng
trên 4 g/L thì do đường kính các hạt lipoprotein tăng lên tuy
không nhìn thấy được từng hạt nhưng huyết thanh bắt đầu
vẩn đục. Nếu có tăng hạt dưỡng trấp thì khi để lắng ở 4o C
qua đêm sẽ có lớp kem nổi lên ở bề mặt huyết tương. Không
có u vàng ở gân hoặc u vàng ở mí mắt, nhưng có thể có loại u


12

vàng phát ban (các nốt sần màu đỏ da cam) xuất hiện ở thân
người và các đầu chi khi TG > 11 mmol/L (viêm võng mạc do
tăng lipid huyết).
Tăng TG huyết tương thường liên quan với gan. Trong đa
số các tình huống này tăng chuyển acid béo tự do từ mô mỡ
đến gan kích thích tổng hợp và tiết các VLDL. Khi mức VLDL
tăng cao thì LPL có thể bị bão hòa. Ngoài ra các chylomicron
tới dòng tuần hoàn có thể gây tăng rõ rệt các triglycerit huyết
tương.
+ Giảm HDL-C: nồng độ HDL-C thấp thường đi kèm với
tăng TG huyết cơ chế có thể (1) vận chuyển CETP của
cholesterol ester từ lõi của HDL tới VLDL; (2) chuyển các
thành phần bề mặt, đặc biệt là các phospholipid, apo CII và
apo CIII từ HDL tới VLDL; (3) tăng dị hóa rất nhỏ của HDL
nghèo cholesterol ester là do hai quá trình trên [20].

− Cơ chế rối loạn lipid máu thứ phát: Tùy theo bệnh chính mà
cơ chế gây rối loạn lipid máu khác nhau.
+ Đái tháo đường có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid
qua nhiều cơ chế. Trong ĐTĐ phụ thuộc insulin do tăng sản
xuất VLDL và thiếu hụt LPL thứ phát do hãm sinh insulin và
thường cải thiện bằng kiểm soát chặt chẽ ĐTĐ. Trong ĐTĐ
không phụ thuộc insulin là do sản xuất quá mức VLDL, điều trị
cần phối hợp kiểm soát đường huyết và điều trị rối loạn lipid
máu.
+ Nhược giáp: xảy ra khoảng 2% tổng số các trường hợp
tăng lipid máu và chỉ đứng thứ hai sau ĐTĐ gây tăng lipid
máu thứ phát, cơ chế có thể vì giảm hoạt độ của men HTGL


13

(hepatic triglycerid lipase). Điều chỉnh nhược giáp sẽ hồi phục
những bất thường về lipid....[20].
1.1.2. Mối liên quan giữa rối loạn lipid máu và các bệnh vữa xơ động
mạch, bệnh mạch vành, tai biến mạch não.
RLLPM là một trong những nguyên nhân chính gây vữa xơ động mạch
dẫn đến nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não... gây tử vong cao. Mối liên
quan này được thể hiện qua các nghiên cứu sau:
1.1.2.1. Rối loạn lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch
Huyết khối mảng vữa xơ là một quá trình tiến triển gây
tổn thương, hình thành huyết khối và sửa chữa động mạch bị
tổn thương. Mảng vữa xơ mạch được hình thành sẽ tiến triển
qua nhiều giai đoạn, dẫn tới hẹp tiến triển hoặc vỡ mảng vữa
xơ cấp tính và huyết khối trong lòng mạch và đây là cơ chế
nền hay gặp của đột quỵ thiếu máu não cục bộ, cơn đau thắt

ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim cấp [1].
Mảng vữa xơ động mạch được tạo thành do sự dày lên
của các thành động mạch bao gồm mạng lưới mô sợi bao bọc
xung quanh bởi lớp mỡ xuất phát từ khoảng dưới nội mạc bao
trong. Mảng VXĐM thường xuất hiện đầu tiên ở động mạch
cảnh ngoài ra còn hay gặp ở các thân động mạch lớn khác
như ĐM vành, ĐM chủ đặc biệt là những vùng xoáy máu như
những chỗ uốn cong hay chẻ đôi [24].
Giai đoạn đầu do rối loạn huyết động tại chỗ làm biến đổi
cấu trúc bình thường của lớp áo trong. Giai đoạn này thành
mạch bị rối loạn tạo điều kiện cho lắng đọng lipid. Tiếp theo là
sự hình thành những vệt mỡ trên bề mặt nội mạc.
Giai đoạn hai, mảng vữa xơ đơn thuần xuất hiện, ở giữa
là vùng hoại tử xung quanh có vỏ xơ bao bọc. Vùng hoại tử


14

chứa rất nhiều acid béo và cholesterol. Mảng vữa xơ tiến triển
nhanh làm cho động mạch hẹp dần [24].
Giai đoạn cuối cùng là sự loét của lớp áo trong, nghĩa là
lớp tế bào nội mạc bị xé rách, máu sẽ chảy vào qua chỗ loét
gây nên sự kết dính tiểu cầu hình thành cục máu tụ gây biến
chứng làm tắc nghẽn đường kính động mạch và tai biến thiếu
máu cục bộ [25]. Sau quá trình thay đổi do tác động cơ học ở
lớp tế bào nội mô mạch máu, các LDL có thể xâm nhập vào
lớp nội trung mạc [26]. Các sản phẩm của quá trình oxy hóa
LDL tác động đến thành mạch tại chỗ và gây độc các tế bào
nội mô, dẫn đến phản ứng viêm đặc, tăng lắng đọng các
lipoprotein, tăng hoạt tính của methyltransferases, giảm

nitricoxid thúc đẩy quá trình VXĐM tiến triển [26].
1.1.2.2. Rối loạn lipid máu và bệnh mạch vành, tai biến mạch não.
Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ cholesterol toàn
phần và LDL-C cao, HDL-C thấp là các yếu tố nguy cơ chính
nhưng có thể cải biến được đối với bệnh lý tim mạch gây
huyết khối mảng vữa xơ. Một nghiên cứu gộp với hơn 30 thử
nghiệm sử dụng chế độ dinh dưỡng, thuốc (kể cả statin) hoặc
phẫu thuật để làm giảm cholesterol máu cho thấy khi làm
giảm được 1% cholesterol toàn phần, sẽ làm giảm được 1,1%
toàn bộ tử vong. Một phân tích gộp khác trên hơn 90.000
bệnh nhân tham gia vào các thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá
hiệu quả của thuốc statin cho thấy giảm 21% nguy cơ đột quỵ
với hiệu quả đồng nhất trong các thử nghiệm này. Hiệu quả
chủ yếu là nhờ tác dụng giảm LDL; với mỗi mức giảm 10%


15

LDL sẽ làm giảm 15,6% nguy cơ đột quỵ [1]. Trong nghiên cứu
bảo vệ tim (Heart Protection Stady [HPS]), 20.536 bệnh nhân
có bệnh động mạch do vữa xơ hoặc đái tháo đường được phân
ngẫu nhiên dùng simvastatin (40mg) hoặc giả dược. Đánh giá
vào năm thứ 5, điều trị bằng statin làm giảm tới 25% nguy cơ
xẩy ra đột quỵ đầu tiên không gây tử vong. Điều trị cũng làm
giảm 18% tử vong do tim, 38% tỷ lệ nhồi máu cơ tim và 22%
tỷ lệ cần tiến hành thủ thuật tái thông mạch [1].
Quan trọng hơn nữa là các nghiên cứu can thiệp, phòng
ngừa biến cố động mạch vành, động mạch não trong những
năm gần đây. Từ năm 1994 cho đến 2006, đã có nhiều công
trình nghiên cứu chứng tỏ rằng điều trị rối loạn lipid máu sẽ

làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh động mạch vành và
động mạch não. Nghiên cứu PROSPER (2002) gồm 5.804 nam
và nữ tuổi 70 - 82 có kèm bệnh mạch máu hoặc yếu tố nguy
cơ tim mạch được phân ngẫu nhiên dùng Pravastatin cho thấy
tử vong do mạch vành, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc
đột quỵ tử vong hoặc không tử vong được giảm 15% [1].
Nghiên cứu SPARCL (2006) hay nghiên cứu dự phòng đột
quỵ bằng cách làm giảm tích cực nồng độ cholesterol đã phân
tích ngẫu nhiên 4.731 bệnh nhân mới bị đột quỵ hay mới có
cơn thiếu máu não thoáng qua (trong vòng 6 tháng trở lại
đây) dùng atorvastatin (80mg) hoặc giả dược. Các bệnh nhân
được theo dõi trung bình gần 5 năm. Nguy cơ đột quỵ được
giảm 16% ở các đối tượng điều trị bằng atorvastatin liều cao.
Các nhà nghiên cứu của thử nghiệm SPARCL cũng tiến hành
phân tầng lợi ích theo mức độ làm giảm lipid máu và thấy là


16

đối với bệnh nhân đạt mức giảm trên 50% LDL so với LDL ban
đầu, sẽ làm giảm nguy cơ đột quỵ tới 31% [1].
1.1.3. Điều trị rối loạn lipid máu
1.1.3.1. Nguyên tắc điều trị
- Điều trị rối loạn lipid máu là để giảm các biến cố tim
mạch do vữa xơ động mạch. Rối loạn lipid máu, đặc biệt tăng
LDL-C được xem là yếu tố nguy cơ chính của vữa xơ động
mạch [16], [27]. Giảm nồng độ LDL-C là mục tiêu chính của
kiểm soát lipid máu trong điều trị VXĐM. Theo khuyến cáo của
ATP III, mục tiêu kiểm soát LDL-C tùy thuộc vào mức độ nguy
cơ [19], [28].

- Với rối loạn lipid máu thứ phát cần tìm nguyên nhân để
điều trị.
- Vấn đề cốt lõi là thay đổi lối sống (chế độ ăn thích hợp,
tăng cường hoạt động thể lực). Dùng thuốc khi thay đổi lối
sống 2 - 3 tháng không có kết quả [16], [29].
- Đích điều trị dựa trên xét nghiệm và lượng giá nguy cơ
tim mạch của bệnh nhân như tiền sử suy mạch vành, nhồi
máu cơ tim, tai biến mạch máu não, tăng huyết áp, đái tháo
đường…[6], [30].
1.1.3.2. Mục tiêu điều trị
Dựa vào xét nghiệm và phân tầng nguy cơ để điều trị.
LDL-C là đích điều trị thứ nhất. TC là đích điều trị nếu không
có các xét nghiệm khác. Non - HDL - C hoặc Apo B là đích điều
trị thứ hai [30].
Nhóm nguy cơ rất cao: là những BN đã bị bệnh tim
mạch, đái tháo đường typ 2 hoặc đái tháo đường typ 1 có tổn
thương cơ quan đích hoặc BN có bệnh thận mãn tính mức độ


17

trung bình đến nặng; hoặc điểm nguy cơ SCORE cho 10 năm
tính toán 10%. LDL-C nên đạt dưới 1,8 mmol/L hoặc giảm đi ít
nhất một nửa trị số ban đầu.
Nhóm nguy cơ cao: BN có các yếu tố nguy cơ đơn độc
gia tăng đáng kể như RLLPM có tính gia đình và tăng huyết áp
nặng hoặc tính điểm 5 mmol/L.
Nhóm nguy cơ vừa và thấp: Tính điểm 1 < SCORE < 5%.
LDL-C đạt mức dưới 3,0 mmol/L [30].

1.1.3.3. Các biện pháp can thiệp không dùng thuốc
* Thay đổi chế độ ăn
Trước hết điều chỉnh chế độ ăn trong 2 - 3 tháng. Nhiều
trường hợp rối loạn nhẹ chỉ bằng chế độ ăn đã điều chỉnh
được rối loạn lipid máu. Khi chế độ ăn không đạt mục tiêu mới
dùng thuốc và vẫn duy trì chế độ ăn. Điều chỉnh chế độ ăn
phụ thuộc và typ rối loạn lipid máu của BN. Ở BN có tăng LDLC, cần giảm chất béo bão hòa và cholesterol trong khẩu phần
ăn. Đối với BN tăng TG máu lượng carbohydrat cần được cắt
giảm. Có nhiều nghiên cứu dịch tễ và lâm sàng nghiên cứu về
mối liên quan giữa cholesterol - chế độ ăn - bệnh mạch vành
cho thấy chế độ ăn giàu chất béo bão hoà làm tăng
cholesterol từ đó tăng nguy cơ bệnh mạch vành, khi giảm
cholesterol làm giảm nguy cơ mạch vành [31], [32], [33].
* Chế độ luyện tập và sinh hoạt
Chế độ luyện tập đều đặn rất quan trọng trong điều trị
rối loạn lipid máu. Tập luyện giúp giảm LDL-C và tăng HDL-C,
tiêu hao lượng mỡ dư thừa trong cơ thể, giảm cân, tăng sức
đề kháng và gián tiếp góp phần ổn định huyết áp, giảm nguy


18

cơ bệnh mạch vành. Tuy nhiên phải lựa chọn hình thức tập
luyện phù hợp với tình trạng sức khỏe, khi cần có thể tham
khảo ý kiến bác sĩ và phải tập ít nhất 30 phút mỗi ngày, tập
đủ mạnh và tập tất cả các ngày trong tuần [6], [34].
Từ bỏ những thói quen có hại như hút thuốc lá, uống
nhiều rượu, lối sống tĩnh tại. Tránh những căng thẳng tâm lý
kéo dài.
1.1.3.4. Các thuốc điều trị

* Nhóm làm giảm tổng hợp lipid
-

Nhóm ức chế men HMG - CoA reductase (Statin)

+ Tác dụng và cơ chế tác dụng chung: Các thuốc nhóm
làm hạ lipoprotein máu bằng cách: Enzym HMG - CoA
reductase xúc tác cho việc tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA.
Các statin ức chế cạnh tranh với enzym này nên làm giảm
lượng cholesterol.
Mặt khác, các thuốc trong nhóm cũng làm tăng sinh LDL receptor màng tế bào, giúp nhập LDL vào trong tế bào và thải
trừ lipid qua enzym lysosome.
Hiệu lực tác dụng của các thuốc trong nhóm khác nhau
và phụ thuộc vào liều dùng. Ví dụ: simvastatin hiệu lực gấp
hai lần lovastatin; fluvastatin hiệu lực bằng một nửa
lovastatin…
Các statin đều làm giảm nồng độ LDL-C nhất từ 25 - 45%
tùy theo liều.


19

Các statin làm tăng nồng độ HDL-C từ 5 - 15% do đó làm hạ tỷ
số LDL-C/HDL-C và TC/HDL.
Các thuốc trong nhóm cũng làm hạ triglycerid huyết
tương khoảng 10 - 30% bằng cách làm tăng thải trừ VLDL tồn
dư nhờ LDL - receptor.
+ Chỉ định: Tăng cholesterol máu nguyên phát kết hợp
với chế độ ăn giảm cholesterol máu. Dự phòng các tai biến
mạch vành, nhồi máu cơ tim, xơ vữa động mạch.

+ Chống chỉ định: Mẫn cảm với thuốc. Người mang thai
và thời kỳ cho con bú; trẻ em dưới 18 tuổi. Suy gan, thận,
tăng cao transaminase.
+ Tác dụng không mong muốn: Đau, tiêu cơ vân do tăng
phân giải cơ dẫn tới myoglobulin niệu, đau khớp, ban da. Rối
loạn tiêu hóa, suy thận. Tăng transaminase (cao gấp 3 lần so
với bình thường), bình thường trở lại sau 1-2 tháng ngừng
thuốc. Tăng creatininkinase. Thần kinh trung ương: đau đầu,
chóng mặt, nhìn mờ, mất ngủ, suy nhược…
+ Tương tác thuốc: Tác dụng của thuốc tăng khi dùng
cùng với các thuốc ức chế enzym chuyển hóa ở gan như: các
kháng

sinh

nhóm

macrolid,

cyclosporin,

ketoconazol,

verapamil, ritonavir... [3], [7].
- Nhóm fibrate

Gồm:

clofibrat,

fenofibrat,

benzafibrat,

ciprofibrat,

gemfibrozil.
+ Cơ chế tác dụng: Các fibrat là chất chủ vận của PPAR s
(peroxisome

proliferator

activated

receptors)

-

là

một

receptor nhân có liên quan đến điều hòa chuyển hóa lipid.


20

Các fibrat gắn vào PPAR α là các receptor có mặt nhiều ở gan,
mô mỡ, ít hơn ở thận, tim và cơ xương. Các fibrat kích thích
hoạt động của các LPL, làm giảm tổng hợp apoC-III, thúc đẩy

qúa trình oxy hóa của các acid béo, và có thể làm giảm sản
xuất VLDL. Mặt khác các fibrat còn làm tăng số lượng của
apoAI và apoAII nên làm tăng nồng độ HDL-C [4], [7], [22],
[35].
+ Tác dụng không mong muốn: Thuốc có thể gây rối loạn
tiêu hóa: buồn nôn, khó tiêu, đau bụng, tiêu chảy. Đau cơ,
viêm cơ, tiêu cơ. Rối loạn thần kinh trung ương: đau đầu,
chóng mặt, mệt mỏi, loạn nhịp tim. Rối loạn về máu: giảm
bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, thiếu máu. Ngoài ra
thuốc

còn

có

thể

gây

tăng

nhẹ

transaminase,

giảm

phosphatase kiềm, rụng lông, tóc, giảm khả năng tình dục.
+ Chống chỉ định: Các trường hợp suy gan, suy thận
nặng. Người mang thai và thời kỳ cho con bú. Sỏi mật. Trẻ em

dưới 10 tuổi.
+ Tương tác thuốc: Phối hợp thuốc thuộc nhóm với các
thuốc ức chế HNG-CoA reductase nhóm statin (lovastatin,
pravastatin..), với cyclosporin làm tăng nguy cơ tổn thương cơ
và viêm tụy cấp. Phối hợp với các thuốc chống đông máu loại
cumarin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông, vì vậy sẽ
tăng nguy cơ xuất huyết do đẩy các thuốc chống đông ra khỏi
protein huyết tương.
Phối hợp với các thuốc độc đối với gan (thuốc ức chế
MAO, perbexilin…) tăng độc tính của thuốc [3].


21

- Nhóm acid Nicotinic (Niacin, vitamin PP)
+ Thuốc có tác dụng giảm TG do ức chế phân hủy từ tổ
chức mỡ và giảm tổng hợp TG ở gan, ức chế tổng hợp và ester
hóa acid béo tại gan, tăng thoái biến apo B, giảm VLDL, giảm
LDL và tăng HDL (do giảm thanh thải apoA-I).
+ Liều lượng và các biệt dược (Niacor, Niaspan, Slo niacin):
+ Loại phóng thích nhanh: 100mg/dL, liều tối đa 1000
mg/ngày.
+ Loại phóng thích nhanh: 250 mg/dL, liều tối đa 1500
mg/ngày.
+ Loại phóng thích nhanh: 500 mg/dL, liều tối đa 2000
mg/ngày.
+ Tác dụng không mong muốn: đỏ phừng mặt, ngứa, các
triệu chứng rối loạn tiêu hóa như đầy hơi, trướng bụng, buồn
nôn, giảm nhẹ chức năng gan, tăng men gan, sỏi mật, tăng
men cơ, phát ban, tăng đề kháng Insulin. Tác dụng phụ

thường xảy ra khi dùng liều cao, hoặc cơ địa tuổi người già,
hoặc có bệnh lý thận gan trước.
+ Chỉ định: tăng LDL - C, giảm HDL - C, tăng TG [3], [14].
* Nhóm làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid
- Chất tạo phức với acid mật (Resin).

+ Cơ chế tác dụng chung: Các thuốc thuộc nhóm gắn với
acid mật, cản trở việc nhũ hóa các lipid ở ruột dẫn đến giảm
hấp thu và tăng thải trừ lipid qua phân.
Mặt khác enzym hydroxylase ở gan có tác dụng xúc tác
quá trình tổng hợp acid mật từ cholesterol. Khi lượng acid mật


22

ít, hoạt tính của enzym được tăng cường để tổng hợp acid
mật. Các thuốc thuộc nhóm làm tăng hoạt tính của enzym và
ức chế chu kỳ gan - ruột của acid mật làm tăng tổng hợp acid
mật từ cholesterol do đó làm hạ được cholesterol máu [3], [7],
[14].
+ Liều lượng và tên thuốc
Cholestyramin: 4 - 8g/ngày, liều tối đa 32mg/ngày.
Colestipol liều: 5 - 10g/ngày, liều tối đa 40mg/ngày.
Colesevelam: 3750g/ngày, liều tối đa 4375 mg/ngày.
+ Chỉ định trong trường hợp tăng LDL-C.
+ Tác dụng không mong muốn: các triệu chứng rối loạn
tiêu hóa như đầy hơi, trướng bụng, buồn nôn, táo bón [3], [7],
[14].
-

Chất ức chế hấp thu cholesterol (Ezemtimibe)
+ Cơ chế tác dụng: Ezemtimibe gắn trực tiếp vào protein

vận chuyển NPC1L1 (Niemann Pick C1 Like 1) và ức chế quá
trình hấp thu cholesterol tại ruột non, làm giảm lượng
cholesterol từ ruột đưa về gan, làm giảm lượng cholesterol dự
trữ trong gan và làm tăng thải trừ cholesterol trong máu [22],
[35].
+ Tác dụng phụ: thuốc rất ít tác dụng phụ, có thể gặp
tăng men gan.
+ Liều lượng: 10 mg/ngày.
+ Chỉ định: tăng LDL - C [3], [14].
Ngoài ra còn một số thuốc khác điều trị RLLPM như: Omega-3, chất
ức chế PCSK9, chất ức chế CETP...[4], [22], [34].


23

1.2. RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN
1.2.1. Quan niệm của y học cổ truyền về rối loạn lipid máu
Y học cổ truyền không có bệnh danh RLLPM, các triệu
chứng của bệnh được mô tả trong các chứng “đàm thấp”,
“đàm ẩm” “đàm trọc”, “huyễn vựng”, “đầu thống”...[36].
1.2.1.1. Đàm thấp
Có nhiều nghiên cứu lâm sàng về YHCT nhận thấy chứng
đàm thấp và RLLPM có nhiều điểm tương đồng về nguyên
nhân gây bệnh, cơ chế bệnh sinh theo y lý YHCT [9].


Khái niệm: Đàm thấp là sản phẩm bệnh lý được hình thành

do rối loạn quá trình chuyển hóa thủy dịch trong cơ thể [9],

[37], [38], [39], [40].
 Đàm: gồm có đàm hữu hình và đàm vô hình, đàm hữu hình là
đàm có thể quan sát được như đờm khạc ra từ đường hô hấp,
còn đàm vô hình là đàm nội sinh không thể nhìn thấy được,
chủ yếu thông qua các biểu hiện bệnh lý để xác định [9], [37],
[41]. Đàm thuận theo khí mà thăng hay giáng, không nơi nào
trong cơ thể là không đến được nên triệu chứng lâm sàng rất
phong phú. Nếu đàm trọc trở trệ thanh dương sẽ gây đau đầu,
chóng mặt; nếu đàm khí ngưng kết ở hầu họng sẽ gây chứng
mai hạch khí; nếu đàm trệ ở ngực sẽ gây tức ngực, ngột ngạt,
đau nhói vùng trước tim; nếu đàm trọc trệ ở phế sẽ thấy ho,
khạc đờm; đàm trệ ở tâm làm tâm huyết không thông sẽ gây
hồi hộp tức ngực; nếu đàm mê tâm khiếu sẽ gây hôn mê; đàm
hỏa nhiễu tâm sẽ gây điên cuồng; đàm đình trệ ở vị làm vị
mất hòa giáng gây nên buồn nôn và nôn, bụng đầy trướng;
đàm ở kinh lạc, cân cốt sẽ gây tràng nhạc (loa lịch, đàm


24

hạch), chân tay tê nhức hoặc liệt nửa người hoặc viêm cơ, cốt
tủy viêm...; đàm đình trệ cục bộ gây sưng nề và kết tụ [37].
 Thấp: cũng gồm hai loại ngoại thấp và nội thấp. Ngoại thấp
thường do thấp tà bên ngoài xâm nhập như khí hậu ẩm thấp,
hoặc gặp phải trời mưa... Nội thấp là thấp từ bên trong sinh
ra, liên quan đến tỳ mất kiện vận, không thể vận hóa được
chất tinh vi làm cho thủy thấp đình tụ, thường gọi là tỳ hư
sinh thấp. Thấp tính trầm, dính trệ, thường gây trệ tắc khí cơ

nên biểu hiện lâm sàng thường theo vị trí ứ trệ của thấp mà
có sự khác biệt như thấp lưu ở giữa kinh mạch sẽ thấy đầu
căng nặng như bưng bít, chân tay nặng nề, đau cứng cổ gáy,
co duỗi các khớp khó khăn. Thấp phạm vào thượng tiêu sẽ
thấy chứng đầy tức ngực, ho, khó thở; thấp trệ tắc ở trung
tiêu sẽ thấy đầy trướng bụng, không muốn ăn; thấp trệ ở hạ
tiêu thấy bụng trướng đại tiện lỏng, tiểu tiện khó khăn. Thấp
trọc tuy gây trở trệ ở tam tiêu nhưng thường thấy thấp trệ ở
trung tiêu là chính, nên trên lâm sàng thường gặp chứng tỳ hư
thấp khốn [37].
Đàm thấp nội sinh liên quan đến tỳ mất kiện vận, không
thể vận hóa được chất tinh vi, thủy dịch không được vận hóa
tụ lại thành thấp [9], [37] đình lại thành đàm, lưu lại thành
ẩm, tích lại thành thủy [37].
RLLPM theo YHCT là do đàm vô hình gây bệnh [42], biểu
hiện trên lâm sàng rất đa dạng. Khi mắc chứng đàm thấp thì
người thường thừa cân, béo phì, đi lại nặng nề. Khi tiến triển
dẫn đến chân tâm thống thì có cơn đau thắt ngực, khó thở.
Mức độ nhẹ thì triệu chứng giống như rối loạn tuần hoàn não,
biến chứng nặng hơn thì dẫn đến tai biến mạch não [9], [43].


25

1.2.1.2. Phân loại đàm
+ Phong đàm: phong đàm là biểu hiện đàm thịnh mà
kèm theo phong động. Nguyên nhân gây phong đàm do cơ
thể vốn bị đàm trọc nội sinh nay lại nhiễm thêm ngoại tà.
Chứng phong đàm do trúng phong gây chóng mặt, ngã bất
tỉnh, thở khò khè, cứng lưỡi, nói khó, liệt nửa người, miệng

méo, miệng chảy dãi nhiều.
+ Hàn đàm: nguyên nhân của chứng hàn đàm do ngoại
hàn xâm nhập vào cơ thể, ăn đồ sống lạnh; hoặc dương khí
hao hư, âm hàn nội sinh làm tân dịch ngưng tụ lại thành đàm.
Biểu hiện của chứng hàn đàm: người lạnh, chân tay lạnh, tức
ngực, ho đờm trắng trong và loãng, chất lưỡi nhợt, rêu lưỡi
trắng trơn, mạch trầm huyền.
+ Nhiệt đàm: nhiệt đàm là do đàm và nhiệt hỗ kết tạo
thành với biểu hiện bứt rứt sốt, ho khó thở, khạc đờm vàng
dính, chất lưỡi hồng rêu lưỡi vàng mạch hoạt sác.
+ Táo đàm: táo đàm do táo nhiệt thương phế hoặc do
phế âm hao hư gây nên với biểu hiện ho khan, ít đờm, đờm
dính khó khạc, miệng mũi khô, chất lưỡi hồng.
+ Thấp đàm: thấp đàm là do thấp tà trở trệ tân dịch bị
ngưng tụ thành đàm với biểu hiện ho, tức ngực đờm dính khó
khạc, ăn kém người nặng nề, rêu lưỡi dày nhớt, mạch hoạt
[37].
1.2.1.3. Một số phương pháp chữa đàm cổ phương
+ Táo thấp hóa đàm: là chữa thấp đàm do tỳ dương
không phấn chấn, không vận hóa được, thủy thấp tụ lại sinh
đàm gây các chứng mệt mỏi, tức ngực, đau đầu, chóng mặt,