Nghiên cứu tổng hợp, chuyển hóa và hoạt tính sinh học của một số xeton a,b không no từ các dẫn xuất axetylbenzocumarin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

BÁO CÁO TỔNG KẾT
KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI KH&CN
CẤP ĐẠI HỌC QUỐC GIA

Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp, chuyển hoá và hoạt tính sinh học
của một số xeton α,β- không no từ các dẫn xuất axetylbenzocumarin
Mã số đề tài/dự án:

QG-12-09

Chủ nhiệm đề tài/dự án: TS. Nguyễn Thị Minh Thư

Hà Nội - 2015


PHẦN I. THÔNG TIN CHUNG
1. 1.Tên đề tài/dự án: Nghiên cứu tổng hợp, chuyển hoá và hoạt tính sinh học của một số xeton
α,β- không no từ các dẫn xuất axetylbenzocumarin
1.2. Mã số: QG – 12 – 09
1.3. Danh sách chủ nhiệm, thành viên tham gia thực hiện đề tài/dự án

TT

Chức danh, học vị, họ và tên

1

TS. Nguyễn Thị Minh Thư

2

ThS. Trần Thu Hường

3

GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo

4

NCS. Dương Ngọc Toàn

5

CN. Lê Thị Minh Nguyệt

Đơn vị công tác

Chức danh thực hiện
đề tài/dự án

Trường Đại học Khoa học Tự
nhiên – ĐHQG Hà Nội

Chủ nhiệm

Viện Hóa học Các hợp chất
thiên nhiên
Trường Đại học Khoa học Tự
nhiên – ĐHQG Hà Nội

Trường Đại học Khoa học Tự
nhiên – ĐHQG Hà Nội
Trường Đại học Khoa học Tự
nhiên – ĐHQG Hà Nội

Thư ký
Thành viên
Thành viên
Thành viên

1.4. Tổ chức chủ trì: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội
1.5. Thời gian thực hiện: 24 tháng
1.5.1. Theo hợp đồng:
từ tháng 10 năm 2012 đến tháng 10 năm 2014
1.5.2. Gia hạn (nếu có): đến tháng….. năm…..
1.5.3. Thực hiện thực tế: từ tháng 10 năm 2012 đến tháng 10 năm 2014
1.6. Những thay đổi so với thuyết minh ban đầu (nếu có): Không có
1.7. Tổng kinh phí được phê duyệt của đề tài: 150 triệu đồng.

PHẦN II. TỔNG QUAN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
1.Đặt vấn đề
Hiện nay, khi môi trường ngày càng ô nhiễm, vấn đề an toàn thực phẩm và nước sạch không
được đảm bảo, tạo điều kiện cho các bệnh ung thư phát triển mạnh và đang ở mức báo động, đó là
cảnh báo của y tế thế giới đối với nhiều nước trong đó có nước ta. Hơn nữa, Việt Nam là một nước
nằm trong khu vực nhiệt đới gió mùa, khí hậu thường ẩm ướt nên là môi trường thuận lợi cho các
loại vi khuẩn, nấm, ...phát triển, tạo nên nhiều dịch bệnh ảnh hưởng đến sức khỏe con người. Theo
báo cáo tại hội thảo quốc gia phòng chống ưng thư năm 2010, số người chết vì ung thư ở Việt Nam
đã vượt quá 10 vạn người/năm, trong đó hơn 42% là ung thư gan . Chính vì vậy, nghiên cứu tìm ra
các hợp chất có khả năng chống nấm, kháng khuẩn và đặc biệt là chống ung thư là rất cần thiết.
Các xeton ,-không no là một lớp chất hữu cơ phong phú mà trong phân tử của chúng có

chứa nhóm vinyl xeton ( - CO-CH=CH - ). Nhiều hợp chất loại này, đặc biệt các hợp chất có chứa
nhân dị vòng, có những đặc tính sinh học đa dạng. Xeton α,β- không no có tác dụng kháng khuẩn
rất rộng đặc biệt là các trực khuẩn Gram (-) : Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabils,
Citrobacter, Salmonella (S.a), …và cả cầu khuẩn gram (+): Staphylococus, các loại vi khuẩn: ( E.c )
1


- trực khuẩn đại tràng, (S.a)- gây mụn nhọt và (P.m) – gây bệnh truyền nhiễm, sốt viêm họng …
Trong khi xeton α,β- không no chứa nhóm nitro hay gốc quinolin-2 ở nhân oxadiazol có khả năng
ức chế mạnh đối với sự hoạt động của vi khuẩn (S.a) thì những xeton α,β- không no có nhóm thế
nitro ở vị trí para của nhâm thơm và nhóm quinolin-2 ở nhân thơm lại có tác dụng ức chế với vi
khuẩn (E.c). Trong một tài liệu khác, khi thử nghiệm với vi khuẩn (P.m), các tác giả đã khẳng định
hợp chất 3,4-dihidroxi phenyl etinyl metyl xeton có hoạt tính ức chế sự tổ hợp các tiểu cầu máu
trong các ống nghiệm và hoạt tính này hơn cả aspirin [ ].
Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống HIV và đặc biệt là khả
năng chống ung thư, … của các xeton α,β- không no và các dẫn xuất của nó. Theo nghiên cứu của
Nakamura Y. và các cộng sự thấy rằng một số xeton α,β- không no có sự hoạt hóa pha II đối với
enzym trao đổi chất và nhóm chức quyết định hoạt tính chính là nhóm cacbonyl α,β- không no. Vì
thế, việc tìm kiếm, tổng hợp và ứng dụng các hợp chất trên cơ sở các xeton α,β- không no trong các
loại dược phẩm không ngừng được nghiên cứu và mở rộng.
Ở Việt Nam, hướng nghiên cứu về tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất xeton ,- không
no nói chung còn chưa đạt nhiều kết quả. Trong thời gian qua, đã có những công bố về sự thành
công trong việc tổng hợp các nhóm chất này, đặc biệt là các xeton ,- không no chứa nhân dị vòng
trong phân tử. Trong đó, nổi bật là các công trình công bố về sự tổng hợp và chuyển hóa của các
xeton ,- không no từ các dẫn xuất axetyl của vòng coumarin, cromon, indol, furan,
benzodiazepin, … nhằm tạo nên các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp của các dị vòng
riêng biệt có hoạt tính sinh học cùng các nhóm thế đặc trưng. Sự kết hợp này đã dẫn tới khả năng
tăng và đa đạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo ra nhiều hợp chất có những tính chất mới, thú vị và
đáng lưu ý hơn.
Gần đây, nhóm nghiên cứu của chúng tôi cũng đã có thông báo về việc thử nghiệm hoạt tính

gây độc tế bào (in vitro) với hai dòng ung thư gan người ( Hep- 2 ) và phổi (LU) của hợp chất xeton
α-β- không no từ 3-axetyl-4-hidroxi-N-phenylquinolin-2-on với p- nitrobenzandehit cho kết quả
dương tính với cả hai dòng ung thư. Khi nghiên cứu hoạt tính kháng u của hợp chất này trên chuột
Swiss mang u báng Sarcomal 80 cho thấy với liều lượng 4mg/kg và 8mg/kg đều đạt hiệu lượng
kháng u (++) theo thang đánh giá tiêu chuẩn hoạt tính của H.Itokawa (1989). Xeton này với liều
lượng 4mg/ kg có tỉ số ức chế u (IR%) lên tới 68,85%.
Trong công trình này, chúng tôi hướng đến nghiên cứu tổng hợp các xeton α,β-không no từ
các dẫn xuất axetylbenzocumarin, các dẫn xuất pyzarolin, pyrimidin và đánh giá hoạt tính sinh học
của các hợp chất này nhằm có những cơ sở hướng đến ứng dụng thực tế.
2. Mục tiêu
Tổng hợp một số hợp chất loại xeton α,β-không no rồi chuyển hoá các xeton α,β-không no
này thành những hợp có mới chứa vòng pirazolin, vòng pirimiđin, ….; khảo sát cấu tạo và hoạt tính
sinh học của chúng nhằm định hướng khả năng ứng dụng.
3. Phương pháp nghiên cứu
- Các hợp chất được tổng hợp bằng các phương pháp tổng hợp hữu cơ cơ bản, trên cơ sở tham khảo
các tài liệu nhằm thay đổi các điều kiện phản ứng nhiệt độ, dung môi, xúc tác, hồi lưu hoặc chiếu xạ
nhằm mang lại hiệu quả cao hơn.
- Sử dụng các phương pháp phổ hiện đại IR, MS, NMR, … để xác định cấu trúc của các hợp chất
tổng hợp được
- Đánh giá hoạt tính sinh học (hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm và khả năng gây độc tố tế bào)
bằng các phương pháp thích hợp
4. Tổng kết kết quả nghiên cứu
4.1. Tổng hợp các chất đầu
4.1.1. Tổng hợp 3-axetyl-4-metylbenzo(f) cumarin
Phản ứng chuyển vị Fries của β-naphtyl axetat thành 1-axetyl -2-hidroxi naphtalen được
thực hiện với các xúc tác AlCl3 khan, ZnCl2, FeCl3 hoặc SnCl4. Sản phẩm thu được trong các
2


trường hợp đều có nhiệt độ nóng chảy là 63 – 650C, phù hợp với tài liệu tham khảo [1]. Hiệu suất

của sản phẩm chuyển vị thu được trong các trường hợp được đưa ra trong bảng 1:
Bảng 1: Hiệu suất của sản phẩm chuyển vị Fries của β-naphtyl axetat trên
các xúc tác khác nhau
Xúc tác
AlCl3
ZnCl2
FeCl3
SnCl4
Hiệu suất (%)
30-40
29
25
32
Kết quả cho thấy, với các xúc tác ZnCl2, FeCl3 hoặc SnCl4, hiệu suất chuyển vị có phần kém hơn
khi dùng AlCl3 song kỹ thuật tiến hành phản ứng đơn giản và dễ dàng hơn so với AlCl 3 khan. Việc
đóng vòng 1-axetyl-2-hidroxi naphtalen với etyl axetoaxetat thành 3-axetyl-4-metylbenzo(f)
cumarin (Hợp chất I) được tiến hành theo tài liệu [3]. Sản phẩm 3-axetyl-4-metylbenzo(f) cumarin
thu được là 6,34 g (H = 50%), có dạng tinh thể màu vàng nâu, có t0nc=203-2040C.
* Trên phổ hồng ngoại thấy mất đi tín hiệu đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -OH; đồng
thời thấy sự xuất hiện 2 đỉnh đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -CO với cường độ mạnh: υco
(lacton): 1692 cm-1, υco (axetyl):1612 cm-1.
* Trên phổ cộng hưởng từ proton thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của
các proton trong công thức dự kiến, đặc biệt trên phổ cộng hưởng từ proton không thấy xuất hiện tín
hiệu của proton trong nhóm –OH của hợp chất đầu.
Dữ kiện phổ 1H-NMR của sản phẩm 3-axetyl-4-metylbenzo(f) cumarin được dẫn ra dưới đây:
6
5

7

CH3
8

COCH3
9
10

O

O

 (ppm), J (Hz).
2,53 (3H, s, -CH3);
7,72 (1H, d, H8, J=7; );
2,78 (3H, s, -COCH3);
8,11 (1H, d, H9, J=8)
6,7
7,59 (1H, t, H , J=9);
8,26 ( 1H, d, H5, J=9 );
10
7,64 (1H, d, H , J= 7; )

*Trên phổ MS (Hình 1.5) thấy pic ion phân tử có số khối ( M+=252 ) trùng với phân tử khối của
phân tử: C16H12O3 ( M= 252 ), pic này có cường độ lớn 100% (pic cơ sở).
Như vậy, các dữ kiện phổ đã cho thấy sự tổng hợp thành công hợp chất đầu 3-axetyl-4–
metylbenzocumarin.
4.1.2. Tổng hợp 3-axetyl-2-metylcromon (II)
Hợp chất 3-axetyl-2-metylcromon (II) được tổng hợp từ o-hydroxyaxetophenon, natriaxetat
và anhydrit axetic. Sản phẩm nhận được là chất rắn, màu trắng, có tnc =88-900C, hiệu suất tổng hợp
đạt 53%.

Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm, xuất hiện dao động hóa trị của nhóm cacbonyl piron ở
1756 cm-1, của nhóm cacbonyl axetyl ở 1686 cm-1 và đặc biệt, không còn thấy dao động hóa trị của
nhóm –OH. Phổ 1H NMR (: ppm, DMSO- d6, J, Hz): 2.28 (3H, s, 2-CH3); 2.50 (3H, s, COCH3);
7,22(1H, d, H-5, J: 8,0 Hz); 7,40(1H, t, H-6, J: 8,0 Hz); 7,62 (1H, d, H-7, J: 8,0 Hz); 7,90 (1H, d,
H-8, J: 8,0 Hz)
4.1.3. Tổng hợp 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (II’)
3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (II’) được tổng hợp từ 1-axetyl-2-hiđroxinaphtalen, natri
axetat và anhiđrit axetic. Sản phẩm nhận được sau khi kết tinh lại trong dung môi etanol thu được
chất rắn màu vàng nâu, có nhiệt độ nóng chảy 164-1650C. Phổ hồng ngoại: C=O (-piron): 1690
cm1, C=O (axetyl): 1636 cm-1. Phổ 1H MNR (ppm, DMSO- d6): 2,44(3H, s, 2-CH3); 9,84 (1H, d,
H-5, J=9,0 Hz); 7,79 (1H, t, C6-H, J=7,25 Hz); 7,69 ( 1H, t, H-7, J=7,25 Hz); 8,11 (1H, d, H-8,
J=7,5 Hz); 8,35 (1H, d, H-9, J=9,0 Hz); 7,70 (1H, d, H-10, J=9,0 Hz); 2,54 (3H, s, COCH3). Phổ
EI-MS (m/z): 252,0704 (100%, M+•); Mtt (Da): 252,0786.
4.2. Tổng hợp các xeton , - không no từ 3-axetyl-4-metyl benzo[f]cumarin (III); từ 3-axetyl-2metylcromon (IV) và từ 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (V)
3


4.2.1. Nghiên cứu các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp xeton ,- không no
Khi tiến hành ngưng tụ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin với các andehit thơm hoặc dị
vòng thơm thường sử dụng piperidin – một bazơ hữu cơ làm xúc tác [2]. Trong công trình này, quá
trình ngưng tụ được thực hiện với piperridin (pKa 11,20) và một số bazơ hữu cơ khác như
đietylamin (pKa 10,94) và trietylamin (pKa 10,75). Kết quả thu được đưa ra trong bảng 2.
Bảng 2: Hiệu suất tổng hợp xeton α,β-không no từ 3-axetyl -4-metyl benzo[f]cumarin
với p-nitrobenzandehit trên các xúc tác khác nhau
Xúc tác
Piperidin
Đietylamin
Trietylamin
Hiệu suất (%)
35

23
30
Sản phẩm nhận được trong các trường hợp đều có nhiệt độ nóng chảy 233 – 2350C. Rf = 0,74 (Bản
mỏng silufol 254, Hệ n-hexan – etylaxetat tỉ lệ 5:1). Các dữ kiện phổ thu được cũng tương đồng
trong các trường hợp này (Bảng 4, 5 và 6).
Kết quả nghiên cứu thực hiện phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt của 3-axetyl -4-metyl
benzo[f]cumarin với p-nitrobenzandehit và p-clobenzandehit với điều kiện chiếu xạ trong lò vi sóng
được trình bày trong bảng 3
Bảng 3: Kết quả tổng hợp xeton α,β-không no với điều kiện chiếu xạ trong lò vi sóng
(thời gian 20 phút)
Phản ứng
Với p-nitrobenzandehit
Với p-clobenzandehit

Hiệu suất (%)

Không dung
môi
30

Có dung môi

Hồi lưu 70-80h

Có dung môi

40

28

30

Một kết quả thú vị khác nhận được khi thực hiện phản ứng giữa 3-axetyl-4-metyl benzo[f]cumarin
với p-clobenzandehit khi đun sôi hồi lưu truyền thống, chỉ nhận được sản phẩm mà ở đó, sự ngưng
tụ xảy ra ở cả hai nhóm metyl (metyl axetyl ở vị trí 3 và metyl ở vị trí 4 của vòng cumarin), không
nhận được xeton α,β-không no. Nhưng khi thực hiện quá trình này trong lò vi sóng, đã thu được
xeton α,β-không no với hiệu suất 28%. Kết quả so sánh về nhiệt độ nóng chảy, giá trị Rf trên sắc ký
bản mỏng và các dữ kiện phổ khác đều xác nhận đó là xeton α,β-không no, hoàn toàn khác so với
sản phẩm ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl trong trường hợp đun hồi lưu. Khi thực hiện phản ứng tổng
hợp các xeton α,β-không no từ 3-axetyl -4-metyl benzo[f]cumarin và các andehit thơm khác nhau
trong lò vi sóng, ở điều kiện có hoặc không có dung môi đều nhận được kết quả. Hiệu suất thu được
là tương đương trường hợp đun hồi lưu nhưng thời gian phản ứng được rút ngắn đáng kể (20 phút
so với đun hồi lưu mất 60-70 giờ).
4.2.2. Kết quả tổng hợp và các dữ liệu vật lí của các xeton α,β-không no
Từ những kết quả ban đầu nhận được, nhóm nghiên cứu tiếp tục thực hiện việc tổng hợp các
xeton α,β-không no với một số anđehit thơm và dị vòng thơm khác trong điều kiện tương tự.
Các bảng 4,5,6 kết quả tổng hợp và các dữ liệu phổ IR của các xeton α,β-không no. Sự hình
thành của sản phẩm xeton ,-không no có thể được xác nhận ban đầu qua việc ghi phổ IR của
chúng (dưới dạng ép viên với KBr) và đem so sánh với phổ IR của các hợp chất axetyl tương ứng.
Bằng cách này, khi so sánh phổ IR của hợp chất xeton ,- không no với các hợp chất axetyl ban
đầu chúng tôi nhận thấy rằng trên phổ của các xeton ,- không no xuất hiện thêm các băng sóng
hấp thụ đặc trưng cho các hợp phần mới (băng sóng ở 935-998 cm-1 đặc trưng cho dao động biến
dạng không phẳng của nhóm –CH=CH- ở cấu hình trans, các băng sóng đặc trưng dao động cho các
nhóm chức khác như –NO2 ở 1599-1509 và 1358-1339 cm-1, -OH ở 3186-3483cm-1, -NH inđol ở
3177 cm-1... của các hợp phần anđehit). Băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm CO
trong vòng cumarin (hay CO vòng cromon) thể hiện bởi băng sóng hấp thụ với cường độ mạnh ở
vùng từ 1755-1663 cm-1.

4

Bảng 4: Kết quả tổng hợp và các dữ liệu phổ IR của các xeton
α,β-không no từ 3-axetyl-4-metylbenzocumarin (III)

6

5

7
8

Ar

9
10

Chất

III2

O

Phổ IR, cm-1
δ –CH=
vC-O

H
(%)

vC=O

vC=C

N(CH3)2

218-220

51

1710
1735

1601

984

1217
1165

C-N
1317

NO2

233-235

40

1702
1634

1601

978

1194
1163

NO2
1535-1355

215-217

42

1717
1655

1601

977

1189
1157

NO2
1524-1340

223-225

40

1742
1635

1583

998

1210
1165

NO2
1527-1353

216-218

37

1717
1690

1623

988

1221
1111

C-S

605

233-235

32

1725
1692

1590

993

1222
1123

 vòng
754

128 -130

30

1702
1655

1605

980

1194
1163

(Cl)
760

III3
NO2

III4

O

tonc
(oC)

Ar

III1

O

CH3

NO2

III5
S

III6

N

III7

Cl

Bảng 5: Kết quả tổng hợp và các dữ liệu phổ IR của các
xeton , - không no tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylcromon (IV)

Nhóm khác

COCH=CHAr
OH

(IV1-4)

tnc, 0C
Chất

Ar

IV1
IV2

p-ClC6H4C6H5-

153-154
134-135

IV3

p-O2NC6H4-

IV4

m-O2NC6H4-

Hiệu suất,
%

Phổ IR, cm-1
OH

CO

-CH=

50
41

3243
-

1640
1641

984
975

206-207

40

3129

1644

980

167-168

55

3310

1646

973

Bảng 6: Kết quả tổng hợp và các dữ liệu phổ IR của các xeton , không no tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (V)

Nhóm
khác
760 (Cl)
1520,1346
(NO2)
1523,1358
(NO2)

O
COCH=CHAr
O

CH3

(V1-2)

Chất
V1

Ar
p-N,N-Đimetylaminophenyl

tnc, 0C
241 – 242

Hiệu suất,
%
42

νCO
1690

Phổ IR, cm-1
Nhóm khác
δCH=
956

-

5


V2

p-Nitrophenyl

286 – 287

39

1630
1673
1632

1513; 1339
(NO2)

975

4.2.3.Kết quả xác định phổ cộng hưởng từ của các xeton ,-không no
Kết quả quy kết các tín hiệu cộng hưởng của các proton trên phổ 1H NMR của các xeton
,- không no được trình bày trong các bảng 7,8,9. Trên phổ 1H NMR của các xeton ,- không
no nhận thấy tín hiệu một cặp doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà với độ chuyển dịch hóa học
trong khoảng 6.30-7,94 ppm và 6,98-8,21 ppm với hằng số tương tác spin-spin J=15,5-16,5 Hz đặc
trưng cho độ chuyển dịch hóa học của nhóm vinyl ở cấu hình trans. Cặp tín hiệu này xuất hiện trên
phổ 1H NMR là bằng chứng rõ rệt nhất cho thấy phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt đã xảy ra.
Bên cạnh đó, so với phổ 1H NMR của các hợp chất axetyl ban đầu thì phổ của các xeton ,- không
no không còn xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ 3 proton đặc trưng cho nhóm axetyl và xuất

hiện thêm các proton thơm ở hợp phần anđehit ban đầu.
6
7

Bảng 7. Dữ kiện về phổ 1H-NMR (, ppm. D6-DMSO, J, Hz)của
các xeton , - không no từ 3-axetyl-4-metyl benzocumarin

5

CH3

O

8

Ar

9
10

O

O

(III1-7)

Chất

Ar

δ-CH=CH-

III1
12

11

CH3
N

13

14

11

CH3

NO2

III3

13

12
14

III4
11

13

NO2
12

14

13

2.37 (3H,s,CH3)
7.60 (2H,t,H6,7,J=3.5)
7.62 (1H,d,H10,J=9.0)
8.10 (1H,d,H8,J=7.0)
8.26 (1H,d,H9,J=8.5)
8.65 (1H,d,H5,J=8.5)

7.314 và
7.347
J=16.5

8.01 và
8.04
J=15

7.96 (2H,d,H11,14,
J=8.5)
8.30(2H,d,H12,13,J=8.5)

7.78 và
7.82

J=16.0

7.67 (1H,t,H13, J=7.5)
7.88(1H,t,H12,
J=7.5)
8.05 (1H,d,H14, J=7.5)
8.08(1H,d,H11, J=8.0)

2.49 (3H,s,CH3)
7.63 (2H,t,H6,7,J=2.0)
7.66 (1H,d,H10,J=9.0)
8.12 (1H,d,H8,J=8.0)
8.31 (1H,d,H9,J=9.0)
8.62 (1H,d,H5,J=8.5)

7.77 (1H, t, H13, J = 8)
8.58 (1H, s, H11)
8.25 (2H, m, H12,14)

2.50 (3H, s, CH3 )
7.63 (1H, d, H6,7, J = 8.5)
7.69 (1H, d, H10, J = 7.5)
8.10 (1H, d, H8, J = 7.5)
8.26 (1H, d, H9, J = 8.5)
8.47 (1H, d , H5, J = 8.5)

O2N
11

H5; H6, H7; H8

H9, H10

2.98 (6H,s,2CH3)
6.77 (2H,d,H11,14,
J=8.5)
7.50 (2H,d,H12,13,
J=8.5)

12

III2
14

Các proton của vòng
Ar

8.01 và
8.04
J=15

2.50(3H,s,CH3)
7.60 (2H,t,H6,7,J=2.5)
7.65 (1H,d,H10,J=9.0)
8.10 (1H,d,H8,J=7.0)
8.30 (1H,d,H9,J=8.5)
8.52 (1H,d,H5,J=8.5)

6

III5
12

11

13

S

III6

7.47 và
7.50
J= 15.0

7.15 (1H, t, H12, J=3.5
và 5.5)
7.37 (1H, d, H11, J=3.5)
8.37 (1H, d, H13, J=
5.5)

2.40 (3H, s, CH3)
7.05 (1H, t, H6,7, J= 2.5)
7.51 (2H, d, H10, J= 9.0)
7.67 (1H, d, H8, J=8.0)
7.98 (1H, d, H9, J= 9.0)
8.13 (1H, d, H5, J= 9.0)

8.06 và
8.09

J=15

7.65 (2H, d, H11,14,
J=3.5)
8.66 (2H, d, H12,13,
J=3.5)

2.43 (3H, s, CH3)
7.63 (2H, m, H6,7,J=2.0)
7.67 (1H, d, H10, J = 8.5)
8.10 (1H, d, H8, J=8.5)
8.30 (1H, d, H9, J= 8.5)
8.53 (1H, d, H5, J= 8.5)

12

11

N
14

13

III7

13

14

12

15
16

17

Cl

7,47 Và
6,97
J=16,5

13,17

7,73(2H,d,H ,J=8,5)
7,51(2H,H14,16,J=8,5)

2,50(3H,s,CH3) 7,41(1H,m,H6)
7,71(1H,m,H7)
7,48(1H,d,H5,J=9,0)
7,97(1H,dd,H10,J=8 và 1)

Bảng 8. Tín hiệu phổ 1H NMR của các xeton ,- không no tổng
hợp từ 3-axetyl-2-metylcromon trong DMSO- d6
(, ppm; J, Hz)

IV2

IV3

Ar

-CH=CH-

9

8

11

12

9

8

11

12

8,05 và 7,82
(J:15,5)

Cl

8,04 và 7,84
(J:15,5)

10

9

8

11

12

NO2

NO2
IV4

8

9
10

(IV1-4)

11

8,17 và 7,88
(J:15,5)

8,21 và 7,92
(J:15,5)

Phổ H-NMR:  ppm (JHz)
Các proton của Ar

H-3, H-4, H-5, H-6
8,24(1H, d, H-6, J:
7,54(2H, d, H-8 và H8,0); 7,58(1H, t, H-4,
12; 8,5); 7,95(2H, d, HJ: 8,0); 7,01(1H, t, H9 và H-11; J:8,5),
5, J:8,0); 7,00(1H, d,
H-3, J: 8,0);
8,25(1H, d, H-6, J:
7,91 (2H, m, H-8 và
8,0); 7,57(1H, t, H-4,
H-12);
J: 8,0); 7,02(1H, t, H7,48(3H, t, H-9, H-10 và
5, J: 8,0); 7,01(1H, d,
H-11, J:3),
H-3, J: 8,0);
8,20(1H, d, H-6,
8,29(2H, d, H-9 và HJ:8,0); 7,58(1H, t, H-4,
11; J:8,5); 8,16(2H, d,
J:8,0); 7,02(1H, t, H-5,
H-8 và H-12; J:8,5),
J:8,0); 7,01(1H, d, H3, J:8,0);
8,28(1H, d, H-6,
8,77(1H, t, H-8; J: 1,5);
J:8,0); 7,58(1H, t, H-4,
8,33(1H, d, H-11, J:8);
J:8,0); 7,02(1H, t, H-5,
7,76(1H, t, H-10, J:8);
J: 8,0); 7,01(1H, d, H8,28(1H, d, H-9, J:8),
3, J:8,0);

Bảng 9. Tín hiệu phổ 1H NMR của các xeton ,- không

no tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon trong
DMSO-d6 (, ppm; J: Hz)
Kí

OH

1

Kí
hiệu
IV1

COCH=CHAr

Ar

H-12,

Các proton của vòng

OH
12,41
(1H, s)

12,45
(1H, s)

12,20
(1H, s)

12,25
(1H, s)

O
COCH=CHAr
O

CH3

(V1-2)

H-5, H-6, H-7, H-8

7


hiệu

H-13
15

17
19

15
14

V2

3,01(6H, s, H-17’);

6,79(2H, d, H-16, H18, J=8,5);
7,56(2H, d, H-15, H19, J=8,5);

NO2

7,79 và
7,38
(J=16)

8,03(2H, d, H-15, H19, J=9,0);
8,28(2H, d, H-16, H18,
J= 9,0)

18

16
17

19

17'
N(CH3)2

7,84 và
6,85
(J=16)

16

14

V1

Ar

18

H-9, H-10
2,60(3H, s, H-2ª);
9,85(1H, d, H-5, J=9,0);
7,79(1H, t, H-6, J=8,25);
7,69(1H, t, H-7, J=7,75);
8,11(1H, d, H-8, J= 8,0);
8,40(1H, d, H-9, J=9,0);
7,87(1H, d, H-10, J=9,0)
2,45(3H, s, H-2ª);
9,83(1H, d, H-5, J=9,0)
7,79(1H, t, H-6, J=7,0; 9,0);
7,69(1H, t, H-7, J=7,25);
8,13((1H, d, H-8, J=7,5);
8,40(1H, d, H-9, J=8,5)
7,81(1H, d, H-10, J=8,5)

Phổ 13C NMR, HSQC, HMBC của một số xeton ,-không no (III2, III5, III6, IV4) đã
được ghi. Khi xét phổ 13C NMR của các hợp chất này thấy rằng tín hiệu trên phổ đồ tương ứng phù
hợp với số lượng cũng như độ chuyển dịch hóa học của các nguyên tử cacbon. Tuy nhiên các tín
hiệu cacbon ở gần nhau, đặc biệt các nguyên tử cacbon bậc 4 (8-10 nguyên tử) cho tín hiệu yếu và
thường xen lẫn. Do vậy, việc phát hiện và quy kết các tín hiệu 13C NMR một cách chính xác được
dựa trên phổ 2D NMR. Kết quả được đưa ra trong bảng 10, 11.
16

15

Ar:
6

S

Ar:

C11

153,2

199,9

128,8

128,5

140,2

127,9

124,0

129,0

153,4

199,9

130,4

132,6

142,5

121,3

150,3

-

199,8

C10a

116,9
116,9

153,4

C10

134,6
135,0

117,1

C9

130,9
131,0

134,9

C8a

129,5
129,6

131,0

C8

125,7
125,9

129,6

C7

128,1
128,1

125,9

C6

124,8
125,2

128,1

C5

129,4
129,4

125,2

C5a

112,4
112,4

129,4

C4a

126,4
127,1

112,4

C4

147,8

III6

148,6

127,1

C3

31,1

148,6

CH3

III5

31,3

31,3

C2

18

157,4

157,3

(III6)

N

157,4

III2

16
17

14

C17

15

147,2

(III1-6)

19

Hợp
chất

(III5)

17

C16,18

O

Ar:

124,2

O

Ar

12

C15,19

10

10a

11

128,2

3
2

16

14

C14

8a
9

13

4

141,8

5a
4a

15

C13

8

O

(III2)

18

19

CH3

NO2

132,9

5

C12

7

17

130,2

Bảng 10: Dữ kiện phổ 13C NMR
của một số hợp chất III2,5,6 (,
ppm)

14

Bảng 11: Dữ kiện phổ 13C NMR của hợp chất IV6 (, ppm)
120,8
131,1
123,1
C-1
C-6
C-8
161,7
193,4
148,4
C-2

C-a
C-8’
119,3
124,9
124,8
C-3
C-b
C-9

8


C-4
C-5

136,6
117,7

C-c
C-7

141,9
136,3

C-10
C-11

130,4
135,2

4.2.4.Kết quả đo phổ khối lượng của các xeton ,-không no
Phổ MS của các xeton ,-không no được ghi theo phương pháp ion hóa ESI. Trên phổ, các
pic ion phân tử xuất hiện với số khối phù hợp với trọng lượng phân tử của mỗi hợp chất (Bảng 12).
Chẳng hạn, phổ khối lượng LC/MS nhận thấy pic ion phân tử tại m/z 384,43 [M+H]+, tương ứng
với công thức phân tử của 3-(4-N,N-đimetylaminophenyl)-1-(4-metylbenzo[f]cumarin-3-yl)prop-2enon (III1) với khối lượng phân tử Mtt: 383, ...
Bảng 12: Phổ ESI-MS của một số hợp chất xeton , -không no tổng hợp được
Hợp chất
III1
III2
III3
III6
IV2
IV4
V1
V2

Ion mảnh
384,43 (M + H, 100%)
408,30 (M + Na, 15,0%)
408,75 (M + Na, 6,82%)
342 (M + H, 100%)
223,22 (M – H, 100%)
268,07 (M – H, 100%)
383,18 (M+•, 100%) (EI-MS)
386,29 (M + H, 92,6%)

M (tính toán)
383,15
385,09
385,09

341,10
224,08
269,06
383,15
385,09

Từ các dữ kiện phổ IR, NMR và MS cho thấy cấu tạo của các hợp chất xeton ,- không no
là phù hợp với giả thiết ban đầu.
4.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất pirazolin (P1-3)
Từ xeton α,β-không no dãy 4 và nitrophenylhydrazin đã tổng hợp được 3 dẫn xuất 5-aryl-3(2-hiđroxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2-pirazolin. Các sản phẩm đều là chất rắn có màu vàng và nâu
xám, có nhiệt độ nóng chảy khác xa so với các xeton ,- không no ban đầu và độ sạch được kiểm
tra trên sắc ký bản mỏng. Kết quả tổng hợp và dữ kiện phổ IR được trình bày ở Bảng 13
Bảng 13: Kết quả tổng hợp và dữ kiện phổ IR của các hợp chất pirazolin
Chất

Ar

tnc (0C)

P1
P2
P3

4-ClC6H4
4-O2NC6H4
3-O2NC6H4

271-272
274-275
262-263

H
(%)
32
26
28

OH
3330
3337
3321

Phổ IR (KBr, , cm-1 )
OH
OH
3330
3330
3337
3337
3321
3321

OH
3330
3337
3321

Trên phổ hồng ngoại của các sản phẩm (P1 – P3) đều xuất hiện các băng sóng hấp thụ ở vùng
1590-1601 cm-1 là đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C cũng như C=N trong vòng 2pirazolin. Điểm khác biệt dễ nhận thấy nhất giữa phổ IR của 2-pirazolin với xeton ,- không no đó
là sự mất đi băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của C=O xeton liên hợp với C=C ở

tần số 1635-1685 cm-1. Đặc biệt trên phổ IR của 2-pirazolin không còn các băng sóng hấp thụ ở tần
số 990-960 cm-1 là tín hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans vinyl khi tham gia
liên hợp với nhóm C=O và xuất hiện hai băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh ở 1342-1296 cm-1 và
1531-1500 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị đối xứng và không đối xứng của nhóm –NO2 trong
hợp phần 4-nitrophenylhiđrazin. Ngoài ra trên phổ IR của các 2-pirazolin vẫn còn các băng sóng
hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của các nhóm chức trong hợp phần 2-hiđroxiaxetophenon và
hợp phần anđehit ban đầu, chẳng hạn dao động nhóm –OH ở 3398-3305 cm-1, C-H no ở 2924-2880
cm-1, C-H thơm ở 3119-3029 cm-1...Đây là những dấu hiệu ban đầu xác nhận sự tạo thành các dẫn
xuất 5-aryl-3-(2-hiđroxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2-pirazolin.
9


Cấu tạo của các sản phẩm tổng hợp được được xác nhận bằng phổ 1H NMR. Trên phổ 1H
NMR của các hợp chất chứa dị vòng 2-pirazolin cho thấy có sự khác biệt rõ rệt so với phổ 1H NMR
của xeton ,-không no tương ứng. Theo đó, trên phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới
dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans vinyl trong các xeton
,-không no ban đầu, trong khi đó xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3
proton no trong nhân 2-pirazolin. Hai proton Ha, Hb cộng hưởng ở vùng δ=2,81-3,52 ppm (doublet
of doublets), proton Hc ở vùng trường yếu hơn (vì gần dị tố N): δ=5,28NO2
5,49 ppm (doublet of doublets hoặc doublet). [6].
Ngoài ra, trên phổ 1H NMR của các hợp chất này còn có thêm các tín
hiệu đặc trưng cho độ chuyển dịch hóa học của các proton ở hợp phần
N
N Hc
p-nitrophenyl (hai tín hiệu ở dạng doublet, J=8-9 Hz, mỗi tín hiệu ứng
Ar
với 2H).
8

9

7

10

6

5

Hb
OH

4
3

Kí
hiệu

Ha

Bảng 14: Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2pirazolin (dung môi DMSO-d6)

NO2

2,81(1H,dd, Hb, J:
16,0 và 12,0);
3,48(1H, d, Ha, J:
16,0); 5,48(1H, d,
Hc, J: 12,0)

7,03(1H, d, H-3, J:8,0);
7,08(1H, t, H-5, J:8,0);
7,32(1H, t, H-4, J:8,0);
8,11(1H, d, H-6, J:8,0);
10,36 (1H, s, OH)

Ar

11

14

11

Ha, Hb, Hc

12

P1
13

12

P2
13

14

11

P3

Cl

2,82(1H, dd, Hb, J:
17,0 và 12,0);
3,41(1H, dd, Ha, J:
17,0 và 3,0);
5,23(1H, dd, Hc, J:
12,0 và 3,0)

Phổ 1H NMR: δ, ppm (J, Hz)
H-3, H-4, H-5, H-6,
H-7, H-8,
OH
H-9, H-10
6,99(1H, d, H-3, J:7,5); 7,35(2H, d, H7,06(1H, t, H-5, J:7,5); 7, H-10, J:
7,30(1H, td, H-4, J:7,5
8,5);
và 1,5); 8,10(1H, dd,
8,14(2H, d, HH-6, J:7,5 và 1,5);
8, H-9, J: 8,5)
10,34 (1H, s, OH)

12
13

14

NO2

2,85(1H, dd, Hb, J:
17,0 và 12,5);
3,50(1H,dd,Ha,J:
17,0 và 2,5);
5,48(1H, dd, Hc, J:
12,5 và 2,5)

7,04(1H, d, H-3, J:8,0);
7,08(1H, t, H-5, J:8,0);
7,32(1H, t, H-4, J:8,0);
8,10(1H, d, H-6, J:8,0)
10,36 (1H, s, OH)

7,35(2H, d, H7, H-10, J:8,5)
8,14(2H, d, H8, H-9, J:8,5)

7,36(2H, d, H7, H-10, J:
8,5)
8,14(2H, d, H8, H-9, J: 8,5)

H vòng Ar
7,53(2H,d,
H-12, H-13, J:
8,0); 7,61(2H,
d,
H-11, H-14, J:
8,0)
7,87(2H, d, H11, H-14, J:
8,0);

8,31(1H, d, H12, H-13, J:
8,0)
7,79(1H, t, H12,
J:8,0);8,08(1H,
d, H-11, J:
8,0);
8,28(1H, dd, H13, J: 8,0 và
1,0); 8,46(1H,
s, H-14)

Phổ HR MS của hợp chất P2 có pic ion giả phân tử [M+H]+ = 405,11989 (100%) tương ứng
với [M+H]+ tính toán: 405,11934.
Từ các dữ kiện phổ IR, cộng hưởng từ hạt nhân, phổ HR MS thấy rằng cấu trúc hóa học của
các hợp chất 2-pirazolin tổng hợp được là phù hợp với công thức dự kiến ban đầu.
4.4.Tổng hợp các hợp chất pirimidin (M1-3)
Từ xeton α,β-không no dãy 4 và guaniđin clohydrat đã tổng hợp được 3 dẫn xuất chứa vòng
pirimidin. Trên phổ hồng ngoại của chúng đều thấy mất đi tín hiệu hấp thụ của nhóm CO xeton liên
hợp và nhóm trans vinyl so với phổ của xeton ,-không no ban đầu, trong khi đó lại thấy xuất hiện
các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm amino bậc một (-NH2) ở dạng 1-2
đỉnh và lẫn trong vùng băng sóng hấp thụ của nhóm OH phenol (3176-3504 cm-1), bên cạnh đó ở
dãy 2-amino-6-phenyl-4-(2-hiđroxiphenyl)pirimiđin xuất hiện các đỉnh với cường độ hấp thụ mạnh
10


đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=N ở khoảng 1536-1583 cm-1(lẫn với C=C thơm). Phổ
IR của các hợp chất 2-aminopirimiđin cũng xuất hiện các băng sóng đặc trưng cho dao động hóa trị
của các nhóm chức khác (OH, NO2,…) có mặt trong phân tử (Bảng 15). Đây là những dấu hiệu ban
đầu xác nhận sự đóng vòng pirimiđin từ các xeton α,β-không no tương ứng.
Bảng 15: Kết quả tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(2hiđroxiphenyl)pirimiđin (M1-2)
Hợp

chất
M1
M2
M3

Ar

tnc, 0C

4-ClC6H4C6H53-O2NC6H4-

242-243
213-214
278-279

H
(%)
39
56
41

Phổ IR (KBr, , cm-1)
OH ; NH2
C=N ; C=C
khác
3504, 3346, 3220
1581, 1548
747 (Cl)
3515, 3359, 3053
1627, 1571

3457, 3351, 3224
1579, 1545
1545, 1348 (NO2)

Phổ cộng hưởng từ proton của các dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(2-hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy
M1-3) đều thấy xuất hiện tín hiệu cộng hưởng ở 7.16-7.40 ppm ở dạng singlet, tù, với cường độ 2
proton và không có tín hiệu giao với cacbon nào trên phổ HSQC chứng tỏ đây là tín hiệu ứng với 2
proton của nhóm NH2 trong vòng pirimiđin. Các tín hiệu proton thơm của dãy chất 2-amino-6-aryl4-(2-hiđroxiphenyl)pirimiđin giống nhau thường lẫn vào nhau được xác định một cách chính xác
dựa vào phổ 2D NMR (HSQC và HMBC) của hợp chất tiêu biểu M2. Các tín hiệu phổ 1H NMR của
dãy chất 2-amino-6-aryl-4-(2-hiđroxiphenyl)pirimiđin được quy kết ở Bảng 16 dưới đây.
Ar

1

Bảng 16: Phổ H NMR của các hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(2hiđroxiphenyl) pirimiđin

9
6
5
4

Hợp
chất

Ar
15 16

M1

Cl

14

11

13 12

M2

14

15 16
11
13 12

NO2

M3

15
14

16
11

13 12

3

8

1 7
2

N
10

N

NH2

OH

Phổ 1H NMR: DMSO- d6, , ppm, J, Hz),
Các proton Ar-H
OH
NH2
H8
Các proton H3-H6
6,93(2H, t, H-3 và H-5,
7,60 (2H, d, H-12,
7,85
J: 8,0);
H-16, J: 8,5);
13,92
7,24
(1H,
7,37(1H, td, H-4, J: 8,0
8,28(2H, d, H-13,
(1H, s)
(2H, s)

s)
và 1,5);
H-15, J: 8,5)
8,23(1H, d, H-6, J: 8,0)
6,93(2H, t, H-3 và H5,
8,24 (2H, m, H-12,
7,82
J: 8,0);
H-16);
13,99
7,21
(1H,
7,37(1H, td, H-4, J: 8,0
7,53 (2H, m, H-13,
(1H, s)
(2H, s)
s)
và 1,5);
H-14, H-15)
8,22(1H, m, H-6)
7,84(1H, t, H-13,
6,95(2H, td, H-3 và HJ:8,0);
5, J: 8,5 và 1,5);
8,39(1H, dd, H-12,
8,00
13,85
7,39
7,39(1H, td, H-4; J: 8,5
J:8,0 và 1,5);
(1H,

(1H, s) (2H, m)
và 1,5);
8,73(1H, dd, H-14,
s)
8,30(1H, dd, H-6, J:
J:8,0 và 1,5);
8,5 và 1,5)
9,06(1H, t, H-16; J:1,5)

Bảng 17 là kết quả phổ HMBC của M2 . Kết quả cho thấy tín hiệu cacbon C-9 (165,3 ppm)
nằm ở vùng trường yếu nhất, có pic giao với H-12,16 và H-8; C-2 giao với H-6, H-4 và H-3; C-11
giao với H-8 và H-13, H-15; C-1 cũng giao với H-8 nhưng ở vùng trường mạnh hơn và có giao với
H-3, H-5...

11


14

13

Bảng 17: Dữ kiện phổ C NMR của
hợp chất M2 (δ: ppm, DMSO-d6)

6

4

C-2
160,3

C-9
165,3

C-3
118,6
C-10
161,2

C-4
132,5
C-11
136,9

15

12

16

11

5

C-1
117,5
C-8
99,8

13

3

8
1 7
2

C-5
118,0
C-12, C-16
127,1

9

N
10

N

NH2

OH

C-6
128,0
C-13, C-15
128,5

C-7
165,1
C-14

130,7

Dựa vào các dữ kiện phổ IR, cộng hưởng từ hạt nhân chúng tôi cho rằng phản ứng tổng hợp
các hợp chất 2-aminopirimiđin xuất phát từ các xeton ,- không no ban đầu đã thực hiện thành
công với cấu tạo của các hợp chất tổng hợp được phù hợp với các dữ kiện phổ ghi được.
5.5.Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp
4.5.1. Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm
Để xác định ý nghĩa thực tế của các hợp chất tổng hợp được chúng tôi đã tiến hành thử nghiệm
hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm (Trực khuẩn Gr(-): Kleibtiela preumonia (K.p), Cầu khuẩn
Gr(+): Staphylococus epidermidis (S.e) và Nấm men: Candida albicans (C.a) ) của một số xeton
,-không no cũng như các dẫn xuất chuyển hóa chúng. Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn,
chống nấm của một số hợp chất tổng hợp được được đưa ra trong bảng 18.
Bảng 18: Hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm của một số hợp chất tổng hợp được
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16

17
18
19

Hợp
chất
III1
III2
III3
III4
III5
III6
III7
IV 1
IV 2
IV 3
IV 4
V1
V2
P1
P2
P3
M2
M1
M5

S. e. (Gr +)
100 l
150 l
10

15
0
10
5
10

K. p. (Gr -)
100 l
150 l
16
20
15
20
17
20

C. a. (Nấm men)
100 l
150 l
28
32
30
33
28
32

12
10

15

14

10
10

15
16

10
10

17
15

0
0
0
16
12
0
0
0
5
0
5
0
0
0

0

8
0
20
16
0
0
8
8
6
10
6
0
5

14
18
0
18
15
0
15
16
15
9
4
12
13
11

16

22
8
20
19
7
20
20
19
15
9
16
17
16

10
30
20
25
22
26
20
23
25
23
18
20
23
24

15

40
25
29
24
28
22
26
30
25
25
22
25
28

Kết quả cho thấy toàn bộ 19 hợp chất tổng hợp được đều có hoạt tính đối với chủng Gr(-) và
Candida albicans. Một số hợp chất (III1, III4, III5, IV2, IV5) có thêm cả hoạt tính kháng chủng
Gr(+).
4.5.2 Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư
Hoạt tính gây độc tế bào ung thư của một số hợp chất được thử nghiệm tại phòng Hóa sinh
ứng dụng – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Phương pháp thử
12


hoạt tính độc tế bào được tiến hành theo tài liệu [44, 105]. Bảng 19 và 20 là tổng hợp kết quả thử
nghiệm của những chất có hoạt tính gây độc tế bào.

STT
1
2
3

STT
1

Bảng 19: Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô)
Nồng độ chất thử (g/ml) và phần trăm ức chế (%)
Hợp chất
128
32
8
2
0,5
46
32
28
10
0
P5
38
17
12
0
0
P6
93
88
64,5
39
12
M2

Ellipticin

IC50
(g/ml)
>128
>128
4,64
0,31

Bảng 20: Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng HepG2 (ung thư gan)
Nồng độ chất thử (g/ml) và phần trăm ức chế (%)
Hợp chất
128
32
8
2
0,5
80,5
67,5
56,5
32
6
M2
Ellipticin

IC50
(g/ml)
6,4
0,31

Kết quả thử nghiệm cho thấy hợp chất M2 có hoạt tính tương đối tốt với cả 2 dòng tế bào
được thử (dòng tế bào ung thư biểu mô và dòng tế bào ung thư gan), M2 thể hiện hoạt tính gây độc
tế bào dòng ung thư biểu mô với giá trị IC50 ở nồng độ 4,64 g/ml, hoạt tính gây độc tế bào dòng
ung thư gan với giá trị IC50 ở nồng độ 6,4 g/ml.
5. Đánh giá về các kết quả đã đạt được và kết luận
Đã tổng hợp được các chất đầu 3-axetyl-4-metylbenzocumarin, 3-axetyl-2-metyl cromon và
3-axetyl-2-metylbenzocromon. Từ đó đã tổng hợp được 13 hợp chất xeton α,β-không no, trong đó
7 hợp chất từ 3-axetyl-4-metylbenzocumarin; 4 hợp chất từ 3-axetyl-2-metylcromon và 2 hợp chất
từ 3-axetyl-2-metyl benzocromon . Các điều kiện phản ứng: nhiệt độ, dung môi, xúc tác, hồi lưu va
chiếu xạ đã được nghiên cứu. Các hợp chất xeton α,β-không no này đều được chứng minh bằng
nhiệt độ nóng chảy, giá trị Rf trên sắc ký bản mỏng, được xác định cấu trúc bằng các phổ IR, NMR
và phổ khối lượng.
Đã tổng hợp được 3 hợp chất chứa vòng pyrazolin và 3 hợp chất chứa vòng pyrimidin. 6
hợp chất chứa dị vòng pyrazolin và pyrimidin này đều được chứng minh bằng nhiệt độ nóng chảy,
giá trị Rf trên sắc ký bản mỏng, được xác định cấu trúc bằng các phổ IR, NMR và phổ khối lượng.
Đã thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, khả năng chống nấm của toàn bộ 19 hợp chất tổng
hợp được và thử nghiệm hoạt tính ức chế tế bào ung thư biểu mô và ung thư gan của một số hợp
chất chứa dị vòng pyrazolin và pyrimidin. Toàn bộ các hợp chất thử nghiệm đều có hoạt tính kháng
khuẩn đối với chủng Gr(-) và Candida aldicans. Một số hợp chất có cả hoạt tính kháng khuẩn
Gr(+).
Hợp chất M2 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào dòng ung thư biểu mô với giá trị IC50 ở nồng
độ 4,64 g/ml, hoạt tính gây độc tế bào dòng ung thư gan với giá trị IC50 ở nồng độ 6,4 g/ml. Đây
là một kết quả đáng chú ý.
6. Tóm tắt kết quả
+Đã tổng hợp được 19 hợp chất xeton α,β-không no và dẫn xuất pirazolin, pirimidin. Các điều kiện
thực hiện phản ứng được nghiên cứu nhằm đạt hiệu quả cao.
+Các hợp chất được xác nhận cấu trúc bằng các dữ kiện phổ IR, MS, và NMR
+Các hợp chất được đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, chống nấm và gây độc tố
tế bào). Toàn bộ các hợp chất thử nghiệm đều có hoạt tính kháng khuẩn đối với chủng Gr(-) và
Candida aldicans. Một số hợp chất có cả hoạt tính kháng khuẩn Gr(+). Hợp chất M2 thể hiện hoạt

tính gây độc tế bào dòng ung thư biểu mô với giá trị IC50 ở nồng độ 4,64 g/ml, hoạt tính gây độc
tế bào dòng ung thư gan với giá trị IC50 ở nồng độ 6,4 g/ml. Đây là một kết quả đáng chú ý
13


+ Đã hỗ trợ đào tạo 1 nghiên cứu sinh, 1 thạc sĩ và 2 cử nhân
+ Đã công bố 4 bài báo trên các tạp chí chuyên ngành

PHẦN III. SẢN PHẨM, CÔNG BỐ VÀ KẾT QUẢ ĐÀO TẠO CỦA ĐỀ TÀI
3.1. Kết quả nghiên cứu
TT

Tên sản phẩm

Yêu cầu khoa học hoặc/và chỉ tiêu kinh tế - kỹ thuật
Đăng ký

Đạt được

1

-Phương pháp, điều kiện và 5-10
qui trình tổng hợp các hợp
chất xeton α,β-không no và
dẫn xuất pirazolin, pirimidin
-Các mẫu hợp chất xeton ,không no chứa các dị vòng:
pirazolin, pirimidin

2

Bộ hồ sơ dữ liệu xác nhận cấu Phương pháp xác định hiện đại, Phương pháp xác định
tạo các chất bằng các phương chính xác
hiện đại, chính xác
pháp phổ

3

Báo cáo kết quả hoạt tính sinh Phương pháp xác định hiện đại, Phương pháp xác định
học của các chất tổng hợp chính xác
hiện đại, chính xác
được

19

3.2. Hình thức, cấp độ công bố kết quả
Ghi địa chỉ Đánh giá
và cảm ơn
chung
(Đạt,
sự tài trợ
Sản phẩm
không
TT
của
đạt)
ĐHQGHN
đúng quy
định
1 Công trình công bố trên tạp chí khoa học quốc tế theo hệ thống ISI/Scopus
1.1

1.2
2 Sách chuyên khảo được xuất bản hoặc ký hợp đồng xuất bản
2.1
2.2
3 Đăng ký sở hữu trí tuệ
3.1
3.1
4 Bài báo quốc tế không thuộc hệ thống ISI/Scopus
4.1
4.2
5 Bài báo trên các tạp chí khoa học của ĐHQGHN, tạp chí khoa học chuyên ngành
quốc gia hoặc báo cáo khoa học đăng trong kỷ yếu hội nghị quốc tế
5.1 Dương Ngọc Toàn, Ngô Thị Vân,
Đã đăng
Đúng quy
Chu Anh Vân, Nguyễn Thị Minh
định
Thư, Nguyễn Minh Thảo (2012),
14
Tình trạng
(Đã in/ chấp nhận in/ đã nộp
đơn/ đã được chấp nhận đơn
hợp lệ/ đã được cấp giấy xác
nhận SHTT/ xác nhận sử
dụng sản phẩm)


5.2

5.3

5.4

5.5

“Tổng hợp một số xeton ,không
no
từ
3-axetyl-4metylbenzo[f]cumarin”, Tạp chí
Hóa học, Tập 50(4A), 110-114.
Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Hồng
Huấn, Nguyễn Minh Thảo,
Nguyễn Thị Minh Thư (2013),
“Tổng hợp một số 2-aryl-4-(5’hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)1,5-benzothiazepin”, Tạp chí Hóa
học, Tập 51(4), 438-442.
Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh
Thảo, Nguyễn Thị Minh Thư,
Nguyễn Ngọc Thanh (2013),
“Tổng hợp một số dẫn xuất 5-aryl3-(4-metylcumarin-3-yl)-1-(4nitrophenyl)-3-pirazolin”, Tạp chí
Hóa học, Tập 51(1), 91-95
Nguyễn Thị Minh Thư, Nguyễn
Minh Thảo, Dương Ngọc Toàn,
Tạ Văn Đại (2013), “Tổng hợp
một số 2-aryl-4-(2’hiđroxiphenyl)-1,5benzothiazepin”, Tạp chí Hóa học,
Tập 51(2ABC), 292-295
Nguyễn Thị Minh Thư, Nguyễn
Minh Thảo, Dương Ngọc Toàn,
(2014). “Nghiên cứu xúc tác trong
phản ứng chuyển vị Fries của βnaphtyl axetat và phản ứng ngưng
tụ Claisen-Schmidt của 3-axetyl-4metylbenzo[f]cumarin”. Tạp chí

Khoa học ĐHQG Hà Nội: Khoa
học Tự nhiên và Công nghệ , Tập
30, Số 5S, (2014), 393-398

Đã đăng

Đúng quy
định

Đã đăng

Đúng quy
định

Đã đăng

Đúng quy
định

Đã đăng

Đúng quy
định

6 Báo cáo khoa học kiến nghị, tư vấn chính sách theo đặt hàng của đơn vị sử dụng
6.1
6.2
7 Kết quả dự kiến được ứng dụng tại các cơ quan hoạch định chính sách hoặc cơ sở
ứng dụng KH&CN
7.1

7.2
3.3. Kết quả đào tạo

TT

Họ và tên

Thời gian và
kinh phí
tham gia đề
tài
(số tháng/số

Công trình công bố liên quan
(Sản phẩm KHCN, luận án, luận văn)

Đã bảo vệ

15


tiền)
Nghiên cứu sinh
1 Dương Ngọc

24/16

Toàn

Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton

α,β – không no đi từ các dẫn xuất axetyl
của vòng cumarin và cromon – Đã bảo
vệ cấp cơ sở tháng 8/2014. Chuẩn bị
bảo vệ cấp ĐHQG Hà Nội

Đã bảo vệ

Học viên cao học
1

Nguyễn Hồng
Huấn

5/5

Đã bảo vệ
Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa
một số xeton α,β- không no thành các
hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh
đi từ 6-axetyl-5-hidroxi-4-metylcumarin
– Đã bảo vệ 2013

PHẦN IV. TỔNG HỢP KẾT QUẢ CÁC SẢN PHẨM KH&CN
VÀ ĐÀO TẠO CỦA ĐỀ TÀI
TT
1
2
3
4
5

6
7
8
9
10

Sản phẩm

Số lượng Số lượng đã
đăng ký hoàn thành
Phương pháp, điều kiện và qui trình tổng hợp các hợp chất 5-10
19
xeton α,β-không no và dẫn xuất pirazolin, pirimidin và các
mẫu chất
Bài báo công bố trên tạp chí khoa học quốc tế theo hệ thống
ISI/Scopus
Sách chuyên khảo được xuất bản hoặc ký hợp đồng xuất
bản
Đăng ký sở hữu trí tuệ
Bài báo quốc tế không thuộc hệ thống ISI/Scopus
Số lượng bài báo trên các tạp chí khoa học của ĐHQGHN,
2
4
tạp chí khoa học chuyên ngành quốc gia hoặc báo cáo khoa
học đăng trong kỷ yếu hội nghị quốc tế
Báo cáo khoa học kiến nghị, tư vấn chính sách theo đặt
hàng của đơn vị sử dụng
Kết quả dự kiến được ứng dụng tại các cơ quan hoạch định
chính sách hoặc cơ sở ứng dụng KH&CN
Đào tạo/hỗ trợ đào tạo NCS

1
1
Đào tạo thạc sĩ
1
1
Đào tạo cử nhân
2
2

PHẦN V. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KINH PHÍ
STT
A
1

Nội dung chi
Chi phí trực tiếp
Nhân công lao động khoa học

Kinh phí
được duyệt
(triệu đồng)
84

Kinh phí
thực hiện
(triệu
đồng)

Ghi chú

84
16


2
3
4
5
6
B
1

- Trong đó, chi cho NCS và học viên
cao học:
Nghiên cứu sinh : 16 triệu/2 năm
Học viên cao học : 5 triệu
02 Sinh viên : 2 triệu
Nguyên, nhiên vật liệu
Thiết bị, dụng cụ
Đi lại, công tác phí
Dịch vụ thuê ngoài
Chi phí trực tiếp khác (điện, nước,
in ấn, photocopy, …)
Chi phí gián tiếp
Chi phí quản lý của tổ chức chủ trì
Tổng số:

23

23

50

50

10

10

6
150

6
150

PHẦN V. KIẾN NGHỊ (về phát triển các kết quả nghiên cứu của đề tài; về quản lý, tổ chức thực
hiện ở các cấp)

PHẦN VI. PHỤ LỤC (minh chứng các sản phẩm nêu ở Phần III)
Các minh chứng sản phẩm nêu ở phần 3 được đính kèm sau báo cáo này

Hà Nội, ngày 31 tháng 01năm 2015
Đơn vị chủ trì đề tài
(Thủ trưởng đơn vị ký tên, đóng dấu)

Chủ nhiệm đề tài

TS. Nguyễn Thị Minh Thư

17