báo cáo bào chế kem Betamethasone

P. THÀNH PHẨM
P.1. MÔ TẢ VÀ THÀNH PHẦN
P1.1. Mô tả
kem Betamethasone được đóng trong tuýp nhôm màu trắng được hàn kín, đóng nắp
nhựa, khối lượng 10g/ tuýp.
Công dụng: trị viêm da, bệnh chàm, vẩy nến, ngứa, ban đỏ dạng lupus, mề đay,
nấm,… và các bệnh ngoài da khác.
P1.2. Thành phần
STT Thành phần

Hàm lượng Tiêu chuẩn Chức năng
( mg/ tuýp)

1

Betamethasone

0.86

USP 39

Hoạt chất

2

Cetylstearyl alcohol

0.64

USP 39

Pha dầu, thường dùng để
kiểm soát độ phân tán,
làm mềm

3

Cremophor A 6

1.05

USP 39

Chất nhũ hóa để bào chế
nhũ tương D/N, thường
kết hợp với Cremophor A
25 tỉ lệ 1:1

4

Cremophor A 25

0.15

USP 39

Chất nhũ hóa hóa để bào
chế nhũ tương D/N,
thường kết hợp với
Cremophor A 6 tỉ lệ 1:1

5

Liquid paraffin

0.15

USP 39

Pha dầu

6

Parabene(s)

0.1

USP 39

Chất bảo quản

7

Water

0.05

USP 39

Pha nước

8

Propylene glycol

7

USP 39

Dung môi hòa tan dược
chất ( pha nước)

P.2. PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC
P.2.1. Thông tin về những nghiên cứu phát triển
Không áp dụng đối với thuốc generic.
P.2.2. Thành phần của thành phẩm thuốc
P.2.2.1. Dược chất
Công thức: C22H29FO5


Tính chất: bột tinh thể trắng hay gần như trắng, tan trong nước, ít tan trong trong
benzen và ether,methylen clorid.
P.2.2.2. Tá dược
Tá dược được lựa chọn dựa trên công thức đối chiếu. Những tá dược này đã hiện
diện trong công thức của thuốc kem Lotusone nên bỏ qua tương tác giữa tá dược
với hoạt chất Betamethason.
STT

Thành phần

Hàm lượng Tiêu chuẩn Chức năng

( mg/ tuýp)

1

Cetylstearyl alcohol

1.05

USP 39 Pha dầu, thường dùng
để kiểm soát độ phân
tán, làm mềm

2

Cremophor A 6

0.15

USP 39 Chất nhũ hóa để bào
chế nhũ tương D/N,
thường kết hợp với
Cremophor A 25 tỉ lệ
1:1

3

Cremophor A 25

0.15

USP 39 Chất nhũ hóa hóa để
bào chế nhũ tương
D/N, thường kết hợp
với Cremophor A 6 tỉ lệ
1:1

4

Liquid paraffin

5

Parabene(s)

6

Water

7

Propylene glycol

0.1
0.05
7
0.86

USP 39 Pha dầu
USP 39 Chất bảo quản
USP 39 Pha nước

USP 39 Dung môi hòa tan dược
chất ( pha nước)


P.2.3. Thành phẩm
P.2.3.1. Phát triển công thức bào chế
Mục tiêu phát triển dược phẩm của công ty Betame là sản xuất sản phẩm kem bôi
da Betamethason như 1 thuốc generic tương đương bào chế với thuốc đối chiếu là
kem bôi da Lotusone của nhà sản xuất.
Bảng các chỉ tiêu cần đạt khi nghiên cứu kem Betamethason:
Chỉ tiêu chất lượng

Tiêu chuẩn chấp nhận

Cảm quan

Kem màu trắng đồng nhất, không bị
tách lớp

Độ dàn mỏng

Đường kính tản ra của kem thuốc 4-6
cm

Định lượng

Hàm lượng hoạt chất trong mỗi mẫu
phải nằm trong khoảng: 97-103%
(620.8- 659.2 mg)

Kiểu nhũ tương

Nhũ tương D/N

Độ bền

Kem bền sau 6 chu kì lão hóa cấp tốc

Kích thước pha nội

Kích thước pha nội (10- 50 m)

Độ phóng thích hoạt chất qua màng

Tương đương với thuốc đối chiếu: 90100%

Thăm dò công thức
Tiến hành thăm dò từ công thức đối chiếu của thuốc kem Lotusone:
STT

Thành phần

Tỉ lệ (%)

1

Betamethason

6.4

2

Cetylstearyl alcohol

10.5

3

Cremophor A 6

1.5

4

Cremophor A 25

1.5

5

Liquid paraffin

6

Parabene(s)

0.5

7

Water

70

8

Propylene glycol

8.6

1


Từ công thức đối chiếu ở trên, 3 công thức kem Betamethason đã được nghiên cứu
thăm dò với cỡ lô 5kg (500 tuýp, 10g/ tuýp) được bào chế ở quy mô phòng thí
nghiệm và bào chế theo phương pháp trộn đều nhũ hóa.
STT Thành phần

CT 1

CT 2

CT3

CT 4

g

%

g

%

g

%

g

%

1

Betamethason

0.64

6.4

0.64

6.4

0.64

6.4

0.64 6.4

2

Cetylstearyl
alcohol

1.05

10.5

1.25

12.5

1.25

12.5

1.25 12.5

3

Cremophor A
6

0.15

1.5

0.15

1.5

0.17

1.7

0.2

2

4

Cremophor A
25

0.15

1.5

0.15

1.5

0.13

1.3

0.1

1

5

Liquid paraffin

0.1

1

0.1

1

0.1

1

0.1

1

6

Parabene(s)

0.05

0.5

0.05

0.5

0.05

0.5

0.05 0.5

7

Water

7

70

6.8

68

6.8

68

6.8

8

Propylene

glycol

0.86

8.6

0.86

8.6

0.86

8.6

0.86 8.6

Khối lượng kem/ tuýp

10g

10g

10g

68

10g

Kết quả 1 số chỉ tiêu chất lượng của thuốc kem của 3 công thức được trình bày
trong bảng sau:

Chỉ
tiêu Tiêu chuẩn CT 1
chất lượng chấp nhận

CT 2

CT 3

CT 4

Cảm quan

Đạt

Đạt

Đạt

Độ
mỏng

Kem
màu Không đạt
trắng đồng
nhất, không
bị tách lớp

dàn Đường kính Không đạt
tản ra của
kem thuốc

từ 2 – 4 cm

Định lượng Hàm lượng Đạt
hoạt
chất mg)

Đạt (3.5cm) Đạt (3.5cm) Đạt (3.5cm)

(639 Đạt
mg)

(642 Đạt
mg)

(645 Đạt
mg)

(645


trong
mỗi
mẫu
phải
nằm trong
khoảng: 97103%
(620.8659.2 mg)
Kiểu nhũ Nhũ
tương
D/N

tương Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Độ bền của Kem
bền Không đạt Không đạt Không đạt Đạt (6 chu
kem
sau 6 chu kì (2 chu kì)
(4 chu kì)
(5 chu kì)
kì)
lão hóa cấp
tốc*
Kích thước Kích thước Không đạt
pha nội
pha nội (10- (60m)
50 m)

Không đạt Đạt

Đạt

(55 m)

(50 m)

(50 m)

Kết luận

Không đạt

Không đạt

Đạt

Không đạt

*Xem thực nghiệm ở phụ lục TĐ số 1
Nhận xét: so sánh 3 công thức thấy:
-

Công thức 1: không đạt các chỉ tiêu cảm quan, độ dàn mỏng, độ bền của
kem, kích thước pha nội nên phải thay đổi tỉ lệ chất Cetylstearyl alcohol =>
không chọn công thức 1.

-

Công thức 2: không đạt các chỉ tiêu độ bền của kem và kích thước pha nội
nên phải thay đổi tiếp tỉ lệ của Cremophor A6 và Cremophor A25 =>
không chọn công thức 2.

-

Công thức 3: không đạt chỉ tiêu độ bền của kem nên phải thay đổi tiếp tỉ lệ

của Cremophor A6 và Cremophor A25 => không chọn công thức 3.

-

Công thức 4: đạt tất cả các chỉ tiêu

Vì vậy chọn công thức 4 để tiếp tục nghiên cứu.
Tiến hành bào chế công thức 4 thêm 2 lần nữa với cỡ lô 500 tuýp theo phương
pháp trộn đều nhũ hóa. Kết quả một số chỉ tiêu chất lượng của các tuýp kem qua
2 lần pha chế được trình bày trong bảng sau:


Chỉ tiêu chất lượng

Tiêu chuẩn chấp Lần 2
nhận

Lần 3

Cảm quan

Kem màu trắng Đạt
đồng nhất, không
bị tách lớp

Đạt

Độ dàn mỏng

Đường kính tản ra Đạt (4.5cm)

của kem thuốc 4-6
cm

Đạt (4.9 cm)

Định lượng

Hàm lượng hoạt Đạt
chất trong mỗi
mẫu phải nằm
trong khoảng: 97103%
(620.8659.2 mg)

Đạt

Kiểu nhũ tương

Nhũ tương D/N

Đạt

Đạt

Độ bền

Kem bền sau 6 Đạt
chu kì lão hóa cấp
tốc

Đạt

Kích thước pha nội

Kích thước pha Đạt (45m)

Đạt (47m )

nội (10- 50 m)
Kết luận

Đạt

Đạt

Kết luận: nhũ tương thuốc qua 3 lần bào chế theo công thức 4 cho các thông số
chất lượng có tính lặp lại và đáp ứng tất cả các chỉ tiêu nghiên cứu. Chọn công
thức 4 là công thức nhũ tương thuốc cuối cùng.
Sau khi chọn công thức 4 để tiếp tục nghiên cứu ta tiến hành thêm thử nghiệm xác
định độ phóng thích qua màng của thuốc, so sánh với thuốc đối chiếu là Lotusone
của nhà sản xuất.
Cách tiến hành thử nghiệm:
1. Phương pháp thử
 Phương pháp sử dụng: Phương pháp khuếch tán qua màng
-

Hệ thống đánh giá giải phóng thuốc qua màng Hanson Research ( Hoa Kỳ )


-

Màng sử dụng: cellulose acetat 0.2 µm
Môi trường khuếch tán: dung dịch đệm phosphate pH 7.4
Thể tích môi trường khuếch tán cần lấy: V= 7ml
Nhiệt độ môi trường khuếch tán 37OC
Diện tích bề mặt màng khuếch tán 1.76 cm2
Lượng mẫu đem thử tương ứng với 64mg betamethasone (khoảng 1g kem)
Tiến hành:
+ Hút 7ml đệm phosphate pH 7.4 vào becher 50ml
+ Thêm vào 1g kem Betamethason, khuấy đều
+ Lấy mẫu: Trong 1 giờ, cứ mỗi 30 phút lấy một lần, mỗi lần lấy 1ml, đồng
thời bổ sung thêm 1ml môi trường khuếch tán mới, đem ngay mẫu đi định
lượng bằng máy sắc kí lỏng hiệu năng cao.

 Điều kiện tiến hành chạy HPLC:
-

Pha động: MeOH- đệm phosphate 3.5 tỉ lệ 65:45
Cột sắc kí: C18, 100mm× 4.6 mm, đường kính hạt: 5µm
Detecter: PDA 276nm
Tốc độ dòng: 1ml/ phút

Thực hiện tương tự với mẫu thuốc đối chiếu.
2. Tiêu chuẩn chấp nhận
Phần trăm phóng thích hoạt chất của mẫu thử so với mẫu thuốc đối chiếu phải
tương đương ở cùng điều kiện thử nghiệm. Giới hạn cho phép chênh lệch về hàm
lượng hoạt chất so với mẫu đối chiếu: 90 – 100 %
Kết quả:
Thời gian phóng thích

Mẫu đối chiếu

Mẫu thử

Sau 30 phút

70%

68% ( Đạt)

Sau 1 giờ

100%

95% ( Đạt)

Tiến hành bào chế công thức 4 thêm 2 lần nữa với cỡ lô 500 tuýp theo phương pháp
trộn đều nhũ hóa. Kết quả một số chỉ tiêu chất lượng của các tuýp kem qua 2 lần
pha chế được trình bày trong bảng sau:

Chỉ tiêu chất lượng

Tiêu chuẩn chấp
nhận

Lần 2

Lần 3

Cảm quan

Kem màu trắng
đồng nhất, không

Đạt

Đạt


bị tách lớp
Độ dàn mỏng

Đường kính tản ra Đạt (4.5cm)
của kem thuốc 46cm (quả cân 50g)

Đạt (4.8 cm)

Định lượng

Hàm lượng hoạt
chất trong mỗi
mẫu phải nằm
trong khoảng: 97103% (620.8659.2 mg)

Đạt

Đạt

Kiểu nhũ tương

Nhũ tương D/N

Đạt

Đạt

Độ bền

Kem bền sau 6
chu kì lão hóa cấp
tốc

Đạt

Đạt

Kích thước pha nội

Kích thước pha

Đạt (45m)

Đạt (47m )

Đạt (95%)

Đạt (94%)

Đạt

Đạt

nội (10- 50 m)
Độ phóng thích hoạt
chất qua màng

Tương đương với
thuốc đối chiếu:
90-100%

Kết luận

Kết luận: Nhũ tương thuốc qua 3 lần bào chế theo công thức 4 cho các thông số
chất lượng có tính lặp lại và đáp ứng tất cả các chỉ tiêu nghiên cứu. chọn công thức
4 là công thức nhũ tương thuốc cuối cùng.
P.2.3.2. Lượng đóng dư
Không đóng dư trong quá trình sản xuất thuốc kem Betamethasone
P.2.3.3. Đặc tính hóa lý và sinh học

STT

Chỉ tiêu chất lượng

Tiêu chuẩn chấp nhận

1

Cảm quan

Kem màu trắng đồng nhất, không bị tách

lớp
2

Độ dàn mỏng

Đường kính tản ra của kem thuốc 4-6 cm

3

Định lượng

Hàm lượng hoạt chất trong mỗi mẫu phải
nằm trong khoảng: 97-103% (620.8- 659.2
mg)

4

Kiểu nhũ tương

Nhũ tương D/N

5

Độ bền

Kem bền sau 6 chu kì lão hóa cấp tốc

6

Kích thước pha nội

Kích thước pha nội (10- 50 m)

P.2.4. Phát triển quy trình sản xuất
Nâng cỡ lô nghiên cứu lên 5000 tuýp (lô pilot)
Qua thăm dò công thức với cỡ lô 500 tuýp, thành phần công thức đã được xác
định, làm nền tảng cho việc nâng cỡ lô.
Công thức tối ưu của tuýp kem Betamethasone được nâng cấp lên 10 lần (5000
tuýp) với quy trình sản xuất không thay đổi.
Chi tiết thẩm định xem phần P3.4
Tổng khối lượng kem thuốc 50kg

STT

Thành phần

Hàm lượng (mg/ Khối lượng cho
tuýp)
lô 5000 tuýp
(kg)

1

Cetylstearyl alcohol

1250

6.25

2

Cremophor A 6

200

1

3

Cremophor A 25

100

0.5

4

Liquid paraffin

100

0.5

5

Parabene(s)

0.25

6

Water

50
6800
860

4.3

640

3.2

10g

50kg

7
8

Propylene glycol
Betamethasone

Khối lượng tuýp

34


Tiếp tục thực hiện thêm 2 lô là lô 2 và lô 3 với cỡ lô và quy trình sản xuất tương

tự lô 1. Kết quả các chỉ tiêu chất lượng của các tuýp kem thuốc được trình bày
trong bảng sau:
Chỉ tiêu chất lượng

Kết quả
Lô 2

Lô 3

Cảm quan

Đạt

Đạt

Độ đồng đều khối lượng

Đạt

Đạt

Độ dàn mỏng

Đạt

Đạt

Kiểu nhũ tương

Đạt

Đạt

Kích thước pha nội

Đạt

Đạt

Định lượng

Đạt

Đạt

Độ kín của tuýp

Đạt

Đạt

Độ bền

Đạt

Đạt

Độ phóng thích hoạt chất Đạt
qua màng

Đạt

Kết luận

Đạt

Đạt

Nhận xét: kết quả các chỉ tiêu chất lượng tuýp kem thuốc từ cỡ lô pilot 5000
tuýp và cỡ lô labo 500 tuýp là tương tự nhau .
Kết luận: sản xuất thực nghiệm ở quy mô pilot với quy trình và thiết bị mô
phỏng điều kiện sản xuất nhằm xác định tính ổn định của quy trình nghiên cứu,
đảm bảo sản phẩm có chất lượng ổn định giữa các sản phẩm trong cùng 1 lô.
Nhũ tương kem Betamethasone đã được nghiên cứu ở quy mô phòng thí nghiệm
và quy mô pilot. Kết quả nghiên cứu chứng tỏ quy trình sản xuất ổn định. Sản
phẩm đạt tiêu chuẩn về cỡ lô và chất lượng để sử dụng trong nghiên cứu độ ổn
định.
P.2.5. Hệ bao bì đóng gói
P.2.6. Thuộc tính vi sinh vật
P.2.7. Tính tương hợp
Không áp dụng
P.3 SẢN XUẤT
P.3.1 công thức lô
Cỡ lô: 50.000 tuýp kem betamethasone 10g


Tổng khối lượng: 500kg
STT

Tên hóa chất

Khối lượng cho Khối lượng cho
1 tuýp (g)
1 lô 50.000 tuýp
(kg)

1

Betamethason

0.64

32

2

Cetylstearyl alcohol

1.25

62.5

3

Cremophor A 6

0.25

10

4

Cremophor A 25

0.25

5

5

Liquid paraffin

0.1

5

6

Parabene(s)

0.05

2.5

7

Water

6.8

340

Propylene glycol
Khối lượng kem

0.86

43

10g

500kg

8

P.3.2. Quy trình sản xuất và kiểm soát quy trình
P.3.2.1. Sơ đồ QTSX


Cân, đong và xử lí nguyên liệu

Cetylstearyl alcohol,Cremophor A 6,Cremophor A
25, paraffin lỏng, Parabene(s)

Nước

Điều chế pha nước
Bồn gia nhiệt, đun 800C

Điều chế pha dầu

Bồn gia nhiệt có cánh khuấy 200L, nhiệt độ khuấy
75ºC, thời gian khuấy 10 phút, tốc độ khuấy
1400rpm

Kiểm
soát
nhiệt độ

Điều chế tá dược nhũ tương
Bồn gia nhiệt có cánh khuấy 200L, tốc độ 1500rpm,thời
gian 15 phút

Betamethasone,
Propylene glycol

Điều chế dung dịch
hoạt chất
Thùng inox 100L có
mô tơ cánh khuấy, tốc
độ 700rpm, thời gian
10 phút

Điều chế nhũ tương thuốc
Bồn gia nhiệt có cánh khuấy 200L, thời gian 10 phút tốc
độ 200rpm
Đồng nhất hóa nhũ tương hoàn chỉnh
Máy xay keo, đường kính đĩa 100mm, độ mịn 2-50µm,
tốc độ 3000rpm, thời gian 10 phút

Kiếm tra cảm quan, độ đồng

nhất, độ dàn mỏng, kiểu nhũ
tương, độ phân tán hàm lượng,
kích thước pha nội, pH, vi sinh,
độ nhớt.

Đóng tuýp
Máy đóng tuýp
Kiểm nghiệm thành phẩm, kiểm
tra cảm quan, độ kín của tuýp

Đóng hộp, đóng thùng

Nhập kho


P.3.2.2. Mô tả quy trình sản xuất
P.3.2.2.1. Thông tin chung
Quy trình sản xuất được tiến hành trong môi trường có kiểm soát với những trang
thiết bị máy móc đã được thầm định theo các quy định của GMP – WHO. Quy trình
sản xuất, thiết bị máy móc, thông số hoạt động và kiểm soát trong quy trình được
quy định chi tiết rõ ràng trong hồ sơ sản xuất và các tài liệu liên quan.
Sau khi hoàn thành mỗi giai đoạn sản xuất, khu vực sản xuất và thiết bị máy móc
được vệ sinh một cách cẩn thận theo đúng quy định của SOP.
Máy móc thiết bị dùng trong sản xuất:
STT Tên thiết Số
Kí hiệu/
bị
lượng nhãn
hiệu

Nơi sản
xuất

Đặc điểm kĩ thuật

Công
suất

1

Thụy sĩ

Phương thức định
lượng: cảm biến từ
(load cell)

610g x
0.01g

Cân phân 01
tích
MettlerToledo
PL 602

MettlerToledo

Kích thước đĩa cân:
300x 400 mm
Nguồn điện sử dụng
220V/50Hz

2

Cân bàn
30 kg sai
số 0.001
kg

01

Mettlertoledo

Thụy Sĩ

Phương thức định
lượng: cảm biến từ
(load cell)
Kích thước đĩa cân:
600x 800 mm
Nguồn điện sử dụng
220V/50Hz

3

Cân bàn
100 kg,
sai số
0.01 kg

01

Mettlertoledo

Thụy Sĩ

Phương thức định
lượng: cảm biến từ
(load cell)
Kích thước đĩa cân:
600x 800 mm
Nguồn điện sử dụng
220V/50Hz


4

Bồn có
cánh
khuấy
400L

01

Á Âu

Việt
Nam

Bồn thiết kế hai lớp

400 L

5

Bồn gia
nhiệt 350
L

01

Á Âu

Việt
Nam

Bồn thiết kế hai lớp

350 L

6

Bồn
khuấy Kinox

01

Á Âu

Việt
Nam

Bồn thiết kế hai lớp

10 L

7

Máy xay
keo
Colloidmilk

01

Colloidmilk

Trung
quốc

Đường kính đĩa 100

100500
L/giờ

Máy
đóng
tuýp
QGGF60Y

01

8

Độ mịn 2-50µm
Tốc độ 3000rpm

QL
Pharmach
ine

Trung
quốc

Chiều dài tuýp 50100mm
Đường kính tuyp 1020 mm
Thể tích đóng 10ml/
tuýp
Lưu lượng 1.1
m³/phút

P.3.2.2.2. Mô tả quy trình sản xuất
Bước 1: Xử lý nguyên liệu

60
tuýp
/phút


Bước 2: Điều chế tá dược nhũ tương
 Điều chế pha dầu
Cho vào bồn gia nhiệt có cánh khuấy trộn:

- Cetylstearyl alcohol: 62.5kg
- Cremophor A 6: 10kg

Thiết bị: bồn gia nhiệt có cánh khuấy 200L

- Cremophor A 25: 5kg

Trộn ở nhiệt độ 75ºC ,

- Liquid paraffin: 5kg

Thời gian trộn là 10 phút,

- Parabene(s) : 2.5kg

Tốc độ trộn 1400rpm

+ Lấy mẫu kiểm tra sự nóng chảy hoàn toàn của tá dược trong pha dầu
+ Pha dầu đạt tiêu chuẩn chuyển sang giai đoạn phối hợp pha nước và pha dầu
 Điều chế pha nước:
+ Thiết bị bồn gia nhiệt 350L
Cho 340kg nước vào bồn gia nhiệt đun ở nhiệt độ 80 độ C .
 Phối hợp pha nước và pha dầu vào nhũ tương hoàn chỉnh
Cho nước vào bồn gia nhiệt có cánh khuấy đã có pha dầu để tạo nhũ tương hoàn
chỉnh
-pha nước

Thiết bị bồn gia nhiệt có cánh khuấy 400L
Tốc độ trộn 1500rpm

-pha dầu

Thời gian 15 phút

Bước 3: Phối hợp dung dịch hoạt chất vào tá dược nhũ tương
 Điều chế dung dịch hoạt chất :
- Betamethasone: 43kg

Thiết bị bồn khuấy K-inox

- Propylene glycol: 32kg

Tốc độ khuấy : 700rpm
Thời gian khuấy: 10 phút

Quan sát sự hòa tan hoàn toàn của betamethasone trong dung dịch propylene glycol
Dung dịch hoạt chất hoàn tan hoàn toàn chuẩn sang giai đoạn điều chế nhũ tương
thuốc
 Điều chế nhũ tương thuốc:
Cho dung dịch hoạt chất vào bồn gia nhiệt có cánh khuấy đã chứa tá dược nhũ
tương hoàn chỉnh :


- Dung dịch hoạt chất

Thiết bị bồn gia nhiệt có cánh khuấy 200L

- Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh

Thời gian trộn 10 phút

Tốc độ trộn 200rpm

Lấy mẫu kiểm tra kiểu nhũ tương của nhũ tương thuốc
Nhũ tương thuốc đạt tiêu chuẩn chuyển sang giai đoạn đồng nhất hóa
Bước 4: Đồng nhất hóa nhũ tương hoàn chỉnh
Thiết bị :Máy xay keo Colloid – Milk , đường kính đĩa 100mm, độ mịn 2-50µm, tốc
độ 3000rpm
Lấy mẫu kiểm tra cảm quan , độ phân tán hàm lượng , kích thước pha nội , pH, và
độ nhớt .
Kem thuốc bán thành phẩm đạt tiêu chuẩn , chuyển qua giải đoạn đóng tuýp
Bước 5: Đóng tuýp
-Thiết bị : Máy đóng tuýp QGGF- 60Y tự động , màng nhôm, chiều dài tuýp
100mm, đường kính 20mm, thể tích đóng 10ml.
Lưu lượng 1.1m³/phút
Áp suất khi nén :0.5-0.6Mpa
Nhiệt độ hàn : độ C
-Kiểm soát trong quá trình đóng tuýp:
Cảm quan : tuýp thuốc sạch, đúng kích thước, không móp méo. Số lô, hạn dùng
đúng với hồ sơ lô sản xuất và được in đầy đủ trên vỉ
Lấy mẫu kiểm tra độ kín của tuýp, độ đồng đều khối lượng của tuýp
Tuýp đạt xếp vào khay hoặc rổ nhựa ,.
Tuýp đạt tiêu chuẩn chuyển qua đóng hộp, đóng thùng
Bước 6: Đóng hộp, đóng thùng
-Thiết bị : máy đóng hộp, đóng thùng tự động
Kiểm soát đúng nhãn , đúng bao bì .


P.3.3. Kiểm soát các bước quan trọng và sản phẩm trung gian
Giai đoạn

Nội dung kiểm
soát

Cỡ mấu/ số
Yêu cầu
mẫu/thòi điểm/
tần suất kiểm
soát

Kết quả kiểm
nghiệm/ tên số
lượng phù hợp
theo lệnh sản
xuất

Một lần trước
khi bắt đầu cân

Đạt tiêu chuẩn Đối chiếu
nguyên phụ
phiếu kiểm
liệu.
nghiệm/
quan sát đối
Đúng tên,
đúng số lượng chiếu hồ sơ
lô sx

Kiểm
soát viên

IPC/
dược sĩ
pha chế

Dụng cụ cân

1 lần trước khi
bắt đầu cân

Hiệu chuẩn
cân đong
chính xác,
sạch

Theo SOP/
quan sát

Kiểm
soát viên

Tình trạng vệ
sinh của cân,
môi trường

1 lần trước khi
bắt đầu cân

Sạch

Theo SOP

Nhân
viên kiểm
soát

Bồn gia nhiệt có 3 lần: lúc bắt
cánh khuấy:
đầu, giữa, sau
kiểm soát nhiệt đun
độ, tốc độ
khuấy, thời gian
khuấy

750C

Quan sát

Nhân
viên sx

Sự chảy lỏng
hoàn toàn của tá
dược tỏng pha
dầu

Một lần sau khi
đun

Chảy lỏng
hoàn toàn

Quan sát

Nhân
viên sx

Điều chế
pha nước

Kiểm soát nhiệt
độ

3 lần: lúc bắt
đầu, giữa, sau
đun

800C

Quan sát

Nhân
viên sx

Điều chế
tá dược
nhũ tương

Bồn gia nhiệt có 3 lần: lúc bắt
cánh khuấy:
đầu, giữa, sau

kiểm soát tốc độ khi khuấy

1500rpm

Quan sát

Nhân
viên sx

Cấp phát
nguyên
phụ liệu

Điều chế
pha dầu

Phương
pháp

1400 rpm

Người
kiểm tra

10 phút

15 phút


khuấy, thời gian

khuấy.

Điều chế
dung dịch
hoạt chất

Điều chế
nhũ tương
thuốc

Đồng nhất
hóa nhũ
tương
hoàn chỉnh

Kiểm soát, tốc
độ khuấy, thời
gian khuấy

3 lần: lúc đầu,
giữa, cuối, quá
trình đun

700 rpm

Quan sát

Nhân
viên sx

Kiểm soát sự
hòa tan hoàn
toàn của
betamethasone
trong propylene
glycol

1 lần sau khi
thực hiên xong
quy trình

Không có tiểu
phân nhìn
thấy bằng mắt
thường

Quan sát

Nhân
viên sx

Bồn pha chế có 3 lần: lúc đầu,
cánh khuấy:
giữa, cuối, quá
kiểm soát tốc độ trình khuấy
thời gian khuấy

10 phút

Quan sát

Nhân
viên sx

Kiểm soát kiểu
nhũ tương

1 lần sau khi
phối hợp

Kiểu D/N

Theo thử
nghiệm( số
…) về xác
định kiểu
nhũ tương

Kiểm
soát viên
IPC

Máy xay keo:
kiểm soát thời
gian, kiểm soát
áp lực đẩy qua
khe hẹp, kiểm
soát khoảng các
khe hẹp stator
và rotor

1 lần trước khi
tiến hành

10 phút

Quan sát

Nhân
viên sx

Kiểm soát độ
phân tán hàm
lượng hoạt chất

1 lần 1g/mẫu/vị
trí x 6 vị trí sau
khi đồng nhất
hóa

Theo thử
nghiệm( số
…) về độ
phân tán
hàm lượng

Nhân
viên QC

10 phút

200 rpm

25 Mpa
25m

64mg
betamethason
e /g mẫu
RSD ≤2%


Đóng tuýp

Kiểm soát kích
thước pha nội

1 lần 1g/mẫu/vị
trí x 6 vị trí sau
khi đồng nhất
hóa

Kiểm soát pH

Thực hiện
theo thử
nghiệm( số
…) về kích
thước pha
nội

Nhân
viên QC

1 lần 1g/mẫu
sau khi đồng
nhất hóa

Thực hiện
theo thử
nghiệm( số
…) về độ
pH

Kiểm
soát viên
IPC

Kiểm soát độ
nhớt

1 lần 5g/mẫu
sau khi đồng
nhất hóa

Thực hiện
theo thử
nghiệm( số
…) về độ
nhớt

Kiểm
soát viên
IPC

Xử lý tuýp

5 tuýp/ mẫu
trước khi đóng
tuýp

Sạch

Quan sát

Kiểm
soát viên
IPC

Độ kín của tuýp

1 lần/ 5 tuýp/ 1
mẫu sau khi bắt
đầu qui trình
đóng tuýp được
10 phút

Không có
Thực hiện
Kiểm

tuýp nào bị hở theo thử
soát viên
nghiệm( số IPC
…) về độ
kín của tuýp

Độ đồng đều
khối lượng

1 lần/ 10 tuýp/
mẫu trong quá
trình đóng
thuốc vào tuýp

±5% so với
Thực hiện
khối lượng ghi theo thử
trên nhãn
nghiệm( số
…) về độ

Tình trạng vệ
sinh

10-50µm

đồng đều
khối lượng
Dán nhãn
và đóng

bao bì cấp
2

Kiểm soát đúng
nhãn, đúng bao
bì cấp 2, đúng
số lô kiểm soát

30 phút/ 1 lần/ 5 Đúng nhãn,
tuýp sau khi
đúng bao bì
dán nhãn
cấp 2

Quan sát

Nhân
viên sx



P3.4 Thẩm định quy trình sản xuất
Đề cương thẩm định QTSX Kem betamethasone
Thông tin về thẩm định
a) Cơ sở sản xuất mà tại đó tiến hành thẩm định quy trình: Công ty cổ phần
Dược phẩm HYT
b) Dạng thẩm định: thẩm định tiền cứu
c) Số lô được thẩm định: SX 0111, SX 0211, SX 0311
d) Chi tiết các lô:
Số lô

Ngày sản xuất

Cỡ lô

Dạng lô

SX 0111

11/05/2018

50000 tuýp

Sản xuất

SX0211

11/05/2018

50000 tuýp

Sản xuất

SX 0311

11/05/2018

50000 tuýp

Sản xuất

P.3.4.1 Công thức lô


Cỡ lô: 50.000 tuýp kem betamethasone 10g
Tổng khối lượng: 500kg
STT

Tên hóa chất

Khối lượng cho Khối lượng cho
1 tuýp (g)
1 lô 50.000 tuýp
(kg)

1

Betamethason

0.64

32

2

Cremophor A 6

0.2

10

3

Cremophor A 25

0.1

5

4

Liquid paraffin

0.1

5

5

Parabene(s)

0.05

2.5

6

Water

6.8

340

7

Propylene glycol

0.86

43

1.25

62.5

10g

500kg

8

Cetylstearyl alcohol
Khối lượng kem
P.3.4.2. Sơ đồ QTSX

Cân, đong và xử lí nguyên liệu

Cetylstearyl alcohol,Cremophor AKiếm
6,Cremophor
A độ đồng

tra cảm quan,
Điều chế dung dịch
25, paraffin lỏng, Parabene(s)
nhất, độ dàn mỏng, kiểu nhũ
hoạt chất
Kiểm
tương, độ phân tán hàm lượng,
Thùng inox 100L có
soát
Điều chế pha dầu
kích thước pha nội, pH, vi sinh,
Đồng
hóa nhũ
tương
mônhất
tơ cánh
khuấy,
tốc hoàn chỉnh
nhiệt độ
Điều chế pha nước Điều chế tá dượcBồn
nhiệt có cánh khuấy 200L, nhiệt độđộ
khuấy
nhũgia
tương
nhớt.
Betamethasone,
Máy xay keo,độđường
kính
đĩatuýp
100mm,

độ
mịn
2-50µm,
Đóng
700rpm,
thời
gian
75ºC,
gian khuấy 10 phút, tốc độ khuấy
giađun
nhiệt
khuấy 200L),
tốc thời
độ 1500rpm,thời
Bồn glycol
giaBồn
nhiệt,
800có
C cánhmáy
đóng
tuýp
Propylene
hộp,
đóng
thùng
tốc độ Đóng
3000rpm,
gian
10 phút
10gian

phút
Nhập
kho
1400rpm
15thời
phút
Nước


Điều chế nhũ tương thuốc
Bồn gia nhiệt có cánh khuấy 200L, thời gian 10 phút tốc
độ 200rpm

Kiểm nghiệm thành phẩm, kiểm
tra cảm quan, độ kín của tuýp

P.3.4.3. Trang, thiết bị chủ yếu
STT Tên thiết Số
Kí hiệu/
bị
lượng nhãn

Nơi sản
xuất

Đặc điểm kĩ thuật

Công
suất

hiệu
1

Cân phân 01
tích
MettlerToledo
PL 602

MettlerToledo

Thụy sĩ

Phương thức định
lượng: cảm biến từ
(load cell)

610g x
0.01g

Kích thước đĩa cân:
300x 400 mm
Nguồn điện sử dụng
220V/50Hz

2

Cân bàn
30 kg sai
số 0.001

kg

01

Mettlertoledo

Thụy Sĩ

Phương thức định
lượng: cảm biến từ
(load cell)
Kích thước đĩa cân:
600x 800 mm
Nguồn điện sử dụng
220V/50Hz

3

Cân bàn
100 kg,
sai số
0.01 kg

01

Mettlertoledo

Thụy Sĩ

Phương thức định

lượng: cảm biến từ
(load cell)
Kích thước đĩa cân:
600x 800 mm
Nguồn điện sử dụng
220V/50Hz

4

Bồn có
cánh
khuấy
400L

01

Á Âu

Việt
Nam

Bồn thiết kế hai lớp

400 L

5

Bồn gia
nhiệt 350
L

01

Á Âu

Việt
Nam

Bồn thiết kế hai lớp

350 L

6

Bồn
khuấy Kinox

01

Á Âu

Việt
Nam

Bồn thiết kế hai lớp

10 L

7

Máy xay
keo

01

Colloidmilk

Trung
quốc

Đường kính đĩa 100

100500

Độ mịn 2-50µm


Colloidmilk
8

Máy
đóng
tuýp
QGGF60Y

01

QL
Pharmach
ine

Trung
quốc

Tốc độ 3000rpm

L/giờ

Chiều dài tuýp 50100mm

60
tuýp
/phút

Đường kính tuyp 1020 mm
Thể tích đóng 10ml/
tuýp
Lưu lượng 1.1
m³/phút

P.3.4.4. Mô tả quy trình sàn xuất
Bước 1: Xử lý nguyên liệu
Bước 2: Điều chế tá dược nhũ tương
 Điều chế pha dầu
Cho vào bồn gia nhiệt có cánh khuấy trộn:
- Cetylstearyl alcohol: 62.5kg
- Cremophor A 6: 10kg

Thiết bị: bồn gia nhiệt có cánh khuấy 200L

- Cremophor A 25: 5kg

Trộn ở nhiệt độ 80C ,

- Liquid paraffin: 5kg

Thời gian trộn là 10 phút,

- Parabene(s) : 2.5kg

Tốc độ trộn 1400rpm

+ Lấy mẫu kiểm tra sự nóng chảy hoàn toàn của tá dược trong pha dầu
+ Pha dầu đạt tiêu chuẩn chuyển sang giai đoạn phối hợp pha nước và pha dầu
 Điều chế pha nước:
+ Thiết bị bồn gia nhiệt 350L
Cho 340kg nước vào bồn gia nhiệt đun ở nhiệt độ 80 độ C .
 Phối hợp pha nước và pha dầu
Cho nước vào bồn gia nhiệt có cánh khuấy đã có pha dầu để tạo nhũ tương hoàn
chỉnh
-pha nước

Thiết bị bồn gia nhiệt có cánh khuấy 400L
Tốc độ trộn 1500rpm

-pha dầu

Thời gian 15 phút