Nghiên cứu tình hình nhiễm vi rút gây u nhú ở người (HPV) nguy cơ cao, tiền UTCTC và các yếu tố liên quan ở phụ nữ khám phụ khoa tại bệnh viện đa khoa tỉnh bắc kạn, 2017

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Humam Papilloma Virus (HPV) là loại vi rút gây u nhú ở người. HPV bao
gồm có khoảng gần 200 týp khác nhau, nhưng không phải tất cả đều gây ra triệu
chứng lâm sàng và bệnh liên quan đến HPV. Những nghiên cứu gần đây cho thấy có
khoảng 40 týp HPV lây nhiễm qua đường tình dục, trong đó có một số týp HPV gây
nên ung thư cổ tử cung, âm hộ, âm đạo, hậu môn ở nữ giới và ung thư dương vật,
hậu môn ở nam giới [1]. Khả năng gây ung thư của HPV được chia làm 02 nhóm:
nhóm nguy cơ cao và nhóm nguy cơ thấp [2]. Nhóm nguy cơ cao là một trong
những nguyên nhân chủ yếu gây ra ung thư cổ tử cung. Đây là loại ung thư xếp
hàng thứ hai trong số các loại ung thư phổ biến của phụ nữ trên toàn thế giới và
đứng thứ ba sau ung thư vú và ung thư đại trực tràng.
Theo kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ
chiếm khoảng 10%, trong đó HPV là nguyên nhân gây hơn 99% trường hợp ung thư
cổ tử cung (UTCTC). Hơn 90% các trường hợp ung thư cổ tử cung có sự hiện diện
của nhóm HPV có nguy cơ cao và trên 70% số người bị UTCTC nhiễm týp HPV 16 và HPV – 18 [3].
Hàng năm trên toàn thế giới, có khoảng trên 500.000 phụ nữ được chẩn đoán
là UTCTC và hơn 250.000 người chết do UTCTC, trong đó phần lớn số các ca tử
vong xảy ra ở Châu Á [4]
Các nghiên cứu trên cũng cho thấy từ khi nhiễm HPV tới khi UTCTC diễn
biến kéo dài khoảng 10 năm và giai đoạn tiền ung thư (CIN) kéo dài khoảng 5 – 6
năm. Điều trị CIN cho phép khỏi bệnh hoàn toàn và bảo tồn được chức năng sinh
sản. Dựa vào các nghiên cứu trên mà phác đồ bộ đôi xét nghiệm HPV, PAP trong
sàng lọc UTCTC kết hợp với điều trị sớm tiền UTCTC được áp dụng tại Mỹ và một
số nước trên thế giới.
Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTCTC ở mức cao và có xu hướng gia tăng trong
những năm gần đây. Năm 2008, cả nước có 5.174 trường hợp mắc mới và 2.472
trường hợp tử vong do UTCTC [5]. Tỷ lệ mắc mới là 13,6/100000. Một trong

2
những lý do dẫn đến tình trạng này là phụ nữ chưa được sàng lọc định kỳ hoặc sàng
lọc không có hệ thống.
Tại tỉnh Bắc Kạn, có rất ít những nghiên cứu về nhiễm HPV và UTCTC
được thực hiện từ trước đến nay. Ngoài ra, hoạt động khám và sàng lọc UTCTC tại
Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn chưa được tiến hành một cách có hệ thống, khoa
học. Bên cạnh đó, tỉnh Bắc Kạn với hơn 80% dân tộc thiểu số, địa hình miền núi
phức tạp cho nên người dân khó tiếp cận những kiến thức và hiểu biết đầy đủ về
HPV, ít khả năng tiếp cận được các dịch vụ sàng lọc UTCTC,.... Chính vì vậy, phụ
nữ thường chỉ đi khám tại các cơ sở y tế khi có các triệu chứng bất thường hoặc có
dấu hiệu lâm sàng rõ ràng, đặc biệt phụ nữ người dân tộc thiểu số sống tại vùng sâu
xa của tỉnh Bắc Kạn. Việc không sàng lọc thường xuyên, đi khám muộn là yếu tố
làm trầm trọng tình trạng của bệnh, bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn muộn,
khi mà UTCTC đã ở giai đoạn xâm lấn.
Vì vậy, đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu tình hình nhiễm vi rút gây u nhú ở
người (HPV) nguy cơ cao, tiền UTCTC và các yếu tố liên quan ở phụ nữ khám
phụ khoa tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn, 2017” được thực hiện với những
mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ nhiễm HPV nguy cơ cao và mô tả một số yếu tố liên quan ở
phụ nữ khám phụ khoa tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn, 2017.
2. Xác định tỷ lệ mắc tiền ung thư cổ tử cung, đặc điểm lâm sàng và cận
lâm sàng và mô tả một số yếu tố liên quan ở những phụ nữ phát hiện
dương tính với HPV nguy cơ cao.
3. Đề xuất hướng xử trí và điều trị phụ nữ được chẩn đoán tiền ung thư cổ
tử cung và ung thư cổ tử cung ở tuyến y tế cơ sở.


3
CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử và khái niệm về HPV
1.1.1. Lịch sử phát hiện HPV
Từ thời Hy Lạp cổ đại, bệnh hạt cơm thường trên da đã được biết tới. Tuy
nhiên, cho tới cuối thế kỷ 19 vẫn quan niệm cho rằng những nụ sùi ở bộ phận sinh
dục là hậu quả của bệnh giang mai hoặc bệnh lậu. Tác giả Cioffo (1907) từ rất sớm
đã chứng minh bản chất của vi rút, sau đó Crawford (1966) đã giải mã được cấu
trúc bộ gen của HPV [6]. Haraldzur Hausen (1976) đưa ra giả thiết và vai trò của
HPV là nguyên nhân của UTCTC. Tuy nhiên đến năm 1983 – 1984, ông và cộng sự
mới chứng minh được HPV - 16 và HPV - 18 là nguyên nhân gây UTCTC [7]. Năm
1999, nhiều kết quả nghiên cứu sử dụng kỹ thuật PCR đã cho thấy DNA của HPV
có trong 99,7% mẫu UT CTC [8].
1.1.2. HPV là gì?
Human Papiloma virus (HPV) là loại vi rút sinh u nhú ở người, có chứa vật
liệu di truyền là DNA, có ái tính mạnh với biểu mô đặc biệt là biểu mô gai lát tầng
ở da và niêm mạc.
1.1.2.1 Cấu trúc của HPV
HPV thuộc vi rút AND (vi rút trần), hình cầu không có vỏ, đường kính 55 –
60 nm. Bộ gen HPV chứa chuỗi đôi DNA hình tròn gồm 7.200 – 8.000 cặp base gắn
kết với histon và nằm trong một capsid protein. Capsid được tạo thành từ hai
protein cấu trúc L1 (55 kDa; chiếm 80% tổng protein của vi rút) và L2 (70 kDa), cả
hai được mã hóa bởi các gen của vi rút. Có thể sản xuất các tiểu thể giống vi rút
(virus-like particles-VLPs) bằng cách tạo ra L1 đơn thuần hoặc phối hợp với L2 .
Bộ gen của tất cả các type HPV đều chứa 8 khung đọc mở (ORF). ORF có
thể được chia thành 3 vùng chức năng bao gồm vùng giải mã sớm (E) mã hóa các
protein E1-E7 cần cho sự nhân lên của vi rút; vùng giải mã muộn (L) mã hóa các
protein cấu trúc (L1- L2) cần thiết cho sự tổ hợp hạt virion và một phần không mã


4

hóa, được gọi là vùng kiểm soát dài (LCR), chứa các yếu tố cần thiết cho sự nhân
lên và chuyển mã của ADN vi rút.
Protein E1 và E2 của HPV có chức năng yếu tố nhận dạng nguồn gốc của sự
nhân lên. E2 cũng là yếu tố điều hòa chính của hoạt động chuyển mã gen. E4 lại
tham gia vào giai đoạn muộn hơn trong chu trình cuộc đời của vi rút. E5 có vai trò
trong cả hai giai đoạn sớm và muộn. Các protein E6 và E7 tác động đến một loạt
các yếu tố điều hòa âm tính của chu trình tế bào, đặc biệt lên p105Rb và p53. Trong
chu kỳ cuộc đời của vi rút, E6 và E7 đảm bảo cho việc duy trì sự ổn định của cấu
trúc và kích thích các tế bào đang biệt hóa vào lại pha S. Các protein L1 và L2 tổ
hợp để tạo thành capsid bao quanh bộ gen trong giai đoạn hình thành hạt vi rút.

Hình 1.1. Cấu trúc của vi rút HPV
1.1.2.2 Phân loại HPV
Năm 1995, các nhà khoa học tại hội thảo quốc tế về Papiloma vi rút ở
Quebec đã thống nhất phân loại và chẩn đoán HPV, trong đó sự phân nhóm HPV
dựa trên mức độ tương đồng DNA trong những chuỗi nhất định của bộ gen vi rút
[9]. Cho đến nay có khoảng trên 100 týp HPV đã được mô tả hoàn chỉnh cấu trúc bộ
gen [3].
HPV được phân thành 5 genera – chi bao gồm alpha, beta, gamma, mui và
nu. Trong đó những týp có nguy cơ gây ung thư sinh dục hoặc biểu mô niêm mạc là
HPV thuộc chi alpha. Nhóm HPV niêm mạc gồm: 6, 11, 13, 44, 45, 55, 16, 31, 20,
35, 52, 58, 67, 18, 39, 45, 59, 68, 70, 26, 51, 69, 30, 53, 56, 66, 32, 42, 34, 64, 73,


5
54. Nhóm này được phân loại thành nhóm có nguy cơ cao và thấp tùy theo khả năng
gây ung thư [10].
1.1.2.3 .Dịch tễ học của nhiễm HPV
HPV có ái tính mạnh với biểu mô và nhiễm chọn lọc sang các tế bào biểu mô
da và niêm mạc nhưng không gây tình trạng nhiễm vi rút cũng như phá hủy tế bào.

Hạt vi rút xâm nhập qua lớp biểu mô thông qua nhiều tổn thương rất nhỏ và lây qua
lớp tế bào đáy có khả năng phân chia tế bào. Nhiễm HPV thường xảy ra qua tiếp
xúc trực tiếp ở da và niêm mạc. Tổn thương do HPV thường lành tự nhiên do cơ chế
miễn dịch của cơ thể (thường là miễn dịch thông qua trung gian tế bào) [11].
HPV có thể tồn tại ở tế bào trong khoảng thời gian nhất định và có thể có biểu hiện
bệnh hoặc không. Sau nhiễm HPV hầu hết các trường hợp sẽ tự nhiên lành bệnh,
khoảng 90% hết nhiễm sau 02 năm. Chỉ có khoảng 5 -10 % phụ nữ nhiễm HPV bị
mắc dai dẳng, dễ tiến triển thành tiền UTCTC, sau đó là UTCTC [12] .
1.1.2.4 HPV và cơ chế bệnh sinh gây UTCTC.
Có khoảng 40 týp HPV lây qua đường sinh dục được phân làm 02 nhóm theo
nguy cơ gây UTCTC. Theo tác giả Munoz và cộng sự (2003) tổng hợp các nghiên
cứu ở 9 quốc gia đã chứng minh được các týp gây nguy cơ cao UTCTC là: 16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59; trong đó HPV 16, 18 gây 70% UTCTC. Nhóm
nguy cơ thấp: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 45, 53, 54, 55, 66; trong đó HPV 6, 11 thường
gây các tổn thương nhú lành tính [10].
Cơ chế bệnh sinh: Trong các trường hợp nhiễm trùng tồn tại dai dẳng do
HPV nguy cơ cao, gen của HPV có thể tích hợp vào bộ gen vật chủ, dẫn đến sự cắt
bỏ các gen không cần thiết, có tác dụng điều hòa của vi rút như gen E2, E4, E5, L1
và L2. Do E2 mã hóa protein ức chế chuyển mã của E6 và E7, E2 mất đi làm cho
E6 và E7 trở thành các protein được giải mã chính trong tế bào bị nhiễm. Các
protein E6 và E7 làm bất hoạt các gen ức chế khối u p53 và retinoblastoma (Rb) và
phá vỡ điều hòa chu trình tế bào. Từ đó các tế bào bị nhiễm HPV nguy cơ cao tạo ra
sự mất ổn định bộ gen, có thể dẫn đến sự tiến triển thành ung thư [11].


6
Phần lớn HPV nhiễm vào cơ thể sẽ bị tiêu diệt sau 1 thời gian vài tháng. Chỉ
còn lại số ít nhiễm tiềm ẩn có khả năng gây UTCTC. Khi bị nhiễm, HPV sẽ bám
vào bề mặt tế bào biểu mô vẩy và biểu mô trụ của lớp đáy, sau đó HPV sẽ nhân lên
gây tổn thương da và niêm mạc sau thời kỳ nung bệnh từ 4-8 tuần. Các tổn thương

qua khoảng 3-4 tháng nữa và không lây nhiễm lớp tế bào sâu hơn. HPV tồn tại lâu
dài và gây ra những rối loạn sinh sản tế bào, gây tổn thương từ nhẹ đến trung bình
rồi nặng và cuối cùng dẫn đến UTCTC.
Khi tế bào bất thường chiếm toàn bộ các lớp của biểu mô vảy, gọi là loạn sản
nặng, ung thư tại chỗ, sẽ có khả năng phát triển rộng khỏi màng đáy để tấn công vào
các lớp sâu hơn, gây xâm lấn tạo nên UTCTC giai đoạn xâm lấn.
Khoảng thời gian cho sự tiến triển của UTCTC khi tổn thương tại chỗ CTC
vào khoảng 10-20 năm. Đây chính là khoảng thời gian thuận lợi cho sàng lọc
UTCTC. Nếu phát hiện sớm giai đoạn này có thể điều trị được khỏi hoàn toàn (Hình
1.2) [10].

Hình 1.2. Quá trình tiến triển tổn thương tế bào ở CTC do HPV
1.1.2.5 Chẩn đoán nhiễm HPV
- Lâm sàng:
+ Ra khí hoặc không
+ Có u nhú ở bộ phận sinh dục
- Cận lâm sàng:
+ Soi cổ tử cung:


7
+ Tổn thương hình khảm.
+ Tổn thương nhú sùi giữa là mạch máu.
+ Mô bệnh học: Hình ảnh tổn thương trên mô bệnh học của nhiễm
HPV là các condylom. Có 3 loại condylom:
+ Condylom phẳng.
+ Condylom nhọn đỉnh.
+ Condylom đảo ngược hay u nhú đảo ngược.
+ Tế bào học PAP’s mear: Nguyên lý dựa trên tính chất bong ra 1 cách tự
nhiên, liên tục của tế bào âm đạo, CTC đặc biệt là các tế bào bất thường thì tính

bong sớm và dễ bong, phân tích cho thấy dấu hiệu của tế bào nhiễm HPV là sẽ bị
biến đổi thành các dạng tế bào đa nhân, tế bào đa nhân khổng lồ hoặc nhân teo lại,
hay có thể tìm thấy tế bào bóng, tế bào có vòng sáng quanh nhân.
Phương pháp này có độ nhạy 44 – 78%, độ đặc hiệu cao 91 – 96%, tuy nhiên
phương pháp này cũng có tỷ lệ âm tính giả dao động từ 1,1 – 29,7%.
+ Xét nghiệm DNA HPV
Do không thể nuôi cấy vi rút HPV theo kiểu kinh điển và các test huyết thanh
có độ nhạy rất thấp, chẩn đoán nhiễm HPV đòi hỏi phải phát hiện bộ gen của nó
trong mẫu bệnh phẩm tế bào từ cổ tử cung. Bệnh phẩm có thể do cán bộ y tế hoặc
do chính khách hàng/ bệnh nhân tự lấy.
Các kỹ thuật phân tử phát hiện ADN HPV có thể được chia thành hai nhóm:
có khuếch đại và không khuếch đại. Test dùng trong nghiên cứu lâm sàng thường là
test khuếch đại, còn được chia thành 2 nhóm nhỏ là khuếch đại tín hiệu và khuếch
đại chính bộ gen của HPV. Các test đại diện cho nhóm test khuếch đại là Hybrid
Capture II (HCII, Qiagen, USA), cobas HPV test (Roche, Thụy Sĩ) [9], [11].
Test cobas HPV (Roche, Thụy Sĩ) là một test định tính, được FDA cấp phép
sử dụng từ tháng 4/2011 để kết hợp với tế bào cổ tử cung ở phụ nữ từ 30 tuổi trở lên
nhằm sàng lọc nhiễm các týp HPV nguy cơ cao, hoặc sử dụng để theo dõi các
trường hợp có tế bào bất thường từ 21 tuổi trở lên [13]. Nguyên lý của test là
khuếch đại ADN đích bằng phản ứng PCR và lai acid nucleic để phát hiện và xác


8
định hai type HPV 16 và 18, đồng thời xác định có nhiễm ít nhất một trong 12 type
HPV nguy cơ cao còn lại (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, and 68) trong
một lần chạy duy nhất trên một bệnh phẩm. Test này được thực hiện trên máy Cobas
4800, cho phép tự động hóa hoàn toàn các bước chuẩn bị acid nucleic, real-time
PCR và phát hiện sản phẩm [15].
1.2. Tỷ lệ nhiễm HPV
1.2.1. Trên thế giới

Trên toàn thế giới tỷ lệ nhiễm HPV dao động từ 50 – 80% số phụ nữ có quan
hệ tình dục bị nhiễm ít nhất 1 lần trong đời [16]. Theo báo cáo tổng hợp các nghiên
cứu của Fxavier Bosch (1997), tỷ lệ nhiễm HPV là 10,41% và tỷ lệ này tăng lên
20% ở phụ nữ mắc bệnh lây theo đường tình dục [17]. Theo M. Benevolo và cộng
sự (2008) tại Ý, tỷ lệ nhiễm HPV ở nữ là 38,7% [18]. Tại Mỹ, tỷ lệ nhiễm HPV của
phụ nữ từ 14-59 tuổi là 26,8% [19]. Trong đó, Châu Phi mà đặc biệt là Đông Phi có
tỷ lệ mắc cao nhất (31,6%), tiếp theo là Châu Âu với 6,8%. Châu Á, đặc biệt là
Đông Nam Á, có tỷ lệ thấp nhất, với 6,2% [20].
1.2.2. Tại Việt Nam
Nghiên cứu của Trần Thị Lợi và cộng sự (2010), tại thành phố Hồ Chí Minh
tỷ lệ HPV là 10,84%, trong đó nguy cơ cao là 9,1% và nguy cơ thấp là 1,74%. Có
30 tuýp HPV khác nhau đã được tìm thấy ở Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh
trong đó các týp phổ biến nhất là 16, 58, 18, 56 [21]. Theo nghiên cứu của Vũ Thị
Nhung (2007) tại bệnh viện Hùng Vương, Thành phố Hồ Chí Minh có 38/50 bệnh
nhân nhiễm HPV chiếm 76% trong đó các týp HPV phổ biến nhất là 11, 16 [22].
Tác giả Trần Thị Hải Lý (2015) đã nghiên cứu được tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ là
80% [23]. Theo nghiên cứu của Vũ Thị Nhung (2007) tại Thành phố Hồ Chí Minh
thì tỷ lệ nhiễm HPV trong cộng đồng là 11, 86%, các týp HPV phổ biến nhất là 18,
58, 16 [22].
Tác giả Phạm Hùng Vân (2007) đã phát triển phương pháp giải trình tự trực
tiếp sản phẩm PCR đặc hiệu gen L1 để nhờ đó xác định kiểu gen của HPV. Tác giả
Nguyễn Thị Tuyết Ngân (2008) nghiên cứu 472 phụ nữ trong độ tuổi sinh sản tại


9
Huyện Cư Mgar, Tỉnh Đắk Lắk đưa ra kết quả tỷ lệ nhiễm HPV là 7,6%, các týp
HPV phát hiện là 16, 18, 58, 81, 45. Theo nghiên cứu của Vũ Hoàng Lan (2012)
trên 4.500 phụ nữ đã lập gia đình ở Hà Nội, Thành phố Hồ Chí Minh, Thái Nguyên,
Huế, Cần Thơ cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV ở các khu vực lần lượt là 6,13%, 8,27%,
9,2%, 8,6% và 10,2% [24].

Theo Lê Trung Thọ và Lê Quang Vinh (2011) nghiên cứu ở 3005 phụ nữ ở 3
tỉnh Thái Nguyên, Cần Thơ và Huế thì tỷ lệ HPV là 9,3% [25] .
1.2.3. Tỉnh Bắc Kạn
Bắc Kạn là một tỉnh miền núi nằm sâu trong nội địa vùng Đông Bắc, phía
Nam giáp Thái Nguyên, phía Bắc giáp Cao Bằng, phía Đông giáp Lạng Sơn, phía
Tây giáp Tuyên Quang. Diện tích tự nhiên toàn tỉnh là 485.721 ha, gồm 7 huyện, 1
thành phố với 122 xã, phường, thị trấn, mật độ dân số trung bình 59,54 người/km².
Bắc Kạn có 08 đơn vị hành chính gồm 07 huyện và 01 thành phố loại III trực thuộc
tỉnh (Hình 1.3).

Hình 1.3. Bản đồ hành chính tỉnh Bắc Kạn
Thành phố Bắc Kạn là trung tâm văn hoá, chính trị, kinh tế của tỉnh, cách thủ
đô Hà Nội trên 170 km về phía Nam theo quốc lộ 3. Bắc Kạn là một tỉnh nghèo, cơ
sở vật chất và kinh tế chưa phát triển, chỉ có duy nhất 01 bệnh viện tuyến tỉnh là
Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn với qui mô 450 gường bệnh.
Năm 2012, dân số của tỉnh Bắc Kạn là 300.000 người, gồm 7 dân tộc anh em
(Tày, Nùng, Kinh, Dao, Mông, Hoa và Sán Chay) sinh sống, trong đó dân tộc thiểu


10
số chiếm khoảng 85%. Mỗi dân tộc đều có phong tục tập quán riêng, trong đó có cả
những hủ tục ảnh hưởng tới việc CSSK cho cộng đồng nhất là về sức khỏe sinh sản.
Về tình hình nhiễm HPV, UTCTC và các bệnh truyền nhiễm theo đường tình
dục tại Bắc Kạn. Nghiên cứu của Lý Quốc Toàn và cộng sự (2014) trên 1384 phụ
nữ từ 30 – 60 tuổi ở tỉnh Bắc Kạn cho thấy tỷ lệ viêm nhiễm âm đạo các loại

74,2%, tế bào cổ tử cung bất thường là 5%, tỷ lệ UTCTC là 0,10% [40]. Tuy
nhiên, cho đến nay vẫn chưa có một nghiên cứu nào về HPV tại Bắc Kạn. Bên
cạnh đó, sự hiểu biết về HPV của phần lớn phụ nữ là rất hạn chế, đặc biệt là
đồng bào dân tộc thiểu số ở vùng sâu vùng xa. Phần lớn người dân đều ít khi

đi khám phụ khoa, chỉ đến khi nào phụ nữ có các triệu chứng bất thường nặng
thì mới đi khám, khi đó thường là giai đoạn cuối, ung thư xâm lấn.
1.2.4. Các yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV
Có nhiều yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV ở phụ nữ, bao gồm tuổi
quan hệ tình dục, tuổi quan hệ tình dục lần đầu càng sớm thì nhiễm càng tăng, số
bạn tình, nhiễm HPV với người hút thuốc lá, một số nghiên cứu cho kết quả rằng
phụ nữ hút thuốc lá có nguy cơ nhiễm HPV cao gấp 3 lần so với phụ nữ không hút
thuốc lá. Liên quan tỷ lệ nhiễm HPV với việc dùng bao cao su. Những phụ nữ sử
dụng bao cao su thường xuyên có khả năng bảo vệ khỏi nhiễm HPV tại khoảng 2
lần so với những người không sử dụng hoặc sử dụng không thường xuyên.
1.3. Ung thư cổ tử cung
UTCTC là một trong những bệnh ung thư thường gặp. UTCTC có tần suất
đứng hàng thứ 3 trong các loại ung thư phụ nữ trên thế giới với khoảng 500.000
trường hợp mới mắc và 270.000 trường hợp tử vong mỗi năm [26].
1.3.1. Những biểu hiện tổn thương ở cổ tử cung
Trên lâm sàng, các tổn thương CTC bao gồm các tổn thương sinh lý và
bệnh lý ở CTC mà đặc biệt thường xảy ra ở vùng ranh giới giữa biểu mô vảy
và biểu mô trụ. Nhiều tác giả chia các tổn thương CTC ra làm 3 loại:
- Tổn thương lành tính CTC.
- Tổn thương nghi ngờ UTCTC.
- UTCTC.


11
1.3.2. Tổn thương lành tính
Viêm CTC: Viêm âm đạo và CTC thường gặp dưới các hình thức cấp
tính, bán cấp hoặc mãn tính. Bệnh tiến triển tùy thuộc vào tác nhân gây bệnh
và nồng độ pH âm đạo.
Lộ tuyến CTC: Lộ tuyến CTC là tình trạng biểu mô trụ lỗ trong CTC
lan xuống lộ ra ở phần ngoài CTC, nơi bình thường chỉ có biểu mô vảy. Lộ

tuyến CTC là tổn thương chiếm 60% các tổn thương tại CTC.
Nguồn gốc lộ tuyến CTC do bẩm sinh hoặc do sang chấn CTC sau sảy,
đẻ, nạo hút hoặc do các tuyến hoạt động mạnh. Đây là hậu quả của thay đổi
pH âm đạo hoặc một tình trạng cường Estrogen gây tăng sinh và tăng tiết các tế
bào ở vùng cổ trong CTC. Khi mọi thay đổi trở lại bình thường thì lộ tuyến CTC
cũng dần dần biến mất – đó là sự tái tạo lại của CTC.
- Tái tạo lành tính CTC: Vùng tái tạo là vùng lộ tuyến CTC cũ trong đó
biểu mô vảy ở vùng cổ ngoài lan vào lấn át và che phủ các tuyến gọi là sự tái
tạo của biểu mô vảy.
Quá trình tái tạo có thể xảy ra nhanh chóng và thuận lợi nếu được chống
viêm và đốt điện diệt tuyến. Tuy nhiên trong những trường hợp không thuận
lợi, biểu mô vảy không tiêu diệt được hoàn toàn biểu mô trụ vì vậy trong
vùng tái tạo có thể tồn tại những di chứng lành tính (nang Naboth, cửa tuyến,
đảo tuyến…).
1.3.3. Các khối u lành tính CTC
Polyp CTC: là những u nhỏ có cuống, có thể xuất phát từ cổ ngoài CTC
hoặc ống CTC thò ra ngoài. Thường có màu hồng đỏ, có thể gặp polyp đơn độc
hoặc nhiều polyp nhỏ kết hợp thành polyp chùm.
U xơ CTC: hiếm gặp, u xơ CTC hầu như đơn độc và có thể lớn đủ để
lấp đầy toàn bộ hố chậu, chèn ép bàng quang, trực tràng và niệu quản.
1.3.4. Các tổn thương nghi ngờ cổ tử cung
Tổn thương nghi ngờ là những hình ảnh tái tạo không bình thường của lộ
tuyến CTC vì tiên lượng quá trình tiến triển của chúng chưa biết.


12
Nguồn gốc phát sinh các tổn thương nghi ngờ là xuất phát từ các tái tạo
bất thường của lộ tuyến CTC do dị sản tế bào dự trữ ở ngay vùng ranh giới
vảy trụ để trở thành biểu mô vảy. Nếu quá trình dị sản này gặp những điều
kiện không thuận lợi như: sang chấn, viêm nhiễm hay thay đổi pH âm đạo…

thì biểu mô vảy tái tạo có thể tiến triển thành tổn thương nghi ngờ.
Các tổn thương nghi ngờ về mặt tế bào học:
+ Theo Phân loại Papanicolaou (1943): P III.
+ Phân loại theo Bethesda (2008), phiên bản mới bao gồm các loại tiền
UTCTC như sau ASCUS, ASCUS-H, AGUS, LSIL, HSIL [27] .
Các tổn thương nghi ngờ qua soi CTC:
+ Tổn thương sừng hóa: vết trắng ẩn, vết trắng thực sự, vết lát đá,
vết chấm đáy, cửa tuyến viền, giọt trắng, hình khảm.
+ Tổn thương hủy hoại: vùng trợt, vùng loét, nụ sùi, vùng đỏ không điển hình.
+ Các tổn thương phối hợp.
Các tổn thương nghi ngờ về mô bệnh học theo Richard (1980) :
+ CIN I: Tế bào bất thường chiếm 1/3 dưới bề dày vảy.
+ CIN II: Tế bào bất thường chiếm 2/3 dưới bề dày biểu mô vảy.
+ CIN III: Loạn sản nặng, đảo lộn cấu trúc toàn bộ biểu mô.
1.3.5. Ung thư cổ tử cung:
- UTCTC thường gặp ở lứa tuổi 30 – 59. Triệu chứng thường gặp nhất là
ra máu bất thường, ra máu sau giao hợp hay ra máu sau mãn kinh. Ở giai
đoạn muộn thì khí hư có lẫn máu, mủ hay mùi hôi. Khi đặt mỏ vịt quan sát có
thể thấy dạng sùi như hoa súp lơ, bở, dễ chảy máu [28].
- Triệu chứng lâm sàng:
+ Chảy máu khi quan hệ: chảy máu khi quan hệ là triệu chứng nổi bật nhất
của bệnh UTCTC, có đến 70% - 80% bệnh nhân ung thư có hiện tượng xuất huyết
âm đạo. Các biểu hiện thường thấy như sau khi quan hệ xong hoặc kiểm tra phụ
khoa, khí hư có lẫn máu.


13
+ Xuất huyết âm đạo bất thường: đối với phụ nữ mãn kinh nhiều năm, bỗng
nhiên ra máu không lí do. Lượng máu không nhiều, hơn nữa không kèm theo các
triệu chứng đau bụng, đau lưng, thì không được bỏ qua dễ dàng những triệu chứng

này. Hiện tượng chảy máu bất thường này là triệu chứng của UTCTC giai đoạn
sớm, có rất nhiều chị em phụ nữ lớn tuổi khi thấy hiện tượng này đã đến để kiểm
tra, phát hiện sớm bệnh UTCTC và được điều trị kịp thời.
+ Đau: thường xuất hiện triệu chứng đau bụng dưới hoặc đau thắt lưng, đôi
lúc còn đau ở bụng trên, đùi và các khớp, mỗi khi đến kì kinh, đại tiện hoặc quan hệ
sẽ đau trầm trọng hơn, đặc biệt dây chằng xương cùng tử cung hoặc lan rộng dọc
theo dây chằng dưới cùng, có thể hình thành nên viêm mô liên kết cổ tử cung mãn
tính, khi dây chằng chính cổ tử cung mở rộng, triệu chứng đau sẽ nhiều hơn. Mỗi
khi tiếp xúc vào cổ tử cung thì sẽ thấy đau dấy lên vùng hố chậu, thắt lưng, thậm chí
có một số bệnh nhân UTCTC còn có hiện tượng buồn nôn.
+ Tiết dịch âm đạo nhiều: trong lâm sàng có đến 75-85% bệnh nhân UTCTC
đều có tiết dịch âm đạo nhiều ở mức độ khác nhau. Đại đa số đều là huyết trắng
nhiều, sau đó kèm theo có mùi và thay đổi màu sắc. Do sự kích thích mầm bệnh, khí
hư ở tuyến cổ tử cung cường giáp, gây nên tiết dịch kèm màu trắng. Biểu hiện bất
thường của huyết trắng này thường là lượng huyết trắng nhiều và thay đổi về tính
chất, đó là hiện tượng của UTCTC giai đoạn đầu.
- Cận lâm sàng:
+ Tế bào học:
+ Theo Papanicolaou (1943): PIV, PV.
+ Theo WHO (1973): Ung thư biểu mô xâm lấn
+ Theo Bethesda (2008): HSIL, ung thư tuyến.
+ Soi CTC: Vùng loét, sùi, tổn thương loét sùi.
+ Mô bệnh học: Theo phân loại mô bệnh học của TCYTTG năm 2003:
+ Ung thư biểu mô vảy: 90 - 95%
 Ung thư biểu mô tế bào vảy tại chỗ.
 Ung thư biểu mô tế bào vảy vi xâm nhập.


14
+ Ung thư biểu mô tuyến: 5 – 10%

 Ung thư biểu mô tuyến.
 Ung thư biểu mô tuyến vi xâm nhập.
 Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ.

1.3.6. Tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung
1.3.6.1. Trên thế giới
UTCTC là một trong những bệnh ung thư phụ khoa thường gặp ở phụ nữ
trong độ tuổi 35 trở lên. Trên thế giới, cứ 2 phút lại có một phụ nữ chết do UTCTC.
Trên toàn thế giới, hàng năm có khoảng 530.232 trường hợp mắc mới UTCTC được
chẩn đoán, chiếm 8.8% các trường hợp ung thư ở phụ nữ, và khoảng 275.008 phụ
nữ (51.9%) chết vì UTCTC [29].
1.3.6.2. Tại Việt Nam
Hàng năm có khoảng trên 5.000 trường hợp mắc mới và trên 2.000 trường
hợp tử vong do UTCTC [30], UTCTC là ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ lứa tuổi
15 – 44 [23][31] . Tỷ lệ UTCTC ở Việt Nam, ước tính cứ 100.000 phụ nữ thì có 20
trường hợp mắc bệnh UTCTC và 11 trường hợp tử vong [32].
Một số lý do dẫn đến tỉ lệ mắc bệnh UTCTC cao bao gồm số phụ nữ tham
gia khám phụ khoa định kỳ để được tầm soát ung thư còn thấp, các chương trình
tầm soát cũng chưa được bao phủ rộng, ý thức phòng bệnh UTCTC ở phụ nữ còn
hạn chế do thiếu những chương trình tuyên truyền giáo dục [33].
1.3.7. Chẩn đoán tiền ung thư và ung thư cổ tử cung
1.3.7.1. Phiến đồ tế bào âm đạo - cổ tử cung
Theo tác giả Phạm Việt Thanh (2006) đã so sánh phân loại tổn thương tế
bào cổ tử cung (Hình 1.2) [34], trong đó phiến đồ tế bào âm đạo - cổ tử cung là
một xét nghiệm sàng lọc được đưa vào sử dụng từ năm 1941. Có 2 loại kỹ thuật:
Papanicolaou (PAP) thường dùng và loại mới hơn là Thin Prep, Mono Prep, Sure
Path. Nguyên lý của phương pháp tế bào CTC là dựa vào các tính chất của
niêm mạc âm đạo và CTC bong ra một cách liên tục, đặc biệt trong khối u ác
tính thì các tế bào bong càng sớm và bong dễ dàng. Hiện nay, danh pháp
Bethesda (2008) được sử dụng rộng rãi trên thế giới trong việc đọc kết quả tế bào

15
CTC. Danh pháp này ra đời năm 1998 và được chỉnh sửa vào năm 2008 [27].
Bảng 1.1. Phân loại tổn thương tế bào cổ tử cung
Papanicolaou (1954)

WHO (1973)

Bethesda (2008)

P1: Bình thường

Mẫu tế bào bình thường

Bình thường

P2: Có tế bào b i ế n đổi

Tế bào biến đổi lành tính

Tế bào biến đổi lành tính

lànhCó
tính
P3:
tế bào nghi ngờ ác

Loạn sản nhẹ (CIN 1)

ASCUS, ASC – H,

P4: Có ít tế bào ác tính

Loạn sản vừa (CIN 2)

HSIL

Loạn sản nặng (CIN 3)
Ung thư biểu mô vảy tại
chỗ (CIS)
P5: Dày đặc tế bào ác tính

Ung thư biểu mô xâm nhập Ung thư biểu mô xâm

1.3.7.2. Quan sát cổ tử cung sau khi bôi acid acetic

nhập

Là phương phát hiện tổn thương CTC dựa trên tác dụng của acid acetic
3% - 5% làm cho các tế bào bất thường chuyển sang màu trắng.
Phương pháp này được dùng thay cho tế bào CTC ở các nước đang phát
triển do không có đủ chi phí để thực hiện chương trình sàng lọc bằng tế bào
CTC một cách rộng rãi. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này lần lượt là
65 - 96% và 49 - 98%.
1.3.7.3. Quan sát cổ tử cung sau bôi Lugol
Quan sát CTC sau bôi Lugol là một phương pháp thay thế khác để đánh
giá CTC. Niêm mạc bình thường sẽ nhuộm màu nâu sẫm và biểu mô bất
thường như loạn sản sẽ có màu hồng nhạt hoặt trắng.
Một nghiên cứu trên 57.000 phụ nữ Châu Phi và Châu Á cho thấy

phương pháp quan sát CTC sau bôi Lugol nhạy hơn quan sát CTC sau bôi
acid acetic trong chẩn đoán HSIL (92% so với 77%) và có độ đặc hiệu tương
đương (85%) nhưng giá trị tiên đoán âm tính thấp (9 - 12%) [4].


16
1.3.7.4. Soi cổ tử cung
Soi CTC là phương pháp dùng dụng cụ quang học phóng đại với luồng
ánh sáng mạnh để đánh giá lớp biểu mô CTC, âm đạo. Đây là phương pháp cho
phép đánh giá lớp biểu mô âm đạo - CTC bình thường hoặc phát hiện các tổn
thương viêm, tổn thương lành tính, tổn thương nghi ngờ và UTCTC, giúp xác
định vị trí tổn thương để làm sinh thiết chính xác hơn.
Thuật ngữ soi CTC theo Liên đoàn Quốc tế về soi CTC và bệnh học
CTC (2003):
- Các hình ảnh bình thường: biểu mô vảy nguyên thủy, biểu mô trụ
vùng ranh giới vảy trụ bình thường.
- Các hình ảnh bất thường:
+ Biểu mô trắng với acid acetic.
+ Chấm đáy.
+ Dạng khảm.
+ Mảng trắng.
+ Mạch máu điển hình.
- Nghi ngờ ung thư xâm lấn qua soi CTC: vùng loét, sùi, tổn thương loét sùi.
- Soi CTC không đạt: không thấy vùng ranh giới giữa biểu mô vảy và
biểu mô trụ, viêm nhiễm nặng, CTC không thể nhìn thấy do âm đạo hẹp.
- Các kết quả khác: viêm, thiểu dưỡng, u nhú, nang Naboth, polyp.
1.3.7.5. Sinh thiết cổ tử cung
Vùng bất thường qua soi CTC được lấy đi một mẩu nhỏ. Mẫu mô sinh
thiết phải phù hợp (sâu khoảng 3mm, có mô đệm) và bén, tránh làm vụn mô
để các nhà giải phẫu bệnh đánh giá có sự xâm lấn hay chưa. Theo phân loại mô

bệnh học của TCYTTG năm 2003:
- Các tổn thương lành tính:
+ Tổn thương viêm (cả viêm lộ tuyến, viêm không đặc hiệu và đặc hiệu).
+ Lạc nội mạc tử cung ở cổ tử cung.


17
- Các tổn thương tế bào vảy lành tính:
+ Condylom nhọn đỉnh
+ U nhú tế bào vảy
+ Polyp xơ biểu mô
- Các tổn thương tuyến lành tính:
+ U nhú ống Muller
+ Polyp cổ trong CTC
- Tổn thương tiền ung thư cổ tử cung:
+ CIN III
+ Ung thư biểu mô vảy tại chỗ
- Loạn sản tuyến
- Ung thư biểu mô vảy:
+ Ung thư biểu mô tế bào vảy không cần ghi chú thêm.
+ Ung thư biểu mô tế bào vảy vi xâm nhập
- Ung thư biểu mô tuyến:
+ Ung thư biểu mô tuyến
+ Ung thư biểu mô tuyến vi xâm nhập
+ Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ
- Các u biểu mô khác:
+ Ung thư biểu mô tuyến vảy.
+ Ung thư biểu mô dạng tuyến nang
+ Ung thư biểu mô dạng tuyến tế bào đáy
+ Các u thần kinh nội tiết

+ Ung thư biểu mô không biệt hoá
- Các u trung mô và tình trạng giống u
- Các u hỗn hợp biểu mô và trung mô
- Các u khác


18
- Các u tạo huyết và dạng lympho
- Các u thứ phát
1.3.8. Các yếu liên quan tới tiền ung thư cổ tử cung và ung thư cổ tử cung
1.3.8.1. Nhiễm HPV nguy cơ cao.
Nhiễm HPV nguy cơ cao là nguyên nhân chủ yếu gây UTCTC. Có tới hơn 100
týp vi rút gây u nhú ở người, trong đó có 30- 40 týp lây truyền qua đường tình dục.
Trong số đó, chỉ có 14 týp có nguy cơ cao làm thay đổi niêm mạc cổ tử cung đã được
chứng minh là gây UTCTC 16, 18, 31, 33, 35, 39 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 và 69 [3].
Các loại HPV 16 và 18 chiếm hơn 70% UTCTC. Một nghiên cứu lớn được hoàn thành
vào năm 1999 đã phát hiện ra tỷ lệ HPV trong UTCTC là 99,7% [35].
Ung thư cổ tử cung bắt nguồn từ việc các tế bào trên bề mặt cổ tử cung nhiễm
một chủng HPV gây ung thư. Như đã nêu ở trên, hầu hết các viêm nhiễm HPV sẽ
biến mất một cách tự nhiên, nhưng một tỷ lệ nhỏ các trường hợp phụ nữ bị viêm
nhiễm kéo dài các chủng HPV gây ung thư có thể dẫn đến những thay đổi hoặc các
thương tổn tiền ung thư. Các viêm nhiễm dù trong thời gian ngắn hay kéo dài đều
không có triệu chứng, vì thế phụ nữ cần được khám sàng lọc định kỳ để xác định
liệu có viêm nhiễm kéo dài hay có các thương tổn tiến triển hay không. Một số tổn
thương sẽ tự lành, trong khi một số khác tiến triển thành ung thư cổ tử cung xâm lấn
(Hình 1.2). Quá trình phát triển từ viêm nhiễm tới tiền ung thư và ung thư diễn ra
chậm, vì thế hầu hết các trường hợp ung thư cổ tử cung được phát hiện ở phụ nữ
tuổi trung niên [36].
Koutsky và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu tiến cứu nhằm chứng minh sự
liên quan giữa nhiễm HPV và tân sinh trong biểu mô CTC mức độ trung bình và cao

bằng cách theo dõi mỗi 4 tháng bằng tế bào học và soi cổ tử cung cho 241 phụ nữ có
bệnh lý lây truyền qua đường tình dục. Kết quả: nguy cơ phát triển thành tân sinh
trong biểu mô cổ tử cung mức độ 2 hoặc tân sinh trong biểu mô cổ tử cung mức độ 3
trong 2 năm là 28% ở những phụ nữ có HPV dương tính và 3% ở những phụ nữ có
HPV âm tính [35].
Nhằm đánh giá hiệu quả của việc theo dõi phiến đồ tế bào âm đạo cổ tử cung


19
và xét nghiệm tìm HPV nguy cơ, Safaeian và cộng sự (2007) đã theo dõi 3.488 phụ
nữ có phiến đồ tế bào âm đạo - CTC là ASCUS. Chỉ có 22/1559 (chiếm 1,4%) phụ
nữ có xét nghiệm HPV âm tính có kết quả tân sinh trong biểu mô cổ tử cung mức độ
3 hay nặng hơn so với 269/1.767 (chiếm 15,2%) phụ nữ có xét nghiệm HPV dương
tính (giá trị p< 0,001). Độ đặc hiệu của xét nghiệm HPV là 84%, cao hơn một cách
có ý nghĩa so với xét nghiệm phiến đồ tế bào cổ tử cung là 71% (giá trị p<0,001).
Nghiên cứu kết luận: phụ nữ có phiến đồ tế bào cổ tử cung là ASCUS và xét nghiệm
HPV âm tính có nguy cơ rất thấp bị tân sinh trong biểu mô cổ tử cung mức độ 3 hay
nặng hơn sau 2 năm, tương tự những người có phiến đồ tế bào CTC bình thường và
không thực hiện xét nghiệm HPV [26].
Theo nghiên cứu của Cung Thị Thu Thủy (2011), có 154 bệnh nhân được soi
cổ tử cung. Kết quả tỷ lệ nhiễm HPV của nhóm phụ nữ có kết quả soi CTC không
thấy hình ảnh bất thường, nhóm có hình ảnh bất thường và nhóm có hình ảnh nghi
ngờ ung thư xâm lấn lần lượt là 38,6%, 62,4% và 100%. Tỷ lệ nhiễm HPV của các
nhóm tăng dần theo mức độ nặng của kết quả soi cổ tử cung [37].
Do quá trình tiến triển thành UTCTC dài như vậy, chúng ta có thể phát hiện
và điều trị sớm căn bệnh này.
1.3.8.2. Một số yếu tố khác
+ Quan hệ tình dục sớm
+ Quan hệ tình dục với nhiều người
+ Sinh nhiều con

+ Vệ sinh sinh dục không đúng cách
+ Viêm cổ tử cung mạn tính, nhiễm khuẩn lây truyền qua đường tình dục.
+ Điều kiện dinh dưỡng, kinh tế xã hội thấp
+ Hút thuốc lá, đái tháo đường, sử dụng thuốc tránh thai đường uống kéo dài
(> 5 năm), suy giảm miễn dịch (nhiễm HIV) …
1.4. Hướng xử trí, điều trị tiền ung thư cổ tử cung và ung thư cổ tử cung
Biện pháp dự phòng UTCTC nhằm phát hiện sớm và điều trị kịp thời tiền
UTCTC thông qua khám sàng lọc là chiến lược hiệu quả và thực tế nhất trong
phòng ngừa UTCTC.


20
Sau khi được phát hiện, tổn thương tiền ung thư có thể được điều trị bằng các
phương pháp cắt bỏ (khoét chóp bằng dao, dao điện, laser, LEEP) hoặc phá hủy (áp
lạnh, hóa hơi bằng laser). Những phụ nữ được điều trị tổn thương chưa xâm lấn có
tỷ lệ sống sót gần 100% và có khả năng bảo tồn được chức năng sinh sản.
1.4.1. Nguyên tắc
Điều trị sớm và triệt để các tổn thương lành tính ở CTC (viêm lộ tuyến, viêm
mạn cổ tử cung, cổ tử cung tái tạo xấu…) để tránh sự hình thành các tổn thương tiền
ung thư - ung thư dưới tác động của các yếu tố nguy cơ, đặc biệt là nhiễm HPV.
1.4.2. Chỉ định
- Tổn thương lộ tuyến cổ tử cung rộng hoặc kèm theo viêm âm đạo tái diễn
hoặc trước khi điều trị vô sinh.
- Nang Naboth, cổ tử cung tái tạo xấu sau lộ tuyến, viêm mạn cổ tử cung,
polyp cổ tử cung.
- Các tổn thương tiền UTCTC: CIN I (kể cả sùi mào gà ở cổ tử cung), CIN II,
CIN III.
1.4.3. Các phương pháp điều trị
- Đốt điện CTC: Dùng dao điện cao tần đốt các tổn thương lộ tuyến ở cổ tử cung.
- Đốt Laser CTC: Dùng laser để điều trị viêm CTC. Tuy nhiên phương pháp

này ít hiệu quả.
- Áp lạnh CTC: Dùng nhiệt lạnh để làm đông vón tại chỗ tổn thương viêm ở CTC.
- Khoét chóp CTC: Phẫu thuật cắt một phần cổ tử cung hình chóp để điều trị
và làm giải phẫu bệnh.
- Phương pháp dao LEEP: là một loại thiết bị trực tiếp dùng các tia điện từ làm
thay đổi các biểu mô protein và khiến cho các tế bào viêm lộ tuyến dần dần bị hoại
tử, mất đi lớp mô tế bào bình thường, đồng thời cầm máu và thúc đẩy tái tạo tế bào
mô cổ tử cung và có những cải thiện tuần hoàn máu và phục hồi cổ tử cung.
- Cắt tử cung hoàn toàn: Phương pháp dùng phẫu thuật cắt toàn bộ tử cung


21
1.4.4. Một số nghiên cứu về điều trị tổn thương tiền ung thư cổ tử cung và theo
dõi sau điều trị
Về theo dõi sau điều trị hiện nay, ở hầu hết các nước Tây Âu cũng như Việt
Nam, việc theo dõi sau điều trị CIN 2 và CIN 3 hiện nay chủ yếu dựa trên xét
nghiệm tế bào học và soi cổ tử cung ở tháng thứ 6, 12, 18 và 24. Thực tế thì test
HPV có thể rẻ hơn các phương pháp hiện thời.
Tại Việt nam, theo nghiên cứu của Phạm Việt Thanh (2009) trên 621 trường
hợp CIN độ II-III được điều trị bằng phương pháp khoét chóp sử dụng vòng cắt đốt
điện tại bệnh viện Từ Dũ từ 1/1/2006 đến 31/12/2008 thấy tỷ lệ khỏi bệnh sau 6-36
tháng theo dõi là 97,3%, tái phát 2,7% xảy ra trong 12-24 tháng sau khoét chóp. Chỉ
có 2,9% chảy máu sau khoét chóp, 0,2% nhiễm trùng. Tất cả các trường hợp này
đều điều trị ngoại trú. Biến chứng xa thường gặp nhất là chít hẹp lỗ cổ tử cung
(16,9%). Kết quả sau giải phẫu bệnh sau khoét chóp cho thấy có 8,1% trường hợp
UTCTC xâm lấn [38].


22
CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu trong nghiên cứu này đực chia thành 2 nhóm bao gồm
nhóm 1 và nhóm 2, trong đó:
Nhóm 1: Phụ nữ ≥25 tuổi đến khám phụ khoa tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc
Kạn, thỏa mãn những điều kiện sau thì được đưa vào diện nghiên cứu:
*Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Những phụ nữ đã có quan hệ tình dục
- Tuổi >= 25 tuổi
- Cư trú tại địa bàn tỉnh Bắc Kạn
- Đồng ý tự nguyện tham gia nghiên cứu bằng văn bản
- Trả lời đầy đủ các thông tin phỏng vấn trước khi xét nghiệm.
*Tiêu chuẩn loại trừ:
- Có thai hoặc nghi ngờ có thai.
- Tuổi < 25 tuổi
- Không cư trú tại địa bàn tỉnh Bắc Kạn
- Rửa sâu vào âm đạo trước khi xét nghiệm.
- Đang điều trị bệnh phụ khoa trong 7 ngày gần đây.
- Ra huyết âm đạo
- Đã mổ cắt tử cung hoàn toàn.
- Đã và đang điều trị UTCTC
Nhóm 2: Là những phụ nữ được lựa chọn từ nhóm 1, sau khi sàng lọc có HPV
(+), sẽ tiếp tục xét nghiệm PAP, nếu PAP (+) bệnh nhân sẽ được chuyển tuyến đến
Bệnh viện Phụ sản Trung ương để soi cổ tử cung phát hiện tiền ung thư và UTCTC,
được điều trị thích hợp và sau đó được theo dõi sau điều trị trong vòng 1 năm.
Chú ý: xét nghiệm HPV và PAP đề được lấy mẫu tại bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc
Kạn và được chuyển mẫu bệnh phẩm về bệnh viện Phụ sản Trung ương để chẩn đoán.

23
2.2. Thời gian nghiên cứu
Thời gian thực hiện nghiên cứu là 2 năm (2017-2018), trong đó:
- Thu thập số liệu sẽ được thực hiện trong 12 tháng ( từ 01/01/2017 –
31/12/2017)
- Phân tích số liệu, viết bài báo, các chuyên đề và bảo vệ luận án thực hiện
trong năm 2018-2019.
2.3. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện tại 02 địa điểm:
- Khoa sản, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn
- Bệnh viện Phụ sản Trung ương (Khoa Khám bệnh, Khoa GPB, Khoa Phụ
ung thư): Những phụ nữ sàng lọc HPV dương tính được chuyển tuyến từ Bệnh viện
Đa khoa Bắc Kạn đến theo dõi và điều trị tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
2.4. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang sử dụng phương pháp
thu thập số liệu tiến cứu theo các mục tiêu nghiên cứu đã xác định.
2.5. Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu nghiên cứu được xác định cho 2 mục tiêu nghiên cứu khác nhau (mục
tiêu 1 và 2). Do đó, cỡ mẫu sẽ tính thành 2 lần.
- Mục tiêu 1: Xác định tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ khám phụ khoa tại Bệnh
viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn:

n=

Z (12  /2)

p (1  p)
( . p ) 2

Trong đó:

n

: Cỡ mẫu

Z(1-/2) : Hệ số tin cậy ở mức xác suất 95% hay Z(1-/2) =1,96.
p

: Tỷ lệ ước lượng mắc nhiễm HPV theo nghiên cứu của Tác giả Trần

Thị Lợi (2009) ước tính cả nước là khoảng 10,0% [23], .p: 0,035
Theo công thức trên số phụ nữ sẽ được sàng lọc 282 phụ nữ. Với giả thiết với
5% phụ nữ không tuân thủ quy trình, nhóm nghiên cứu quyết định lấy cỡ mẫu cho


24
khám sàng lọc là 296 phụ nữ, làm tròn thành 300 phụ nữ đến khám tại Bệnh viện
Đa khoa Bắc Kạn trong năm 2017.
Với giả thiết 10% phụ nữ có nhiễm HPV týp nguy cơ cao trong số 300 phụ nữ
khám sàng lọc, thì sẽ có 30 phụ nữ nhiễm HPV týp nguy cơ cao, sẽ được làm PAP,
soi cổ tử cung và bấm sinh thiết làm mô bệnh học.
- Mục tiêu 2: Cỡ mẫu để xác định tiền UTCTC và UTCTC:

n=

Z (12  /2)

p (1  p )
( . p ) 2

Trong đó:

-n

: Cỡ mẫu

- Z(1-/2) : Hệ số tin cậy ở mức xác suất 95% hay Z(1-/2) =1,96.
-p

: Tỷ lệ ước lượng mắc tiền UTCTC theo nghiên cứu của Lý Quốc

Toàn (2014) của Bắc Kạn là 5,0% [40]..p: 0,05
Theo công thức trên số phụ nữ sẽ được xét nghiệm 72 phụ nữ. Với giả thiết
với 5% phụ nữ không tuân thủ quy trình, nhóm nghiên cứu quyết định lấy cỡ mẫu
cho nghiên cứu này là 75 phụ nữ đến điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Bắc Kạn.
Tuy nhiên, theo nghiên cứu ATHENA cho thấy phụ nữ có HPV+ có nguy cơ
cao bị mắc UTCTC rất cao [39]. Do đó, nghiên cứu sẽ lấy toàn bộ những phụ nữ
sàng lọc HPV dương tính, sẽ được chuyển tới Bệnh viện Phụ sản Trung ương để
tiếp tục theo dõi, xét nghiệm để chẩn đoán xác định tiền UTCTC và UTCTC, sau đó
sẽ được nhận các liệu pháp điều trị thích hợp.
2.6. Chọn mẫu nghiên cứu
Mẫu nghiên cứu được lựa chọn bằng cách sử dụng kỹ thuật chọn mẫu ngẫu
nhiên đơn cho mục tiêu nghiên cứu 1.
Các bước thực hiện như sau:
- Trước hết, lập danh sách tất cả các bệnh án của bệnh nhân được khám và
chẩn đoán mắc bệnh phụ khoa tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh trong thời gian 1 năm, từ
1/1/2017 – 31/12/2017 đáp ứng các đạt tiêu chuẩn lựa chọn nêu trên.


25
- Để lựa chọn 300 bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu, tương đương 1,2 ngày/1
bệnh nhân. Do đó, sẽ lựa chọn 1 bệnh nhân trong 1 ngày, bắt đầu từ ngày 1/1/2017.

Nếu trong 1 ngày có quá 1 bệnh nhân, thì lựa chọn 1 bệnh nhân ngẫu nhiên trong
ngày đó. Còn nếu không có bệnh nhân nào, sẽ chọn bù bệnh nhân trong ngày kế
tiếp. Tiếp tục làm như vậy cho đến khi đạt được cỡ mẫu là 300 bệnh nhân và trong
thời gian tối đa là 1 năm (năm 2017).
Đối với mục tiêu 2, toàn bộ số bệnh nhân được xét nghiệm HPV bằng PCR
cho kết quả (+) sẽ tiếp tục lựa chọn vào nghiên cứu sâu về tiền UTCTC và UTCTC.
Việc chẩn đoán sẽ thực hiện tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
2.7. Biến số nghiên cứu
2.7.1. Các biến số nghiên cứu chính
Xác định người bệnh nhiễm HPV nguy cơ cao: Là những trường hợp mẫu
bệnh phẩm lấy tại lỗ CTC đem xét nghiệm DNA HPV Cobas 4800 Roche có kết
quả dương tính với HPV 16, HPV 18 và 12 loại HPV nguy cơ cao khác.
Tổn thương ở CTC: đánh giá theo Bethesda (2008):
+ Lành tính: bình thường hoặc tế bào biến đổi lành tính.
+ Tiền UTCTC: ASCUS, LSIL, HSIL, AGUS, ASC – H
+ UTCTC: ung thư biểu mô xâm nhập.
2.7.2. Các biến số khác trong nghiên cứu
Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu
STT Tên biến số

Loại biến số

Định nghĩa

1

Tuổi

Định lượng

2

Nơi ở

Định tính

Tính theo năm, dương lịch
Thành thị
Nông thôn
Nội trợ

Cách
thu thập
Phỏng vấn
Phỏng vấn

Buôn bán
3

Nghề nghiệp

Định tính

Công nhân
Trí thức
Nghề khác

Phỏng vấn