Nghiên cứu mối liên quan giữa nhiễm HPV nguy cơ cao với các tổn thương tiền ung thư CTC ở phụ nữ đến khám tại bệnh viện phụ sản trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là một trong 5 loại ung thư thường gặp
nhất ở nữ. Hàng năm trên thế giới có tới 530.232 trường hợp mắc mới và
275.000 trường hợp tử vong. Trong số đó, 90% đến từ các nước đang phát
triển- những nơi không có chương trình phòng chống ung thư thích hợp.Theo
thống kê của Tổ chức phòng chống ung thư toàn cầu, trên thế giới cứ 2 phút
lại có một phụ nữ chết và ở Việt Nam mỗi ngày có 7 phụ nữ chết vì UTCTC
[1]. Tuy nhiên UTCTC dù là một trong những bệnh phổ biến và hiểm nghèo
nhưng chúng ta có thể ngăn chặn một cách hữu hiệu nhất vì nó có giai đoạn
tiền ung thư kéo dài hàng chục năm và Human papilloma virus ( HPV) đã
được khẳng định là thủ phạm chính [2].
Dựa trên cơ sở khoa học đó, chúng ta đã có những biện pháp phòng ngừa
bệnh chủ động: Phòng nguyên phát bằng cách tiêm vaccine HPV và phòng
thứ phát bằng sử dụng các xét nghiệm sàng lọc ung thư nhằm phát hiện những
phụ nữ nhiễm HPV mà chưa có thay đổi về mặt tế bào cổ tử cung (CTC) bằng
xét nghiệm sinh học phân tử HPV, xét nghiệm tế bào học CTC hoặc nghiệm
pháp bôi acid acetic lên bề mặt biểu mô CTC (VIA) để phát hiện tế bào CTC
có biến đổi bất thường [3], [4], [5].
Dựa vào kết quả sàng lọc, người bệnh được điều trị bệnh ở giai đoạn rất
sớm khi quá trình ung thư thực sự chưa hề xảy ra. Năm 2010, tại Việt Nam có
5.664 phụ nữ mắc UTCTC. Tỷ lệ mắc mới UTCTC đã được chuẩn hóa theo
tuổi (ASR) là 13,6/100.000 phụ nữ. Tỷ lệ này thấp hơn so với khu vực Đông
Nam Á với ASR là 15,8/100.000 và đang có xu hướng gia tăng đặc biệt tại
một số tỉnh như Cần Thơ, tỷ lệ mắc thô tăng từ 15,7/100.000 năm 2000 lên
25,7/100.000 năm 2009. Một trong những lý do dẫn đến tình trạng này là phụ
nữ chưa được sàng lọc định kỳ một cách có hệ thống để phát hiện sớm ung

2
thư qua các xét nghiệm thích hợp, dễ tiếp cận; và khi phát hiện tổn thương
tiền ung thư thì cũng chưa được điều trị kịp thời và hiệu quả. Tỷ lệ mắc bệnh
UTCTC ở Việt Nam có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ hiện mắc HPV. Một số
nghiên cứu tiến hành vào năm 2004, 2006 và 2015 cho thấy tỷ lệ hiện mắc
HPV ở TP. Hồ Chí Minh tăng từ 10,9% lên 12% và 17,6% [6], [7], [8]. Theo
nghiên cứu của Lê Quang Vinh và cs, năm 2011 ở 3 tỉnh: Thái Nguyên, TP.
Huế và Cần Thơ, tỷ lệ hiện mắc HPV lần lượt là: 11,4%, 8,5% và 16,4% [9].
Các tác giả Lê Quang Vinh, Phạm Thanh Yên và cs tiến hành khảo sát tỷ lệ
nhiễm HPV trong 2 năm 2015 và 2016 tại Hà Nội cho thấy tỷ lệ mắc HPV
tăng nhanh từ 9,73% lên 19,55% [10], [11], cao hơn rất nhiều so với nghiên
cứu của Lê Trung Thọ và cs thực hiện ở cộng đồng nữ sống tại Hà Nội năm
2009 là 5,3% [12]. Có trên 90% trường hợp nhiễm HPV sẽ đào thải virus
trong vòng 2 năm, khoảng 10% các trường hợp vẫn còn virus HPV sau 3 năm
và có dưới 5% tiến triển thành tổn thương CIN 2 hoặc nặng hơn trong 3 năm.
Tổn thương xâm lấn CTC bắt đầu xuất hiện sau khoảng 13- 15 năm, trong đó
20% CIN 3 tiến triển thành ung thư trong 5 năm và 50% CIN 3 tiến triển
thành ung thư trong vòng 30 năm [8].
Do đó chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu mối liên quan giữa
nhiễm HPV nguy cơ cao với các tổn thương tiền ung thư CTC ở phụ nữ
đến khám tại Bệnh viện Phụ sản trung ương” nhằm mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ trong độ tuổi từ 25- 65 tại bệnh
viện Phụ sản trung ương
2. Nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV và tổn thương
nội biểu mô cổ tử cung


3
CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Nhắc lại sơ lược giải phẫu và cấu tạo mô học cổ tử cung
1.1.1. Cấu tạo giải phẫu

Hình 1.1. Sơ đồ đường sinh dục nữ: âm hộ, âm đạo, cổ tử cung, thân tử
cung, vòi tử cung và buồng trứng.
Cổ tử cung là phần hẹp và thấp nhất của tử cung, xuất phát từ đoạn cuối
ống cận trung thận, được bao phủ bởi biểu mô lát ở 1/3 ngoài và biểu mô trụ
2/3 trong ống cổ tử cung, chiều dài trung bình 3cm, đường kính khoảng
2,5cm, nhô vào trong âm đạo, có hình trụ của người chưa đẻ, hình nón cụt của
người đã đẻ, teo nhỏ hình chóp nhọn ở phụ nữ mãn kinh. Cổ tử cung bao gồm
2 phần: phần dưới nằm trong âm đạo gọi là cổ ngoài chiếm khoảng ½ độ dài,
là phần có thể thấy được khi khám bằng mỏ vịt, phần trên tiếp nối với thân tử
cung bằng eo tử cung. Ống cổ tử cung thông với buồng tử cung qua eo tử
cung ở phía trên, đi từ lỗ trong ra lỗ ngoài cổ tử cung mở vào khoang âm đạo.
1.1.2. Cấu tạo mô học cổ tử cung


4
- Biểu mô vảy không sừng hóa lót mặt trong thành âm đạo và túi cùng
âm đạo, liên tục đến cổ ngoài, chiếm tới 1/3 chiều dài cổ tử cung. Biểu mô
vẩy cổ tử cung đáp ứng với sự thay đổi nội tiết tố sinh dục nữ.
- Biểu mô tuyến ống cổ tử cung chế nhầy có các nếp gấp lõm xuống mô
liên kết bên dưới, tạo thành các phức hợp khe tuyến nằm trong mô đệm xơ.
Khoảng 2/3 trong cổ tử cung được phủ bởi biểu mô tuyến.
- Ranh giới vảy trụ (Squamous-columnar junction – SCJ): là nơi tiếp
giáp giữa biểu mô trụ và biểu mô lát. Vị trí của nó thay đổi qua các thời kỳ
trong cuộc đời người phụ nữ. Trước dậy thì ranh giới này thường nằm ở lỗ
ngoài cổ tử cung; ở phụ nữ đã sinh đẻ có thể nằm trên cổ ngoài; sau khi mãn

kinh thường đi vào trong ống cổ tử cung.
Tại vùng tiếp giáp biểu mô vảy - trụ thường xảy ra hiện tượng dị sản vảy.
Biểu mô vảy thay thế biểu mô tuyến, đó là một thay đổi mang tính thích nghi,
phản ứng trước một kích thích bất kỳ kiểu mạn tính, hoặc là một đáp ứng với
một kích thích do nội tiết tố. Kể từ thời điểm dậy thì và trong thai kỳ đầu tiên,
kích thước cổ tử cung gia tăng theo các thay đổi nội tiết tố. Biểu mô ống cổ tử
cung lộn ra ngoài (cổ ngoài) và bộc lộ với môi trường có pH acid của âm đạo.
Đây là tác nhân kích thích cho sự hình thành dị sản vảy trên nền biểu mô
tuyến. Quá trình dị sản xảy ra không đồng nhất, nó thường khởi đầu ở đáy các
ống tuyến và đỉnh của các nhú tuyến trong ống cổ tử cung, sau đó có xu
hướng liên kết lại với nhau.Có khi toàn bộ vùng biểu mô tuyến sẽ được thay
thế bằng biểu mô vảy.


5

Hình 1.2: Biểu mô vảy cổ ngoài trên nhuộm HE


6
1.1.3. Quá trình sửa chữa các tổn thương
Quá trình sửa chữa các tổn thương được thực hiện bởi hai phản ứng:
Phản ứng sửa chữa đi lên của biểu mô vảy cổ ngoài và phản ứng sửa chữa đi
xuống của biểu mô trụ cổ trong. Cả hai phản ứng có thể diễn ra đồng thời
hoặc riêng rẽ.
- Phản ứng sửa chữa đi lên:
Trong suốt thời kỳ sinh sản khi biểu mô tuyến cổ trong lộn ra ngoài có
thể bị tổn thương, khi đó biểu mô vảy cổ ngoài có thể phát triển lên phía trên
lấn át vùng biểu mô bị tổn thương. Do đó, có thể bít chỗ đổ ra của tuyến phía
dưới làm các tuyến này giãn ra, chứa đầy chất nhầy và tạo thành nang Naboth.

Trong giai đoạn sớm của quá trình sửa chữa thì phần biểu mô dị sản gồm các
tế bào biệt hóa không hoàn toàn, với sự vắng mặt của glycogen trong bào
tương. Giai đoạn cuối của quá trình sửa chữa thì không thể phân biệt các tế
bào dị sản với tế bào vảy ban đầu.
- Phản ứng sửa chữa đi xuống:
Được bắt đầu bằng sự quá sản nhiều hàng tế bào dự trữ sau đó các tế bào
này dị sản thành tế bào bào biểu mô vảy. Vì tế bào dự trữ có thể biệt hóa theo
hai hướng thành tế bào vảy và tế bào trụ do đó thỉnh thoảng vẫn quan sát được
chất nhầy trong các tế bào dị sản.
1.2. Dịch tễ học ung thư cổ tử cung
1.2.1. Tình hình dịch tễ học ung thư cổ tử cung trên thế giới [1]
Ung thư CTC là loại ung thư phổ biến ở hầu hết các nước trên thế giới.
Theo hiệp hội quốc tế chống ung thư (UICC), tỷ lệ ung thư cổ tử cung chiếm
12% các loại ung thư ở nữ giới. Ước tính có 528.000 ca mới mắc và 266.000
trường hợp tử vong do ung thư cổ tử cung trong năm 2012, trong số đó 9/10
số tử vong là ở các nước kém phát triển.Trên thế giới, tỷ lệ tử vong của
UTCTC là 52% [4]. Tỷ lệ mắc và tử vong do UTCTC phụ thuộc nhiều vào


7
sàng lọc phát hiện các tổn thương tiền ung thư, các phương phát điều trị các
trường hợp ung thư thích hợp và phòng nhiễm HPV bằng vác xin. Trong năm
2008, ở các nước phát triển thì UTCTC là một trong 10 loại ung thư phổ biến
nhất ở nữ (9/100.000) và tỷ lệ tử vong 3,2/100.000. Trái lại ở các nước đang phát
triển thì UTCTC là loại ung thư phổ biến thứ hai với tỷ lệ mắc 17,8/100.000 với
tỷ lệ tử vong là 9,8/100.000 phụ nữ. Ở Châu Phi, UTCTC là nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ nữ.
Ở Mỹ mỗi năm có trên 12.000 ca UTCTC xâm nhập và xấp xỉ 4000
người tử vong liên quan đến ung thư, tỷ lệ mắc và tử vong đứng hàng thứ ba
sau ung thư tử cung và ung thư buồng trứng. Tỷ lệ mắc và tử vong do UTCTC

khác nhau giữa các nhóm chủng tộc và dân tộc: da trắng (tỷ lệ mắc
7.7/100,000 và tỷ lệ tử vong: 2.2/100,000), người Mỹ gốc Phi (tỷ lệ mắc:
10.7/100,000 và tỷ lệ tử vong: 4.4/100,000), thổ dân Alaska (tỷ lệ mắc:
9.7/100,000 và tỷ lệ tử vong: 3.4/100,000).
Theo thống kê của TCYTTG 2012 thì tỷ lệ tử vong cao nhất là ở châu
Phi (57/100.000), thấp nhất ở Mỹ (7/100.000).
1.2.2. Tình hình UTCTC ở Việt Nam
Trong 4 năm, giai đoạn từ 1/1/2001 đến 31/12/2004 có 32.944 ca ung thư
mới mắc đã được ghi nhận tại 5 tỉnh thành. Tại Cần Thơ, UTCTC đứng hàng
đầu trong các loại ung thư ở nữ giới, tại Huế UTCTC đứng hàng thứ ba, tại
Hà Nội, Thái Nguyên và Hải Phòng, đứng thứ tư [14].
Một số công trình nghiên cứu sàng lọc tại cộng đồng từ những năm 1990
bằng phiến đồ CTC-ÂĐ cho thấy: tỉ lệ tổn thương tiền ung thư (TTTUT) ở
Miền Bắc trung bình là 3,51% theo Nguyễn Vượng và 3,03% theo Ngô Thu
Thoa[15- 16]. Ở Miền Nam, theo Nguyễn Sào Trung, tỷ lệ CIN I là 1,7%,
CIN độ cao là 11,75% trong Bệnh viện và Trung tâm y tế [17]. Tác giả Trịnh
Quang Diện nghiên cứu sàng lọc tổn thương tiền ung thư và UTCTC tại một


8
số cộng đồng ở Miền Bắc và tỉnh Cần Thơ từ năm 1992 đến 1999 cho thấy tỷ
lệ các tổn thương tiền ung thư thấp nhất là 1,4%, cao nhất là 4,33%. Tỉ lệ
UTCTC xâm nhập thấp nhất là 0,02%, cao nhất là 0,22%, trung bình là
0,04%[18].
1.2.3. Những nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung
Rất nhiều nguyên cứu trước đây đã xác định có những mối liên quan rõ
rệt với UTCTC như: Những phụ nữ có hoạt động tình dục sớm (dưới 15 tuổi),
có nhiều bạn tình, những người có con sớm, đẻ nhiều, đẻ dầy, dùng thuốc
tránh thai, mắc bệnh lây truyền theo đường tình dục, hút thuốc lá, dinh dưỡng
kém, tiền sử có viêm nhiễm ở cổ tử cung, nhất là loạn sản cổ tử cung không

được điều trị triệt để [19], [20], [21], [22]. Ngày nay, nhờ những tiến bộ vượt
bậc của y học hiện đại, những nguyên nhân trên tuy vẫn được xác định nhưng
chỉ có ý nghĩa phối hợp, hỗ trợ và thúc đẩy sự phát triển của u, song nguyên
nhân chính gây UTCTC đã được khẳng định đó là virus sinh u nhú ở người
Human Papilloma Virus ( HPV). Vì AND của HPV đã được tìm thấy trong
những trường hợp UTCTC với tỉ lệ rất cao, lên đến 99,7%, đặc biệt là các typ
16 và 18. Đồng thời cũng đã xác định được cơ chế gây bệnh của các typ virus
đó cũng như phòng ngừa tác hại của chúng bằng tiêm vaccine chống
HPV[23],[24].
1.3. Các thông tin về HPV
1.3.1. Khái niệm
Virus Papilloma ở người (hay còn gọi là virus SMG), là siêu vi trùng
dạng DNA, rất hay lây, có khả năng gây nhiều biến chứng từ nhẹ đến trầm
trọng, tên đầy đủ là Human Papilloma Virus [2].


9
1.3.2. Hình thái

Hình 1.3. Hạt virus HPV
HPV là virus có kích thước nhỏ, họ Papillomaviridea, không vỏ, đối
xứng xoắn ốc. Hạt có đường kính 52-55 nm, vỏ gồm 72 đơn vị capsomer, mỗi
đơn vị capsomer gồm: một panmenter của protein cấu trúc L1 và một protein
cấu trúc L2 (là thành phần kháng nguyên sử dụng trong phản ứng miễn dịch),
nhìn dưới kính hiển vi điện tử trông như quả bóng [26].
1.3.3. Phân loại HPV
HPV có trên 200 typ, trong đó có khoảng 20-30% số typ chưa giải mã
được toàn bộ gen, có 40 typ có thể gây bệnh ở cơ quan sinh dục nam, nữ [27].
Theo khả năng gây ung thư, HPV chia làm 3 nhóm: [28], [29], [30]
- Nhóm genotype nguy cơ thấp (low-risk type): gây mụn cóc, khối u

lành tính, bộ gen tồn tại độc lập với tế bào chủ. Gồm các typ là: HPV 6, 11,
40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89.
- Nhóm genotype HPV nguy cơ cao (high-risk type): có khả năng gây
ung thư, có khả năng gắn DNA vào gen người gây hiện tượng tăng sinh, biến
đổi tế bào. Gồm HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82
và HPV 26, 53, 66.
- Nhóm genotype chưa xác định nguy cơ (unkown-risk type): gồm HPV
2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84,
85, 86, 87, 90.
Trong đó HPV 16, 18 là nguyên nhân hầu hết của UTCTC.


10
Bảng 1.1. Phân loại genotype HPV theo khả năng gây ung thư
Nhóm genotype nguy cơ thấp
Nhóm genotype nguy cơ cao

6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89
16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56,
58, 59, 66, 68, 73, 82

Nhóm genotype chưa xác

2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57,

định nguy cơ

62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87, 90,

 Phân loại theo vị trí gây bệnh của HPV (khả năng thích ứng của

HPV trên tế bào đích)
Theo vị trí gây bệnh, HPV được chia thành 3 nhóm [31]:
 Nhóm HPV thích ứng biểu mô sừng: Những HPV ở nhóm này có khả
năng xâm nhiễm trên da, hình thành các dạng hạt cơm thông thường (HPV 2,
4, 26, 27, 29, 57), hạt cơm phẳng ( HPV 1, 2, 4), hạt cơm Butcher (HPV 7).
Tổn thương thường xuất hiện ở da mặt, cổ, tay và chân. Đặc biệt, một số
genotype HPV ở nhóm này còn có khả năng gây loạn sản thượng bì dạng hạt
cơm Epidermodysplasia verruciformis (HPV 2, 3, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17,
19, 20, 25, 36, 37, 46, 47, 50), một dạng bệnh lý có khả năng dẫn đến ung thư
da và thường xuất hiện trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
 Nhóm thích ứng tế bào niêm mạc, không phải là niêm mạc đường sinh
dục: Gồm những HPV có khả năng gây bệnh ở niêm mạc miệng và hầu họng
(HPV 6, 11, 13, 32), gây đa bướu gai hô hấp tái diễn (Recurrent respiratory
papillomatosis). Một số genotype HPV là nguyên nhân gây bệnh lý lành tính
(khối u sùi) hoặc gây bệnh lý ác tính (ung thư) vùng hậu môn, ung thư phổi
(HPV 6,11, 16, 18, 33, 52).
 Nhóm thích ứng tế bào niêm mạc đường sinh dục: Nhóm HPV gây
bệnh tại đường sinh dục như sùi mào gà (HPV 6, 11, 42, 43, 44, 54), UTCTC,


11
ung thư dương vật, ung thư âm hộ, ung thư âm đạo (HPV 16, 18, 31, 33, 35,
39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82).
1.3.4. Các nghiên cứu về tình trạng nhiễm HPV
1.3.4.1. Các nghiên cứu trong nước
Bảng 1.2. Các nghiên cứu trong nước về tình trạng nhiễm HPV
Nă

Tên tác giả

Nơi nghiên cứu

hr HPV

Phạm Thanh Yên [11]

Quần thể
m
2016 Bệnh viện

Nội thành HN

19,6%

Lê Quang Vinh [10]
Đỗ Phú Quang [8]

2015 Cộng đồng
2015 Bệnh viện

Hà Nội
TP HCM

9,7%
17,6%

Lê Quang Vinh [9]
2011 Cộng đồng 3 tỉnh*
Nguyễn Bá Đức [1]
2007 Cộng đồng Ngoại thành HN

Nguyễn Thị Nhung [7] 2006 Cộng đồng TP HCM
Nguyễn Trọng Hiếu [6] 2004 Cộng đồng TP HCM
(3 tỉnh* là Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ)

8,1%
1,8%
12,0%
10,9%

Qua kết quả nghiên cứu của các tác giả ở các thời điểm khác nhau, địa
điểm khác nhau và quần thể nghiên cứu khác nhau. Chúng ta nhận thấy trong
vòng 10 năm qua, tỷ lệ nhiễm HPV có chiều hướng tăng rất nhanh mặc dù có
tỷ lệ khác nhau do ảnh hưởng của tập tục văn hoá và lối sống . Đặc biệt ở hai
thành phố lớn là Hà Nội và TP Hồ Chí Minh có tỷ lệ nhiễm cao và tương đối
như nhau. Có sự chênh lệch rõ ràng giữa 2 quân thể nghiên cứu. Quần thể
bệnh viện là những phụ nữ đi khám phụ khoa, nên khả năng họ ở nhóm nguy
cơ cao hoặc đang mắc bệnh viêm phụ khoa nói chung và bệnh lây truyền qua
đường tình dục nói riêng.
1.3.4.2. Các nghiên cứu trên thế giới
Bảng 1.3 Các nghiên cứu trên thế giới về tình trạng nhiễm HPV
Tên tác giả

Năm

Quần thể

Nơi nghiên cứu

hr HPV

12
Athena [2]
2012 Quần thể
Mỹ
6,7%
Vinodhini K [3]
2012 Cộng đồng Đa trung tâm
15,7%
Bruni L [4]
2010 Bệnh viện Đa trung tâm
11,7%
Tsao KC [5]
2010 Cộng đồng Đài Loan
21,3%
Dursun P [6]
2009 Bệnh viện Thổ Nhĩ Kỳ
23,0%
Eileen F [7]
2007 Cộng đồng Mỹ
26,8%
Các nghiên cứu ở các nước trên thế giới cũng cho thấy tỷ lệ tương tự như
ở Việt Nam, mặc dù có nơi cao, nơi thấp. Điều này cũng có thể do ảnh hưởng
của phong tục tập quán ở các vùng, miền địa lý, chính trị khác nhau.
1.3.4.3. Kết quả lâm sàng có liên quan đến HPV 16 và 18
Bảng 1.4. Kết quả lâm sàng có liên quan đến HPV 16 và 18
Kết quả LS
UTCTC xâm lấn
CIN2/3(*)
CIN1 (**)

ASC-US (***)

Tỷ lệ chung
65- 77%
41- 57%
15- 32%
8- 19%

Trung Nam
Mỹ
65%
48%
21%
8%

Châu Á

Châu Phi

67%
41%
32%
N/A

72%
48%
15%
N/A

(*): tương ứng với HSIL (tổn thương biểu mô vảy mức độ cao)

(**): tương ứng với LSIL ( tổn thương biểu mô vảy mức độ thấp)
(***): các tế bào vảy không điển hình chưa được xác định là có ý nghĩa.
N/A: không áp dụng
Tỷ lệ nhiễm HPV týp 16 và 18 chiếm phần lớn các trường hợp ung thư
cổ tử cung xâm nhập tương tự ở các Châu lục (từ 65%-72%). Tỷ lệ này giảm
dần từ tổn thương mức độ cao cho đến tổn thương nghi ngờ bất thường. Các
typ HPV phổ biến nhất xác định được ở những bệnh nhân UTCTC là HPV16,
18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 39, 51, 73, 68 và 66 [25].
1.4. Cơ chế bệnh sinh của ung thư cổ tử cung
Nhiễm một hoặc nhiều typ HPV nguy cơ cao được khẳng định là nguyên
nhân tiên phát của UTCTC . Nhiễm HPV mạn tính là giai đoạn trung gian trên


13
con đường phát triển ung thư xâm lấn CTC. Đây là tình huống duy nhất trong
lĩnh vực ung thư học, chưa có một ung thư nào ở người có được một mối
quan hệ chặt chẽ với virus như vậy. Mối liên hệ chặt chẽ giữa nhiễm HPV và
ung thư cổ tử cung đã dẫn đến hai dạng dự phòng: (1) sàng lọc nhiễm HPV
như là một dấu chỉ điểm của tổn thương tiền ung thư cổ tử cung (CIN), (2)
tiêm vaccin HPV để phòng ngừa nhiễm HPV dẫn đến sự hình thành các tổn
thương này[32]
Cho đến nay đã phát hiện được khoảng 150 typ HPV, trong đó có hơn
30 typ có ái tính với đường sinh dục. Người ta chia HPV sinh dục thành hai
nhóm: nhóm nguy cơ thấp (thường gặp nhất là các týp 6 và 11) gây nên
condyloma sinh dục và nhóm nguy cơ cao (có 14 týp, các týp thường gặp nhất
là 16, 18, 31, 33 và 45) gây ra các tổn thương: CIN và/hoặc ung thư cổ tử
cung, âm đạo, hậu môn, dương vật, thanh quản. Nguy cơ nhiễm HPV ít nhất 1
lần trong đời của người phụ nữ là khoảng 80%, với tỷ lệ nhiễm cao nhất xảy
ra trong độ tuổi 20-30, có thể lên đến 20-25% trong quần thể. Virus HPV sau
khi nhiễm vào biểu mô cổ tử cung sẽ gây ra các thay đổi ở biểu mô lát

và/hoặc tuyến cổ tử cung. Phần lớn các tổn thương này tự thoái triển về bình
thường sau một thời gian tương đối ngắn hoặc không tiến triển đến mức độ
nặng hơn. Nếu người phụ nữ nhiễm HPV nguy cơ cao và phối hợp với các
yếu tố hiệp đồng khác, tổn thương ban đầu có thể tồn tại và tiến triển trong
khoảng 10 - 20 năm qua các giai đoạn tân sản nội biểu mô để hình thành
UTCTC.
Các yếu tố nguy cơ của UTCTC bao gồm quan hệ tình dục sớm hoặc với
nhiều người, sinh nhiều con, vệ sinh sinh dục không đúng cách, viêm CTC
mạn tính, nhiễm khuẩn lây truyền qua đường tình dục, điều kiện dinh dưỡng,
kinh tế xã hội thấp, hút thuốc lá, đái tháo đường, sử dụng thuốc tránh thai
đường uống loại phối hợp kéo dài (> 10 năm), nhiễm HIV, HSV-2.


14
Có trên 90% trường hợp nhiễm HPV sẽ đào thải virus trong vòng 2 năm,
khoảng 10% các trường hợp vẫn còn virus HPV sau 3 năm và có dưới 5% tiến
triển thành tổn thương CIN2 hoặc nặng hơn trong 3 năm. Tổn thương xâm lấn
cổ tử cung bắt đầu xuất hiện sau khoảng 13-15 năm, trong đó 20% CIN3 tiến
triển thành ung thư trong 5 năm và 50% CIN3 tiến triển thành ung thư trong
vòng 30 năm [8].
1.5. Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán sớm ung thư cổ tử cung
1.5.1. Lịch sử phát triển
Vào năm 1927, Aurel Babes một nhà khoa học người Rumania đã thu
thập và sấy khô tế bào CTC trên lam kính rồi soi dưới kính hiển vi để tìm tế
bào ung thư. 16 năm sau, năm 1943, George Papanicolaou đã tạo lên bước
ngoặt lớn khi công bố ấn phẩm giới thiệu phương pháp PAP trong sàng lọc
UTCTC. Năm 1949, phương pháp tế bào học PAP chính thức được sử dụng
trên lâm sàng. Năm 1996, PAP nhúng dịch ra đời. Qua nhiều thập kỷ ứng
dụng, PAP đã cứu sống hàng triệu phụ nữ trên khắp thế giới [ ]. Năm 1976,
Harald zur Hausen lần đầu tiên nói về mối liên hệ giữa HPV và UTCTC [ ].

Đến năm 1999, xét nghiệm HPV chính thức được giới thiệu trong vai trò phân
tầng cho BN có kết quả PAP là ASC-US. Xét nghiệm HPV đã mang đến
những bước đột phá vượt bậc trong sàng lọc nguy cơ UTCTC. Năm 2006, bộ
đôi xét nghiệm PAP-HPV với định týp HPV16, HPV18 được chỉ định cho
phụ nữ (PN) trên 30 tuổi. Tuy nhiên từ năm 2007, tỷ lệ tử vong do UTCTC
không giảm được hơn nữa, vì vậy cần một phương pháp hiệu quả hơn nhằm
bảo vệ PN khỏi UTCTC. Năm 2011, kết quả nghiên cứu ATHENA đánh giá
hiệu quả của xét nghiệm Cobas HPV được công bố. Ngay sau kết quả
ATHENA, xét nghiệm Cobas HPV đã được Cục quản lý thực phẩm và dược
phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho chỉ định phân tầng nguy cơ đối với PN


15
có kết quả tế bào học ASC-US và bộ đôi xét nghiệm cho PN trên 30 tuổi.
Tháng 4 năm 2014, FDA phê duyệt Cobas HPV là xét nghiệm đầu tay trong
sàng lọc nguy cơ UTCTC cho PN từ 25 tuổi trở lên. Năm 2015, Hà Lan tiên
phong áp dụng phác đồ tầm soát đầu tay với xét nghiệm Cobas HPV. Năm
2016, Hội sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) tán thành phê duyệt của FDA cho
việc sử dụng xét nghiệm HPV là phương pháp đầu tay trong sàng lọc nguy cơ
UTCTC. Trên thế giới, nhiều nước đang và hướng tới sử dụng xét nghiệm
HPV- DNA là xét nghiệm sàng lọc đầu tay cho PN trên 25 tuổi. Bên cạnh hai
phương pháp trên, phương pháp quan sát CTC bằng mắt thường sau khi bôi
dung dịch acid acetic (VIA: Visual Inspection with Acetic Acid) hoặc lugol
lên bề mặt cổ tử cung (VILI: Visual Inspection with Lugol’s Iodine) cũng đã
được sử dụng sàng lọc tầm soát UTCTC trong nhiều thập kỷ qua, đặc biệt
được sử dụng ở những nước đang phát triển hoặc các cộng đồng có thu nhập
thấp. Cho đến nay, hai phương pháp này chủ yếu được sử dụng trong các
chương trình hoặc nghiên cứu. Mặc dù chúng được xem là một sự tiếp cận
mới đầy hứa hẹn nhưng còn nhiều việc phải làm như: Tìm ra những yếu tố
làm tăng cường , thúc đẩy thực hiện VIA/VILI rộng rãi, quản lý chất lượng

của chúng nhằm làm giảm tỷ lệ điều trị hoặc chuyển tuyến quá mức vì độ đặc
hiệu của test thấp, tìm giải pháp tốt nhất để thích hợp test vào chương trình
phòng chống UTCTC sẵn có.
1.5.2. Các phương pháp sàng lọc
1.5.2.1. Xét nghiệm tế bào cổ tử cung [39]
Xét nghiệm tế bào học CTC là phương pháp thường dùng nhất để tầm
soát UTCTC, đã được y giới toàn cầu thừa nhận từ nhiều thập niên qua do
thoả mãn các điều kiện: độ nhạy khá cao, có thể lặp lại nhiều lần và đã chứng
minh được tính hữu hiệu khi hạ thấp tần suất ung thư xâm lấn CTC ở các
nước phát triển. Ngày nay, HPV được coi là nguyên nhân hàng đầu gây


16
UTCTC ở PN. Người ta đã tìm thấy ADN của virus ở trên 99% các trường
hợp UTCTC. Kỹ thuật xét nghiệm tế bào CTC hoàn toàn có thể thực hiện
được nhờ dựa vào các biến đổi về hình thái tế bào biểu mô. Trên phiến đồ tế
bào cổ tử cung- âm đạo nhuộm Papanicolaou, các trường hợp nhiễm HPV có
thể thấy 1 hoặc 2 hay 3 đặc điểm sau:
+ Tế bào bóng (tế bào rỗng, koilocyte): có nguồn gốc từ tế bào vảy
trưởng thành hoặc chưa trưởng thành hoặc tế bào vảy dị sản của vùng chuyển
tiếp với những đặc điểm sau: Tế bào thường to hơn các tế bào dị sản vảy,
giảm hoặc mất tính đa diện làm cho tế bào có xu hướng tròn hơn và đặc trưng
bằng các quầng sáng không đều nhau quây quanh các nhân bình thường hoặc
bất thường.
+ Tế bào loạn sừng: Tế bào loạn sừng nhỏ có bào tương da cam, nhân
teo đặc hoặc không điển hình. Tế bào loạn sừng to có bào tương đặc, màu da
cam, chứa một hay nhiều nhân to với chất nhiễm sắc thưa hoặc đông đặc.
+ Tế bào khổng lồ: thường gặp trong condyloma song không đặc trưng.
Chúng giống tế bào vảy sau xạ trị, thiếu vitamin B12 hoặc acid folic. Thường
là những tế bào to gấp nhiều lần cỡ tế bào vảy trung gian hay nông, nhiều bào

tương, nhuộm hồng hay xanh, thường chứa các hốc có khi thấy các tiểu thể;
nhân thường to, tăng sắc.
Tiêu chuẩn đánh giá các tế bào cổ tử cung có biến đổi bất thường dựa
vào bảng phân loại của Bethesda [38].
Bảng 1.5. Phân loại Bethesda 2001
Bethesda 2001
Bình thường

Đặc điểm tế bào học
Không có các tế bào bị biến đổi hình dạng hoặc có nhiều
nhân


17
Nhân to hơn nhân tế bào vẩy trung gian bình thường từ 2
đến 3 lần, có thể có nhiều nhân, tế bào biểu mô tăng nhẹ
ASCUS/ AGC

tỷ lệ nhân/bào tương so với các tế bào bình thường. Các
biểu hiện bất thường này không có ý nghĩa xác định
Tổn thương nội mô vảy ở cấp độ thấp. Có các dấu hiệu

LSIL

tổn thương nội mô vảy, đặc biệt là kích thước và hình
dạng của tế bào
Tổn thương nội mô vảy ở cấp độ cao. Các tổn thương

HSIL

tiền ung thư, các tế bào bất thường lan rộng ra toàn bộ
lớp biểu mô, chuẩn bị có dấu hiệu lan rộng ra xung
quanh.
Các tế bào vảy bị biến dạng xâm lấn toàn bộ chất nền cổ

Ung thư xâm lấn tử cung, lan rộng gây tổn thương nghiêm trọng

1.5.2.2. Xét nghiệm HPV

 Phương pháp lai phân tử
Phương pháp lai là phương pháp khuếch đại tín hiệu được sử dụng phổ
biến để phát hiện HPV trong bệnh phẩm, dựa sự phát quang bằng phản ứng
hóa học của phức hợp gồm kháng thể bị bắt giữ - dung dịch lai và tín hiệu
được khuếch đại [33 ]. Các loại phương pháp lai sử dụng trong phát hiện HPV
bao gồm: Hệ xét nghiệm II bắt giữ thể lai (Hybrid Capture II Test System);
Phương pháp lai Southern-blot được Southern E.M mô tả năm 1975 [ ].
Nguyên tắc lai Southern-blot dựa trên khả năng tiếp nhận DNA của
màng lai nitrocellulose. Sự ra đời của phương pháp điện di trên gel đã cho
phép phân tách các đoạn DNA được cắt bởi enzym cắt giới hạn dựa trên kích
thước của chúng và phương pháp chuyển DNA từ

gel sang màng lai

nitrocellulose là Dot-blot và Slot-blot tương tự như phương pháp Southernblot nhưng thời gian tiến hành nhanh và đơn giản hơn. Phương pháp lai


18
huỳnh quang tại chỗ (Fluorescence in situ hybridization) có khả năng phát
hiện, xác định genotype và xác định vị trí của DNA HPV trong tế bào hoặc
mô bằng các mẫu dò đặc hiệu đã gắn huỳnh quang, do đó có thể sử dụng một

mẫu mô cho cả xét nghiệm tế bào học và xét nghiệm lai phát hiện HPV [ ].

 Phương pháp phản ứng chuỗi (PCR: Polymerase Chain Reaction)
Phản ứng khuếch đại chuỗi PCR là phản ứng dây chuyền nhân bản DNA
in vitro nhờ DNA polymerase nhằm thu nhận một số lượng lớn bản sao của
một trình tự xác định, do Kary Mullis phát minh năm 1983. Các mồi sử dụng
trong phản ứng PCR thường để khuếch đại vùng gen L1 HPV [ 36]. Cavs
phương pháp phản ứng chuỗi bao gồm: Kỹ thuật Reverse line blot (Roche
Molecular systems - Alameda, CA) là kỹ thuật đầu tiên ứng dụng phương
pháp PCR trong phát hiện HPV DNA và HPV genotype. Reverse line blot có
thể phát hiện được 27 HPV genotype khác nhau trong đó có 11 type HPV
"nguy cơ thấp". Hiện nay có thể phát hiện 37 HPV genotype bao gồm 14 type
HPV "nguy cơ thấp". Kỹ thuật Amplicor HPV test (Roche Molecular
Systems) là kỹ thuật có thể phát hiện 13 type HPV "nguy cơ cao". Nguyên lý
kỹ thuật dựa trên phản ứng PCR khuếch đại sản phẩm lai sau khi DNA đích
đã lai kháng thể đặc hiệu gắn huỳnh quang. Nhược điểm của kit là chỉ phát
hiện được nhóm genotype HPV mà không phát hiện từng HPV genotype đặc
hiệu [36]. Phương pháp Multiplex HPV Genotyping Kit (Multimetrix,
Heidelberg, Gemany) là kỹ thuật gắn huỳnh quang sản phẩm PCR và mẫu dò
đặc hiệu. Mồi kit gồm 24 mẫu dò tương ứng 24 genotype HPV, 1 mẫu dò βglobin và 1 mẫu dò chứng. Sau khi sản phẩm PCR được lai với các mẫu dò sẽ
được gắn Rphycoerythrin đã đánh dấu streptavidin và được đọc trên máy
phân tích Luminex. Đây là Kit có độ nhạy cao và có thể ứng dụng cho các
nghiên cứu dịch tễ học, tuy nhiên hiện nay Kit thường chỉ sử dụng cho
mục đích nghiên cứu vì giá thành cao. Phương pháp phản ứng chuỗi đặc hiệu
theo type (type-specific PCR) là phương pháp PCR phát hiện riêng cho từng
type HPV khác nhau dựa vào sự khác nhau trên vùng gen E6 và E7. Phát


19
hiện đa nhiễm các type HPV trong cùng một mẫu cũng phải được thực hiện

riêng biệt cho từng type. Kit gồm cặp mồi đặc hiệu cho 14 genotype HPV
nhóm “nguy cơ cao” dựa trên khả năng khuếch đại 100 bp trên vùng gen E7
HPV. Các genotype HPV có mồi đặc hiệu được phát hiện là HPV 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68. Phương pháp PCR đặc hiệu theo
type có độ nhạy rất cao, có thể phát hiện với 0,005 – 0,01ng DNA HPV/µl,
tiến hành nhanh và xác định được đa nhiễm. Phương pháp real-time PCR là
phương pháp khuếch đại đích có độ nhạy cao, thường được sử dụng trong
định tính và định lượng DNA HPV. Real-time PCR cho phép khuếch đại và
xác định số lượng bản sao được tạo ra trong từng chu kỳ nhiệt. Kết quả DNA
đích được hiển thị ngay sau mỗi chu kỳ nhiệt dựa trên sự tỷ lệ thuận giữa tín
hiệu huỳnh quang phát ra và số lượng bản sao DNA được tổng hợp. Đường
chuẩn của phản ứng được xây dựng dựa trên số lượng bản sao DNA đích
trong một gam mẫu chuẩn và xác định giá trị chu kỳ ngưỡng cho từng mẫu
tương ứng. Chu kỳ ngưỡng (Ct-threshold cycle) là chu kỳ nhiệt mà ở tại thời
điểm đó sản phẩm PCR cho tín hiệu huỳnh quang tăng vọt vượt qua cường
độ huỳnh quang nền. Nếu số lượng DNA đích càng lớn thì Ct càng nhỏ và
nếu số lượng DNA đích ít thì cần nhiều chu kỳ nhiệt hơn. Phản ứng real-time
PCR lý tưởng khi tín hiệu huỳnh quang tăng gấp đôi sau mỗi chu kỳ nhiệt.
Chất phát huỳnh quang chèn vào sợi đôi DNA làm bản sao DNA đích được
tạo ra phát huỳnh quang khi có nguồn sáng kích thích. Chất phát quang
thường được sử dụng là SYBR Green 1 hoặc các mẫu dò đặc hiệu (Taqman
probe, Beacon probe, Hybridization probe...). Phương pháp real-time PCR có
thể thực hiện nhanh, giá thành không đắt, định lượng được sản phẩm DNA và
RNA. Phương pháp này có thể

phát hiện được 10.000 chuỗi gen sao

chép/phản ứng (khoảng 100 tế bào bị nhiễm). Việc xác định số lượng vi rút
cho phép xác định được mRNA, đánh giá sự hoạt động của gen E6 và E7.
Khi 2 vùng gen này hoạt động sẽ gây ra những biến đổi cũng như cho các sản

20
phẩm của các vùng gen này. Đây là phương pháp có độ nhạy 100% và độ đặc
hiệu 70%.

 Phương pháp DNA microarray (Phương pháp DNA chip)
Phương pháp DNA microarray là kỹ thuật phát hiện DNA HPV hoặc
cRNA HPV bằng cách lai hóa sản phẩm đích với các mẫu dò đặc hiệu đã gắn
với các hạt chip silicon trong các giếng trên phiến kính. Sản phẩm lai giữa
DNA đích và mẫu dò được phát hiện bằng tín hiệu huỳnh quang hoặc bằng
phương pháp hóa phát quang. Cường độ của tín hiệu thu được phụ thuộc vào
nồng độ DNA đích. Mỗi giếng lai có khoảng 10-12 mole trình tự
oligonucleotid mẫu dò được thiết kế đặc hiệu với các trình tự bổ sung trên
DNA đích hoặc với các khung đọc mở trên DNA đích. Chiều dài mẫu dò tùy
thuộc vào đoạn DNA đích mong muốn. Phương pháp DNA microarray gồm
hai loại: Loại DNA microarray hai kênh (two-channel microarray): Thường
được sử dụng phát hiện cDNA từ hai mẫu cần so sánh với hai loại mẫu dò
được đánh dấu bằng hai loại huỳnh quang khác nhau. Loại huỳnh quang
thường được sử dụng là Cy3 (phát xạ huỳnh quang ở bước sóng 570 nm) và
Cy5 (phát xạ huỳnh quang ở bước sóng 670 nm). Hai mẫu DNA đích sau khi
lai sẽ được trộn chung lại tạo ra một hỗn hợp lai và đọc trên máy scan bằng
laser với hai loại bước sóng khác nhau. Loại DNA microarray một kênh (onechannel microarray): Phương pháp này chủ yếu sử dụng trong đánh giá kết
quả lai của DNA đích với mẫu dò nhưng ít có giá trị trong đánh giá so sánh
với các mẫu khác vì việc đánh giá so sánh khả năng lai của cùng DNA đích
với mẫu dò phải thực hiện trong điều kiện hoàn toàn giống nhau. Hiện nay
trên thương mại, kit dựa trên DNA array được sử dụng là PapilloCheck
(Greiner

Bio-One, Monroe, NC) phát hiện 24 HPV genotype. E1 HPV

genotype được khuếch đại trong phản ứng PCR sẽ được lai với DNA chip đã
gắn cố định các HPV oligoprobe. Papillo Check có thể tiến hành với 12 mẫu
trong cùng thời điểm nên có thể tránh kết quả âm tính hoặc dương tính giả.


21
So sánh với kit Roche Linear array, DNA array cho kết quả xác định
genotype HPV tương đồng.

 Phương pháp giải trình tự gen trên máy tự động
Khác với phương pháp giải trình tự gen bằng phương pháp hóa học và
phương pháp enzym, phương pháp giải trình tự gen trên máy tự động dựa
trên sự nhận biết sự phát sáng của vạch điện di trên gel polyacrylamide đã
được đánh dấu bằng 4 mầu huỳnh quang trong quá trình điện di khi chiếu chùm
tia laser đi qua và ghi lại cường độ sáng trên biểu đồ bằng các đỉnh màu khác
nhau [ ]. Các DNA có thể được xác định trình tự nucleotide trực tiếp hoặc sau
khi dòng hóa. Phương pháp giải trình tự gen trực tiếp cho phép tiến hành nhanh
và tiết kiệm, tuy nhiên phương pháp này chỉ có thể áp dụng với nguyên liệu
giải trình tự là DNA trong sản phẩm PCR có chất lượng tốt, đảm bảo độ tinh
sạch vì đôi khi có những vùng gen được nhân lên không đặc hiệu trong phản
ứng PCR mà qua điện di không thể xác định được sẽ làm kết quả xác định
nucleotide bị rối và khó xác định. Mục đích của việc dòng hóa nhằm phân tích
chính xác vùng DNA cần nghiên cứu và nhân số lượng DNA cần giải trình tự
nếu số lượng DNA trong sản phẩm PCR quá ít. Hơn nữa, dòng hóa còn giúp
duy trì và bảo tồn sản phẩm PCR đặc biệt là bảo tồn những vùng gen quý. Xét
nghiệm Cobas-4800 đã được FDA Hoa Kỳ chấp nhận là xét nghiệm sàng lọc
ung thư cổ tử cung đầu tay vào năm 2014. Nó phát hiện được 14 typ HPV nguy
cơ cao bao gổm týp 16, 18 riêng biệt và gộp 12 typ HPVnguy cơ cao khác. Các
typ đó là 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68.

1.6. Quan sát cổ tử cung với acid acetic (VIA) [41]
Phương pháp quan sát cổ tử cung với acid acetic (Visual Inspection with
Acetic acid – VIA) đã được nghiên cứu và đề xuất như là phương pháp bổ
sung/thay thế cho xét nghiệm tế bào học ở những cơ sở y tế không làm được
xét nghiệm này. Dung dịch acid acetic 3-5% gây đông vón protein tế bào và


22
làm xuất hiện hình ảnh trắng với acid acetic ở vùng biểu mô bất thường. Đây
là phương pháp dễ thực hiện, phù hợp trong sàng lọc và phòng chống ung thư
cổ tử cung tại tất cả các tuyến y tế, đặc biệt đối với tuyến y tế cơ sở.
Bảng 1.6. Đánh giá kết quả và thái độ xử trí qua VIA
Phân loại

Biểu hiện
Xử trí
Biểu mô trơn láng, màu Hẹn khám lại để làm VIA sau
hồng, đồng dạng và không có 2-3 năm.

VIA (-)

hình ảnh đặc biệt; lộ tuyến
đơn thuần, polyp, viêm cổ tử
cung, nang Naboth.
Các mảng màu trắng dày, nổi Tuyến xã: Chuyển tuyến
hẳn lên hoặc biểu mô trắng Huyện hoặc cao hơn.
với acid acetic, nằm gần ranh Tuyến huyện trở lên: khẳng

VIA (+)

giới biểu mô lát - trụ.

định thương tổn bằng test
VIA hoặc tế bào cổ tử cungsoi cổ tử cung - sinh thiết,
điều trị bằng áp lạnh, LEEP

VIA (+),

hoặc khoét chóp.
Thương tổn dạng sùi hoặc Chuyển tuyến có khả năng

nghi ngờ ung loét, biểu mô trắng rất dày, chẩn đoán xác định và điều
thư

chảy máu khi tiếp xúc.

trị ung thư.

1.7. Quan sát cổ tử cung sử dụng Lugol (VILI)
Phương pháp VILI (Visual Inspection with Lugol’s Iodine) dựa trên
nguyên lý bắt màu của glycogen có trong biểu mô vảy nguyên thuỷ và biểu
mô dị sản vảy trưởng thành của cổ tử cung khi tiếp xúc với dung dịch Lugol
chứa iod. Các biểu mô dị sản vảy mới hình thành, mô viêm, mô tiền ung thư
và UTCTC không chứa hoặc chỉ chứa rất ít glycogen, do đó không bắt màu


23
dung dịch Lugol hoặc bắt màu không đáng kể, chỉ có màu vàng nhạt của dung
dịch Lugol nằm trên biểu mô. Có thể thực hiện VILI riêng hoặc phối hợp
ngay sau khi đã làm test VIA.

Theo khuyến cáo của các tổ chức quốc tế, VILI có độ đặc hiệu cao
nhưng độ nhạy thấp trong phát hiện tổn thương, vì vậy nên hạn chế sử dụng
khi chưa được huấn luyện đầy đủ.
Bảng 1.7. Đánh giá các mức độ tổn thương và thái độ xử trí qua VILI
Phân loại
VILI (-)

VILI (+)

VILI (+),
nghi ngờ
ung thư

Biểu hiện
Cổ tử cung bắt màu nâu; lộ
tuyến, polyp, nang Naboth
không bắt màu iod hoặc bắt
màu nhạt và loang lổ.
Cổ tử cung có vùng không
bắt màu iod hay vùng chỉ
có màu vàng nhạt của
Lugol trên cổ tử cung.

Xử trí
Hẹn tái khám để làm VIA/VILI
sau 2 – 3 năm.

Tuyến xã: Chuyển tuyến huyện
Tuyến huyện trở lên: khẳng
định thương tổn bằng test VIA

hoặc tế bào cổ tử cung - soi cổ
tử cung - sinh thiết, điều trị
bằng áp lạnh, LEEP hoặc khoét
chóp
Thương tổn dạng sùi hoặc Chuyển tuyến có khả năng
loét, không bắt màu iod, chẩn đoán và điều trị ung thư
chảy máu khi tiếp xúc.

1.8. Các phác đồ sàng lọc ung thư cổ tử cung
1.8.1. Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm tế bào cổ tử cung.
XN tế bào học
(cổ điển hoặc LBC)

Không có bất
thường

NILM
và/hoặc

TB biểu mô

HPV (-)

ASC-US

≥ ASC hoặc ASC-H(+)
HPV (+)


24

XN HPV ngay
hoặc
Sàng lọc lại
bằng TB sau
mỗi 2 năm

Dương tính

Sinh thiết

Nếu (-): XN
TB sau 2
năm.CIN1:
sàng lọc sau 1
năm

CIN2+:
điều trị
bằng áp
lạnh hoặc
LEEP

Không sinh
thiết

LEEP nếu
không đủ
Áp lạnh nếu điều kiện
đủ điều kiện

áp lạnh

Soi CTC

Âm tính

Sàng lọc
lại
sau 2 năm

Nghi ngờ
ung thư

Chuyển
tuyến để
khẳng định
và điều trị

Tái khám sau 6 tháng - 1 năm

Sơ đồ 1.1. Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm tế bào cổ tử cung
1.8.2. Phác đồ sàng lọc bằng VIA/VILI


25

VIA/VILI
Âm tính

Nghi ngờ ung

thư

Dương tính

Sàng lọc lại
sau 2 năm

Áp lạnh nếu
đủ điều kiện
(từ tuyến
Huyện trở
lên)

LEEP nếu không
đủ điều kiện áp
lạnh
(từ tuyến huyện trở
lên)

Chuyển tuyến
để khẳng định
và điều trị

Tái khám sau 1 năm
Sơ đồ 1.2. Phác đồ sàng lọc bằng VIA/VILI
1.8.3. Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm HPV và VIA.
Xét nghiệm HPV

Âm tính

Dương tính

Sàng lọc lại
sau 5 năm

VIA

Âm tính

Sàng lọc lại
sau 1 năm

Dương tính

Áp lạnh nếu đủ
điều kiện

Nghi ngờ ung thư

LEEP nếu không
đủ điều kiện áp
lạnh

Chuyển tuyến
để khẳng định
và điều trị

Sơ đồ 1.3. Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm HPV và VIA
1.8.4. Phác đồ sàng lọc dựa vào xét nghiệm HPV đơn thuần.