Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ pemetrexed carboplatin tại bệnh viện k

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất,
đồng thời là loại ung thư gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Theo Globocan
2012, trên thế giới có khoảng 1,83 triệu ca mới mắc và 1,59 triệu ca tử vong
do UTP [1]. Tỷ lệ mắc UTP là rất khác biệt giữa các quốc gia trên nhiều khu
vực. Tại Hoa Kỳ, ước tính năm 2015 có 221.200 ca mới mắc và 158.040 ca tử
vong do UTP [2]. Tại Việt Nam, UTP cũng đứng hàng đầu ở nam giới, đứng
thứ ba ở nữ với khoảng 21.865 ca mới mắc chiếm tỷ lệ 17,5% và 19.559 ca tử
vong, chiếm tỷ lệ 20,6% trong tổng số ca tử vong do ung thư [3].
Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm
chính là UTP tế bào nhỏ và UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó
UTPKTBN chiếm khoảng 80 - 85% [4]. Biểu hiện lâm sàng ung thư phổi rất
đa dạng và phong phú, nhưng giai đoạn đầu ung thư phổi thường diễn biến âm
thầm, biểu hiện kín đáo. Đa phần bệnh nhân đến khám với biểu hiện lâm sàng
rõ rệt hoặc diễn biến rầm rộ đã ở giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị
triệt căn [5],[6].
Điều trị UTP là điều trị đa mô thức, kết hợp giữa các phương pháp điều
trị tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Ngoài chỉ định bổ trợ sau phẫu thuật, hóa chất
và xạ trị thường được áp dụng điều trị trong giai đoạn muộn không còn khả
năng phẫu thuật nhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm [7].
Với các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV hoặc tái phát di căn không
có đột biến EGFR, các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả phác đồ
hóa chất có platium giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian
sống thêm không bệnh [8]. Tuy Cisplatin là lựa chọn đầu tay cho các phác đồ
bộ đôi trong điều trị UTP giai đoạn muộn, cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn
carboplatin nhưng lại có nhiều tác dụng phụ trên thận, hệ tạo huyết, nôn, buồn


2

nôn nhiều hơn, trong khi Carboplatin cùng nhóm ít tác dụng phụ hơn, phù hợp
với các bệnh nhân thể trạng yếu hoặc dung nạp kém cisplatin [9].
Pemetrexed là một thuốc kháng folate được áp dụng trong điều trị
UTPKTBN giai đoạn muộn. So với các thuốc khác, pemetrexed có hiệu lực
mạnh hơn và hoạt tính chống khối u mạnh hơn 5-FU, metrotrexate hoặc
raltitrexed [10].
Vào những năm gần đây, các nghiên cứu pha III với cỡ mẫu lớn đã cho
thấy vai trò của dạng mô học như là một yếu tố dự đoán hiệu quả điều trị [10].
Ở nhóm mô bệnh học dạng tuyến và tế bào lớn, bệnh nhân được điều trị kết
hợp nhóm platinum và pemetrexed có thời gian sống thêm toàn bộ cao hơn
nhóm được điều trị bằng platinum và gemcitabine, còn ở nhóm có mô bệnh
học là tế bào vảy, phác đồ kết hợp platinum và gemcitabine cho kết quả tốt
hơn [10].
Cho tới nay chưa có một nghiên cứu nào trong nước đánh giá về hiệu quả
cũng như mức độ an toàn của phác đồ pemetrexed - carboplatin trong điều trị
bước 1 UTPKTBN giai đoạn muộn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh
giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác
đồ pemetrexed - carboplatin tại bệnh viện K” nhằm hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư phổi
không tế bào nhỏ giai đoạn IV
2. Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV
bằng phác đồ Pemetrexed - Carboplatin


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ mắc và tử vong do UTP (Globocan 2012) [1]


4
Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và có
xu hướng tăng nhanh trong những năm gần đây [1]. UTP là loại ung thư đứng
hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Năm 2002, trên thế giới
có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc UT,
đến năm 2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người, trong đó có
1.378.400 người chết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam
34/100.000 dân và ở nữ là 13,5/100.000 dân. Trên thế giới (2008), tỉ lệ mới
mắc UTP cao nhất là vùng Đông Á, Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng
Trung Đông và một số nước như Nhật Bản, Singapore, Anh quốc, tỉ lệ thấp
nhất ở phía đông và giữa Châu Phi [11].
Ở Việt Nam ghi nhận thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới. Tại thành
phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 - 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở
nam là 26,9/100.000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000
dân ở nam và 12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003. Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi của UTP đã tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 - 1999 lên
39,5/100.000 dân giai đoạn 2001 - 2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998 lên
10,5/100.000 dân giai đoạn 2001 - 2004 ở nữ [12],[13],[14]. Theo SEER
(Surveillance, Epidemiology, and End Results - 2010), tỉ lệ sống thêm 5 năm
của các bệnh nhân UTPKTBN giảm dần theo giai đoạn, các BN phát hiện
bệnh ở giai đoạn IV có thời gian sống thêm trung bình dưới 12 tháng.
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: Hút thuốc là nguyên nhân chính gây UTP. 90% trường hợp
UTP có liên quan đến hút thuốc lá. Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì
nguy cơ tăng lên 10- 20 lần [15]. Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào
ung thư, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở

những người hút thuốc tăng 5- 20 lần, còn nguy cơ bị ung thư biểu mô tuyến
(UTBMT) và ung thư biểu mô tế bào lớn tăng 2- 5 lần so với những người


5
không hút thuốc. Trong khói thuốc lá được xác định là có khoảng trên 4.700
chất hóa học và theo Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế có 78 chất gây ung
thư khác nhau. Những chất gây ung thư chính là: N - Nitrosonornicotine, 4(N-methyl - N - nitrosamin) -1- (3- pyridiyl - butanone) và các polycylic
aromatic hydrocacbon như Benzopyrene. Nguy cơ mắc tăng theo số lượng
thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút.
Nguy cơ bắt đầu giảm trong vòng 2- 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều
đặn trong 10 năm sau [16]. Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc
UTP với chỉ số nguy cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [6],[17].
- Tuổi: Ở cả hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.
Phần lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 - 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55 65. Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [6], [17].
- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, hiện nay tỷ lệ nam/nữ tại Việt Nam là
4/1 [2]
- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá
+ Do chất thải môi trường, chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất
phóng xạ, arsen, hydrocacbon…
+ Các yếu tố hóa học:
 Khí Radon: Những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với
khí Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP [2].
 Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa
vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ.
- Bệnh lý mãn tính ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì [18].
- Yếu tố gen trong UTP: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn
trong nhiều tế bào UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Ngoài ra,
đột biến gen p53 gặp ở 60% BN UTKPTBN. Còn rất nhiều các biến đổi khác

như gen Kras, EGFR, Her2/neu... đang được nghiên cứu để áp dụng những
phương pháp điều trị mới trong UTPKTBN [6],[19].


6
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau. Ở giai đoạn sớm bệnh
thường không có triệu chứng. Các triệu chứng lâm sang đặc biệt ít ở các
trường hợp khối u xuât phát từ ngoại vi phổi. Có khoảng 5%-10% bệnh nhân
UTP không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ khám
sức khỏe hoặc đến viện vì một bệnh khác và được chụp xquang phát hiện
bệnh. Tuy nhiên đại đa số UTP được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu
hiện lâm sàng phong phú:
- Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
- Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
- Các hội chứng cận u
- Các biểu hiện di căn xa
- Các triệu chứng toàn thân
1.2.1.1. Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50%
số bệnh nhân. Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm,
viêm phổi tắc nghẽn, đa di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi
- Ho máu: Có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm
thành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần
- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai
đoạn rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất.
- Khó thở: Là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP và thường
tăng dần. Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u

7
gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng
ngoài tim hoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo...
- Viêm phổi, áp xe phổi: Có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u
chèn ép gây ứ đọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng. Các bệnh nhân bị áp xe
phổi nên được soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không.
1.2.1.2. Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng
- Khàn tiếng: Khi khối u xâm lấn vào làm tổn thương dây thần kinh quặt
ngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái, đó thường là dấu hiệu báo trước
UTP không thể cắt bỏ được.
- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị.
- Khó nuốt hoặc nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản.
- Liệt dây thần kinh hoành: do dây thần kinh hoành đi dọc 2 bên màng
ngoài tim, dễ bị tổn thương do sự chèn ép của khối u nguyên phát lớn hoặc
khối hạch chèn ép.
- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào
khí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.
- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Là một biến chứng tương đối thường
gặp của UTP, chủ yếu là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do
khối u nguyên phát ở thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề
mặt, đỏ mặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.
- Hội chứng Pancoast - Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài,
nửa mặt da khô đỏ do u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối
thần kinh vùng cổ.

8
- Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu hiện đau tức ngực nhiều
hay ít tùy mức độ dịch, khó thở, lo âu, đặc biệt là khó thở tăng lên khi nằm.
- Viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u ra nhu mô
là một tiến triển đáng ngại. Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần
theo mức độ lan rộng của sự xâm nhập.
1.2.1.3. Các hội chứng cận u: gồm những biểu hiện toàn thân không do di
căn xuất hiện ở các bệnh ác tính. Tỷ lệ hội chứng cận u gặp ở 19,5% các
bệnh nhân UTP.
- Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thường gặp nhất.
Những triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu,
sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn. Khi canxi máu tăng
cao có thể xuất hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong.
- Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi là hội chứng tiết hormon
chống bài niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh
nhân UT. Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thường không điển hình và
được chẩn đoán nhờ các kết quả xét nghiệm.
- Hội chứng tăng tiết ACTH: Tăng cân thường là triệu chứng sớm, sau
thấy mặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ. Da toàn thân teo mỏng,
dễ bị tím khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ
- Các hội chứng cơ xương khớp cận u: Bệnh xương khớp phì đại liên
quan với UTP có đặc trưng là ngón hình chùy và dày màng xương ở các
xương ống. Viêm da cơ và viêm đa cơ là các tình trạng viêm có đặc điểm yếu
cơ và đau, thay đổi da trong trường hợp viêm da cơ.
- Các hội chứng thần kinh: Hội chứng Lambert-Eaton, bệnh thần kinh
cảm giác bán cấp tính.
- Các biểu hiện về da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa.


9

- Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều
không đặc trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu,
tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân.
1.2.1.4. Các biểu hiện di căn xa:
- Di căn não: Di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não. Các biểu
hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương và mức độ phù não và
chảy máu. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, nôn/buồn nôn, kém tập trung,
co giật, lú lẫn, liệt các dây thần kinh sọ…
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, mặc dù các
xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài thường bị di căn nhất.
- Di căn gan: Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây
mệt mỏi, sút cân, khó chịu thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và buồn
nôn. Biểu hiện suy chức năng gan chỉ có khi khối di căn lớn hoặc quá nhiều
tổn thương di căn.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện
trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương không có
triệu chứng.
- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: Da, mô mềm, tụy,
ruột, buồng trứng và tuyến giáp.
1.2.1.5. Các biểu hiện toàn thân
- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến
- Thiếu máu, sốt
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc
hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [12],[20].
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp X quang phổi thường thẳng - nghiêng: là phương pháp chụp


10

thường quy dễ áp dụng, chỉ định cho tất cả các trường hợp có dấu hiệu bệnh lý
đường hô hấp dưới. Chụp XQ phổi chuẩn cung cấp nhiều thông tin quan trọng
như vị trí, kích thước, ranh giới, sự xâm lấn của tổn thương. Tuy nhiên, khó xác
định được khối u nằm ở thuỳ sau giữa hay những hạch cạnh rốn phổi di căn.
Phim X quang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm [21].
- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể xác định được vị trí, mật độ, cấu
trúc, sự phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào ung thư vào hạch trung
thất, di căn xa và góp phần xếp loại giai đoạn bệnh. Theo Spiro (1995) và nhiều
tác giả khác nhờ CLVT, những khối u dưới 1 cm, hạch rốn phổi, trung thất có
thể được phát hiện với độ nhậy 80- 90%, độ đặc hiệu 63- 94% [22],[23].
- Chụp cộng hưởng từ: Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance ImagingMRI) được chỉ định khi có di căn xa, tổn thương ở đỉnh phổi hay ống sống,
thành ngực hay mạch máu lớn có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT
ngực. Một số nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong
việc đánh giá đường kính khối u trung tâm và thua kém chụp CLVT khi xác
định những khối u ngoại vi. Tuy nhiên, 3 vùng mà MRI tỏ ra vượt trội chụp
CLVT đó là:
+ Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: xác định tình trạng xâm lấn thành
ngực, xương sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với
độ nhạy 94% so với 63% trong chụp CLVT;
+ Đánh giá xâm lấn thành ngực: vượt trội chụp CLVT trong việc xác
định mô mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy.
+ Đánh giá xâm lấn màng ngoài tim biểu hiện là hình ảnh tín hiệu
thấp trên cổng điện tim không cản quang của MRI [21].
+ Ngoài ra, MRI chủ yếu được dùng trong việc chẩn đoán di căn não
khi đã xác định được u nguyên phát.
- Chụp PET - CT: PET rất có giá trị trong đánh giá di căn hạch [24],[25].
Độ nhạy và độ đặc hiệu của PET trong chẩn đoán hạch rốn phổi và trung thất


11

vào khoảng 83% (77 - 87%) và 92% (89 - 95%) so với các tỷ lệ tương ứng
của CT là 59 % (50 - 67%) và 78 % (70 - 84%). Các nghiên cứu cho thấy PET
phát hiện 10 - 20% các di căn xa không được phát hiện bằng các phương pháp
chẩn đoán hình ảnh qui ước. PET bị hạn chế trong trường hợp BN có đái tháo
đường và khi nghi ngờ có di căn não.
Hiện nay, trên 90 - 95 % số trường hợp chụp PET, PET/CT được sử dụng
trong chẩn đoán và điều trị ung thư và đã Cơ quan thuốc và thực phẩm Hoa
Kỳ phê chuẩn. Theo Hội Y học hạt nhân Hoa Kỳ, PET được chỉ định trong
ung thư nhằm [26],[27]:
+ Phân biệt tổn thương lành tính với ác tính.
+ Tìm tổn thương ung thư nguyên phát ở các BN được phát hiện di
căn xa hoặc có hội chứng cận ung thư.
+ Theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư đã được chẩn đoán.
+ Phân biệt những bất thường sau điều trị là tổn thương ung thư còn
lại hay tổ chức hoại tử, xơ hóa.
+ Phát hiện ung thư tái phát, đặc biệt là ở các BN có tăng các dấu ấn
ung thư.
+ Lựa chọn vị trí thích hợp để sinh thiết chẩn đoán.
+ Hướng dẫn xạ trị ung thư.
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng.
1.2.2.2. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản ống mềm là phương pháp tương đối an toàn, hiệu quả
cao, cho phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát,
khoảng cách từ u tới carina, do đó giúp phân loại UTP chính xác hơn Tuy
nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6
(vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi [28].
1.2.2.3. Nội soi trung thất


12

Nội soi trung thất được chỉ định khi nội soi phế quản và tiến hành một số
kĩ thuật khác không có chẩn đoán hoặc có tổn thương ung thư nghi có xâm
nhập hạch trung thất trên CLVT ngực. Kỹ thuật này chủ yếu lấy bệnh phẩm từ
hạch hoặc khối u để xét nghiệm mô bệnh học bằng kỹ thuật chẩn đoán nhanh.
Nội soi trung thất không chỉ để chẩn đoán mô học mà còn để có những thông
tin nhằm xác định giai đoạn ung thư. Có những tổn thương di căn hạch được
phát hiện khi nội soi trung thất mặc dù kết quả chụp CLVT là bình thường.
1.2.2.4. Xét nghiệm mô bệnh học
Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 1999 [29]:
Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học
1. Carcinom tế bào vẩy
Biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy
2. Carcinom tuyến
Tuyến chùm nang
Tuyến nhú
Carcinom tiểu phế quản - phế nang
Không nhầy
Nhầy
Typ hỗn hợp nhầy và không nhầy hay typ tế bào trung gian
Tuyến dạng đặc có chế nhầy
Carcinom tuyến với các thứ nhóm hỗn hợp
Biến thể: tuyến thai biệt hóa rõ, tuyến nhầy dạng keo, tuyến nang nhầy,
tuyến tế bào nhẫn, tế bào sáng
3. Carcinom tế bào lớn


13
Biến thể: carcinom thần kinh nội tiết + thần kinh nội tiết tổ hợp, dạng
đáy, dạng u lympho, tế bào sáng, tế bào lớn với phenotyp dạng vân
4. Carcinom tuyến vẩy

1.2.2.5. Tế bào học
Chẩn đoán tế bào học là một phương pháp đơn giản chẩn đoán UTP,
nhưng ít giá trị do không phân loại được mô bệnh học.
- Chọc hút tế bào hạch: Là một phương pháp dễ thực hiện nhưng chỉ là
phương pháp định hướng cho chẩn đoán ban đầu
- Chọc dò dịch màng phổi, màng tim xét nghiệm tế bào: Được chỉ định
trong UTP có xuất tiết dịch màng phổi, màng tim. Tỷ lệ dương tính thấp
- Xét nghiệm tìm tế bào ác tính trong dịch tiết phế quản: Tỷ lệ dương
tính thấp.
1.2.2.6. Xét nghiệm khác
- Chỉ điểm u như SCC, CEA, Cyfra 21-1: Có giá trị trong tiên lượng và
theo dõi nhưng không đặc hiệu
- Kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, PCR, giải trình tự gen giúp chúng ta
hiểu rõ hơn về đột biến gen trong UTP, đặc biệt mở ra kỷ nguyên mới về điều
trị đích như Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)…
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu.
1.2.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định dựa trên triệu chứng lâm sàng phối hợp với chẩn
đoán hình ảnh như chụp X quang, CLVT, nội soi phế quản. Kết hợp với kết
quả mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh
thiết, chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượng đòn... Đây là


14
tiêu chuẩn vàng xác đinh ung thư phổi và chẩn đoán typ mô bệnh học.
1.3. Chẩn đoán giai đoạn
Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2010 [30],
[31].
T: khối u nguyên phát
Tx:

Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong
dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên
hình ảnh hoặc nội soi phế quản.

T0:

Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis

Ung thư tại chỗ

T1:

Khối u ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng
phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế
quản thùy khi thăm khám bằng nội soi.

T1a:

Khối u ≤ 2cm

T1b:

2cm < khối u ≤ 3cm

T2:

3cm < khối u ≤ 7cm hoặc u có bất kì một trong các dấu hiệu sau:

Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm
Xâm lấn lá tạng màng phổi
Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn
tới vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi.

T2a:

3cm < khối u ≤ 5cm

T2b:

5cm < khối u ≤ 7cm


15
T3:

Khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ
thành phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên
thùy trên), cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá
thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách
carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối
hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có
một hay vài nhân UT nằm rải rác trong cùng thùy phổi.

T4:

Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những
thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần
kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina,

một hay nhiều nhân UT rải rác ở thùy phổi khác cùng bên.

N: Hạch vùng
Nx:

Hạch vùng không xác định được

N0:

Không có di căn hạch vùng

N1:

Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi
cùng bên, hạch trong phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng
con đường xâm lấn trực tiếp.

N2:

Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N3:

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ
bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn.

M: Di căn
Mx:

Không đánh giá được di căn

M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch
màng phổi, màng tim ác tính.


16
M1b: Di căn xa


17
Bảng 1.2: Đánh giá giai đoạn bệnh
T/M
T1
T2

T/M

N0

N1

N2

N3

T1a

Ia

IIa

IIIa

IIIb

T1b

Ia

IIa

IIIa

IIIb

T2a

Ib

IIa

IIIa

IIIb

T2b

IIa

IIb

IIIa

IIIb

IIb

IIIa

IIIa

IIIb

IIb

IIIa

IIIa

IIIb

IIb

IIIa

IIIa

IIIb

IIIa

IIIa

IIIb

IIIb

IIIa

IIIa

IIIb

IIIb

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

T3 > 7cm
T3 (xâm nhập)

T3

T4 (nốt cùng thuỳ)
T4 (xâm lấn)
M1 (cùng bên)
T4 (TDMP)
M (đối bên)
M (xa)

T4
M1a
M1b

1.4. Các phương pháp điều trị
Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, xạ trị, và các phương
pháp điều trị toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch, trong
đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy
nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả

năng phẫu thuật được. Liệu pháp đa mô thức đã và đang tiếp tục được vận
dụng tối đa để tăng sống thêm cho các bệnh nhân UTP. Điều trị trúng đích là
chiến lược mới trong điều trị UTP hiện nay. Chỉ định điều trị UTPKTBN chủ
yếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh [7],[17],[20].
- Giai đoạn I:


18
+ Cắt thùy phổi và vét hạch hệ thống là điều trị chuẩn cho bệnh nhân
giai đoạn này, giúp tăng thời gian sống thêm, giảm tỷ lệ tái phát tại
chỗ, di căn xa [31].
+ Ở giai đoạn này, điều trị hóa chất và xạ trị bổ trợ không kéo dài thời
gian sống thêm cho bệnh nhân đã được phẫu thuật triệt căn [32],
[33],[34],[35].
+ Có thể xạ trị đơn thuần liều cao sử dụng cho những bệnh nhân giai
đoạn I không có khả năng phẫu thuật và bệnh nhân cao tuổi ≥ 75
tuổi làm cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân [36].
+ Có thể điều trị hóa chất bổ trợ đối với giai đoạn IB có u > 4 cm.
- Giai đoạn II:
+ Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật [31].
+ Hóa chất bổ trợ được chứng minh có hiệu quả giúp cải thiện thời
gian sống thêm và dự phòng tái phát [37],[38].
+ Xạ trị hậu phẫu thường được chỉ định trong giai đoạn này [32].
+ Vai trò của điều trị hóa chất tân bổ trợ đang được nghiên cứu nhưng
chưa có kết quả rõ ràng
+ Với các bệnh nhân không có khả năng phẫu thuật có thể xạ trị đơn
thuần liều cao giúp cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân
[39].
-

Giai đoạn III:

+ Giai đoạn IIIA mổ được
 Phẫu thuật được chỉ định với nhóm BN có thể phẫu thuật triệt
căn sau đó điều trị hóa chất và xạ trị bổ trợ.


Phác đồ hóa chất bổ trợ có chứa Cisplatin giúp cải thiện thời
gian sống thêm toàn bộ [37],[38]. Xạ trị bổ trợ giúp giảm tỷ lệ


19
tái phát tại chỗ nhưng không cải thiện được thời gian sống
thêm toàn bộ [32].


Điều trị hóa chất trước: vai trò của hóa chất tân bổ trợ được
chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng giúp giảm kích
thước u tạo thuận lợi cho phẫu thuật, tiêu diệt các vi di căn
sớm, cải thiện thời gian sống thêm [38],[39]. Tuy nhiên hình
thức điều trị này chưa mang lại hiệu quả vượt trội.

+ Giai đoạn IIIA không mổ được


Hóa xạ trị là điều trị chuẩn với nhóm BN giai đoạn này giúp
cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm
không bệnh [40],[41]. Hóa xạ đồng thời giúp cải thiện thời
gian sống thêm toàn bộ nhiều hơn hóa xạ tuần tự, tuy nhiên
lại có nhiều độc tính hơn.

 Xạ trị đơn thuần được chỉ định khi bệnh nhân không điều trị
được hóa chất giúp cải thiện triệu chứng như đau, khan tiếng,
ho máu, chèn ép tĩnh mạch chủ trên
+ Giai đoạn IIIB:


Hóa xạ trị đồng thời đã được nghiên cứu rộng rãi cho
UTPKTBN tiến xa tại chỗ và trở thành điều trị tiêu chuẩn
giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ so với xạ trị đơn
thuần [42],[43]. Trong hầu hết các nghiên cứu lâm sàng
cisplatin và etoposid là hai thuốc hóa chất có tác dụng hiệp
đồng với nhau và làm tăng tính nhạy cảm với tia xạ của khối
u, kết quả là kiểm soát tại vùng tốt [42].

 Xạ trị triệu chứng đơn thuần rất có giá trị trong giảm nhẹ
bệnh ở các bệnh nhân thể trạng yếu.


20
- Giai đoạn IV:
+ Phẫu thuật không được chỉ định trong giai đoạn này.
+ Hóa chất có platinum kết hợp với paclitaxel, gemcitabine, docetaxel,
vinorelbine, hoặc pemetrexed. Điều trị hóa chất bước 2 với
docetaxel, pemetrexed, hay erlotinib đều có tác dụng cải thiện thời
gian sống thêm với bệnh nhân có thể trạng tốt [8],[44],[45].
+ Điều trị đích với thuốc ức chế tyrosin kinase ở nhóm bệnh nhân có
đột biến EGFR [46].
+

Xạ trị có tác dụng tốt để giảm nhẹ triệu chứng của bệnh. Trường
hợp di căn não đơn độc có thể phẫu thuật cắt bỏ nhân di căn sau đó
xạ trị toàn não. Nếu di căn não đa ổ nên được cân nhắc điều trị xạ trị
toàn não.

- Điều trị UTPKTBN tái phát:
+ Hóa chất triệu chứng bằng docetaxel, pemetrexed và một số đơn
chất khác.
+ Điều trị đích nếu có đột biến gen EGFR
+ Xạ trị triệu chứng đơn thuần
1.5. Điều trị hóa chất giai đoạn muộn
1.5.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn muộn
Các phác đồ hóa chất khác nhau bao gồm hóa chất đơn trị hay đa trị đã
được nghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và được
tổng kết lại ở các phân tích gộp [8],[44],[45]. Một số kết luận được đưa ra:
- Phác đồ gồm ba loại hóa chất khác nhau không những không cải thiện thời
gian sống thêm mà còn có nhiều độc tính so với phác đồ gồm hai loại hóa chất.
- Phác đồ có platinum tỏ ra hiệu quả hơn so với phác đồ không có platinum
- Phác đồ có cisplatin giúp cải thiện thời gian sống thêm nhiều hơn phác đồ
chứa carboplatin nhưng lại có độc tính trên thận, buồn nôn và nôn nhiều hơn.


21
- Platium kết hợp với vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine,
hoặc pemetrexed giúp cải thiện thời gian sống thêm tương tự nhau nhưng có
tác dụng phụ khác nhau. Riêng pemetrexed có tác dụng tốt hơn đối với UTP
có mô bệnh học không phải tế bào vảy so với các loại hóa chất khác.
1.5.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất
với các phác đồ khác nhau cho UTPKTBN giai đoạn muộn:
Nhóm nghiên cứu Cochrane đã tổng kết các 6 thử nghiệm lâm sàng so

sánh phác đồ đơn chất, ba chất so với phác đồ hai chất đã được công bố từ
năm 1980 đến năm 2006 được tiến hành trên 13.601 bệnh nhân và đưa ra kết
luận như sau: tỷ lệ đáp ứng của phác đồ hai chất cao hơn tỷ lệ đáp ứng của
phác đồ đơn hóa trị liệu và thời gian sống thêm 1 năm cao hơn ở nhóm bệnh
nhân điều trị hai loại hóa chất (tăng từ 30% lên 35%). Tuy nhiên thời gian
sống thêm 1 năm giữa nhóm bệnh nhân điều trị ba loại hóa chất không cao
hơn so với nhóm bệnh nhân điều trị hai loại hóa chất [47].
Dù trong điều trị đơn chất hay phối hợp, nhóm platinum đều đem lại
hiệu quả nhất định về tăng thời gian sống thêm cho người bệnh. Tuy cho tỷ lệ
đáp ứng ban đầu cao hơn song Cisplatin lại có nhiều độc tính làm ảnh hưởng
đến chất lượng cuộc sống của BN. Ở nhóm điều trị bằng cisplatin thì nôn,
buồn nôn gặp nhiều hơn (18% so với 8%) và độc tính trên thận gặp nhiều hơn
(1,5% so với 0,5%) [9],[48].
Ngoài các thuốc hóa chất thế hệ trước như Taxane, Vinorelbin,
Gemcitabine đều đã được chứng minh có hiệu quả khi kết hợp với nhóm
platinum, thời gian gần đây, pemetrexed cũng đã được nghiên cứu rộng rãi,
các kết quả nghiên cứu pha III với tỷ lệ đáp ứng khả quan dần đưa
pemetrexed trở thành một trong những lựa chọn đầu tay khi điều trị cho bệnh
nhân UTPKTBN giai đoạn muộn.


22
Một nghiên cứu pha III với cỡ mẫu lớn đã so sánh thời gian sống thêm
toàn bộ ở 1.725 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB hoặc IV có thể trạng tốt
(PS = 0 hoặc 1). Khoảng một nửa số bệnh nhân được điều trị 6 chu kỳ
cisplatin 75 mg/m2 ngày 1 kết hợp với gemcitabine 1.250 mg/m2 ngày 1 và 8
(n = 863) chu kỳ 3 tuần/lần và một nửa số còn lại được điều trị 6 chu kỳ bằng
cisplatin 75 mg/m2 kết hợp với pemetrexed 500 mg/m2 vào ngày 1 (n = 862)
chu kỳ 3 tuần/lần. Kết quả như sau:
- Thời gian sống thêm toàn bộ ở cả hai nhóm như nhau (10,3 tháng so

với 10,3 tháng) (HR, 0,94; 95% CI, 0,84% - 1,05%).
- Tuy nhiên thời gian sống thêm ở nhóm BN được điều trị bằng
pemetrexed - cisplatin cao hơn nhóm BN được điều trị bằng gemcitabine cisplatin với mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến (n = 847, 12,6 tháng so
với 10,9 tháng) và tế bào lớn (n = 153, 10,4 tháng so với 6,7 tháng).
- Ngược lại, ở nhóm bệnh nhân có mô bệnh học là ung thư biểu mô vảy,
thời gian sống thêm ở nhóm BN được điều trị bằng gemcitabine - cisplatin
cao hơn nhóm BN được điều trị bằng pemetrexed - cisplatin (n = 473, 10,8
tháng so với 9,4 tháng).
- Tác dụng phụ hạ bạch cầu độ 3;4, thiếu máu, hạ tiểu cầu, rụng tóc thấp
hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm BN được điều trị bằng pemetrexed cisplatin. Tuy nhiên nôn và buồn nôn ở cả hai phác đồ là như nhau.
Ngoài ra, một nghiên cứu pha III trên 427 BN chia làm 2 nhóm điều trị
với Pemetrexed/Carboplatin và với Gemcitabine/carboplatin cho kết quả sống
thêm gần tương đương, tuy nhiên chất lượng cuộc sống của nhóm BN điều trị
Pem/carbo cao hơn nhóm còn lại, độc tính ít gặp và ở mức độ nhẹ hơn [49].


23
1.6. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu
1.6.1. Pemetrexed

Công thức hóa học của pemetrexed
- Chỉ định:
+ Lựa chọn hàng đầu trong UTPKTBN giai đoạn muộn hoặc đã di
căn, không phải tế bào vảy (kết hợp cisplatin) hoặc dùng đơn độc
như liệu pháp thay thế (phác đồ bậc 2).
+ U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật và chưa
hóa trị (kết hợp cisplatin).
- Liều dùng:
+ Uống corticosteroid (tương đương dexamethason) 4 mg x 2
lần/ngày vào ngày trước, ngày tiêm truyền và ngày sau khi tiêm

truyền pemetrexed.
+ Bổ sung ít nhất 5 liều acid folic (hoặc chế phẩm nhiều vitamin chứa
acid folic (350-1000 mcg)) trong 7 ngày trước liều pemetrexed đầu
tiên, tiếp tục uống trong đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều
pemetrexed cuối cùng.
+ Tiêm tĩnh mạch vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều
pemetrexed đầu tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng
ngày với pemetrexed).


24
+ Phối hợp cisplatin: ngày thứ nhất mỗi chu kỳ 21 ngày: tiêm truyền
tĩnh mạch pemetrexed trong 10 phút liều 500 mg/m2 diện tích da,
khoảng 30 phút sau, tiêm truyền trong 2 giờ 75 mg/m2 cisplatin.
Chống nôn và bù nước trước và/hoặc sau tiêm truyền cisplatin.
+ Dùng đơn độc: UTPKTBN đã từng hóa trị, ngày thứ nhất mỗi chu
kỳ 21 ngày: tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút 500 mg/m2 diện
tích da. Chỉnh liều chu kỳ tiếp sau dựa trên độc tính trên, ngoài
huyết học và độc tính thần kinh.
- Chống chỉ định: mẫn cảm với thành phần thuốc. Ngừng cho con bú
trong khi điều trị với pemetrexed.
- Thận trọng: độ thanh thải creatinine < 45mL/phút, trẻ em và thiếu niên
< 18 tuổi: không khuyến cáo. Bệnh nhân bị mất nước, tăng huyết áp, đái tháo
đường, có yếu tố nguy cơ tim mạch từ trước, điều trị tia xạ, suy thận, có thai,
lái xe, vận hành máy móc.
- Phản ứng có hại:
+ Giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm Hb,
giảm tiểu cầu
+ Viêm kết mạc
+ Tiêu chảy, nôn, viêm miệng, họng, buồn nôn, chán ăn, táo bón, khó

tiêu, mệt mỏi, mất nước
+ Bệnh thần kinh cảm giác, loạn vị giác
+ Tăng creatinin, giảm độ thanh thải creatinin
+ Ban, rụng tóc
- Tương tác thuốc: Thận trọng phối hợp: aminoglycosid, thuốc lợi tiểu
quai, hợp chất platin, cyclosporine, probenecid, penicillin, NSAID (liều cao),
aspirin, thuốc uống chống đông.


25
1.6.2. Carboplatin

Công thức hóa học của Carboplatin
- Cơ chế tác dụng:
+ Thuốc chống ung thư do kìm hãm tế bào
+ Tính chất hóa sinh rất giống các chất alkyl hóa
+ Có tác dụng chọn lọc trên phân tử DNA.
- Chỉ định:
+ Ung thư phế quản phổi
+ Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang).
+ Ung thư tinh hoàn
+ Ung thư buồng trứng
+ Thuốc thường được dùng phối hợp với các thuốc chúng ung thư khác
- Cách dùng:
+ Pha truyền tĩnh mạch.
+ Liều dung: tùy theo dùng đơn chất hay phối hợp thuốc, liều thường
dùng là AUC5-6.
- Chống chỉ định:
+ Tuyệt đối: Những người dị ứng với Carboplatin hoặc các thuốc có
platinum, phụ nữ có thai cho con bú.

- Bảo quản: Lọ thuốc kín để tủ lạnh 2-8 độ C và tránh ánh sáng. Sau khi đã
pha thành dung dịch thi ko để lại tủ lạnh vì thuốc sẽ bị kết dính trở lại.
- Quá liều: Khi dùng quá liều phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan thận,
công thức máu.