Nghiên cứu ứng dụng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ không mổ được bằng phương pháp đốt sóng cao tần

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
----------------

PHẠM VĨNH HÙNG

CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC VÀ SINH
HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ PHỔI KHÔNG
TẾ BÀO NHỎ

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ


HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

----------------

PHẠM VĨNH HÙNG

CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC VÀ SINH
HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ PHỔI KHÔNG
TẾ BÀO NHỎ

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Văn Chủ
Cho đề tài:
“Nghiên cứu ứng dụng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
không mổ được bằng phương pháp đốt sóng cao tần”
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số
: 62.72.01.49

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ


HÀ NỘI – 2018
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC

: American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ)

BCTT

: Bạch cầu trung tính

BMI

: Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BN

: Bệnh nhân

CLVT

: Chụp cắt lớp vi tính

ECOG

: Eastern Cooperative Oncology Group
(Tổ chức liên hiệp Ung thư Phương Đông)

GPB

: Giải phẫu bệnh

IARC

: International Agency for Research on Cancer
(Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế)

NCCN

: National Comprehensive Cancer Network
(Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ)

PS

: Physical status (thể trạng chung)

RECIST

: Responnse Evaluation Criteria for Solid Tumors

(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc)

UICC

: Union for International Cancer Control
(Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế)

UT

: Ung thư

UTP

: Ung thư phổi

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ.
UTPTBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

UTPNP

: Ung thư phổi nguyên phát.

WHO

: World Health Organization


(Tổ chức Y tế Thế giới).

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
1. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN GIẢI PHẪU BỆNH.....................3
1.1. Chẩn đoán tế bào học...........................................................................3
1.2. Chẩn đoán mô bệnh học.......................................................................4
1.2.1. Phương pháp sinh thiết để chẩn đoán mô bệnh học........................4
1.2.2. Các kỹ thuật sử dụng trong mô bệnh học.......................................7
2. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC....................................................................9
2.1. Phân loại mô bệnh học.........................................................................9
2.1.1. Lịch sử phân loại mô bệnh học ung thư phổi.................................9
2.1.2. Cập nhật phân loại mô bệnh học ung thư phổi của WHO - 2015....12
2.1.3. Phân loại mô bệnh học UTBMT theo IASLC/ATS/ERC 2011 cho
sinh thiết nhỏ.................................................................................14
2.2. Đặc điểm mô bệnh học của một số típ UTPKPTBN...........................16
2.2.1. Ung thư biểu mô vảy....................................................................16
2.2.2. Ung thư biểu mô tuyến.................................................................16
2.3. Phân độ mô học của UTBM tuyến......................................................21
2.4. Ứng dụng HMMD trong chẩn đoán típ MBH.....................................22
III. SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UTPKTBN.........................................26
3.1. Dấu ấn sinh học..................................................................................26
3.2. Các đột biến gen.................................................................................28
3.2.1. Đột biến gen EGFR......................................................................28
3.2.2. Chuyển đoạn tiền ALK.................................................................30
3.2.3. Chuyển đoạn ROS1......................................................................31
3.2.4. Đột biến gen KRAS......................................................................32

3.2.5. Đột biến gen BRAF......................................................................32
3.2.6. Đột biến chuyển đoạn RET...........................................................32


3.2.7. MET..............................................................................................33
3.2.8. Khuếch đại gen FGFRI.................................................................33
3.2.9. Khuếch đại gen HER2..................................................................33
3.2.10. Đột biến gen PI3KCA.................................................................34
3.2.11. Đột biến gen AKTI1...................................................................34
3.2.12. Đột biến gen PTEN.....................................................................34
KẾT LUẬN....................................................................................................35
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1: Phân loại UTPKPTBN phổi 2004 với 4 nhóm chính.........................11
Bảng 2. So sánh phân loại MBH UTPKPTBN của WHO năm 2004 và 2015...13
Bảng 3. Phân típ mô bệnh học Ung thư biểu mô tuyến...................................15
Bảng 4: Một số thuốc điều trị nhắm trúng đích phân tử tương ứng................27

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1: Nguyên lý của phương pháp HMMD.................................................9


DANH MỤC HÌNH
Hình 1:

UTBM vảy với hình ảnh cầu sừng .................................................16

Hình 2.

Ung thư biểu mô tuyến phổi típ Lepidic.........................................17

Hình 3.

Ung thư biểu mô tuyến phổi với típ vi nhú.....................................18

Hình 4.

Ung thư biểu mô tuyến phổi chế nhầy xâm nhập............................18

Hình 5.

Ung thư biểu mô tuyến phổi biến thể dạng keo..............................19

Hình 6.

Ung thư biểu mô tuyến phổi biến thể típ ruột.................................19

Hình 7.

Ung thư biểu mô tuyến phổi típ đặc................................................20

Hình 8.

Ung thư biểu mô tuyến phổi típ chùm nang ...................................20

Hình 9.

Ung thư biểu mô tuyến phổi típ nhú...............................................20

Hình 10. Ung thư biểu mô tuyến phổi típ dạng tuyến bào thai......................21
Hình 11. Ung thư biểu mô tuyến phổi, TTF-1(+) .......................................24
Hình 12. Ung thư biểu mô tuyến phổi, CK7(+).............................................24
Hình 13. Con đường tín hiệu EGFR trong UTP ............................................28
Hình 14. Các vị trí đột biến của EGFR và tính nhạy cảm, kháng thuốc trong
điều trị đích ....................................................................................30


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử
vong đứng hàng đầu trong các bệnh ung thư. Theo thống kê của Tổ chức
nghiên cứu ung thư quốc tế IARC (GLOBOCAN 2012), ước tính hàng năm có
khoảng 1,8 triệu ca UTP mới mắc, chiếm 12,9% trong tổng số tất cả các bệnh
ung thư và chiếm gần 27% trong tổng số ca tử vong do ung thư nói chung [1],
[2], [3]. Ở nam giới, UTP là ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất (1,2 triệu ca mới
mắc, chiếm 16,7% trong tổng số ung thư mới mắc ở nam giới), đặc biệt ở Đông
Âu và Đông Á. Ở nữ giới tỷ lệ mắc thấp hơn và khác nhau ở từng vùng, cao
nhất ở Bắc Mỹ và Bắc Âu [3]. Ở Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức và cộng sự
(2006), ung thư phế quản - phổi chiếm 20% trong tổng số các ung thư, là ung
thư phổ biến nhất ở nam giới và đứng hàng thứ ba trong số các ung thư ở nữ
giới sau ung thư vú và ung thư dạ dày [4]. Nguyên nhân cơ bản của UTP liên
quan đến thuốc lá (90%), ngoài ra còn có nguyên nhân do đột biến gen EGFR,
KRAS, EML4-ALK và một số gen khác. Chẩn đoán UTP dựa vào lâm sàng,
cận lâm sàng, chẩn đoán quyết định là mô bệnh học [2], [3].
Ung thư phổi được chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi không phải tế
bào nhỏ (UTPKPTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó
UTPKTBN chiếm chủ yếu trên 80% [5]. Đối với UTPKTBN, có rất nhiều týp

mô bệnh học (MBH) như biểu mô tuyến, vảy và tế bào lớn... Theo Phạm
Nguyên Cường (2015), trong tổng số 258 trường hợp UTP có 67,1% là típ
UTBM tuyến; típ UTBMV chỉ chiếm 11,4%, các típ khác chiếm tỷ lệ nhỏ [4].
Điều trị UTP hiện nay có nhiều phương pháp, bao gồm phẫu thuật, hóa
trị, xạ trị, liệu pháp nhắm trúng đích với đột biến gen EGFR, chủ yếu ở ung
thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), đặc biệt cho hiệu quả ở ung thư biểu
mô tuyến. Điều này cho thấy một số lượng lớn người bệnh UTP ở Việt Nam


2
có cơ hội hưởng lợi từ các phương pháp điều trị tiên tiến nhất [5], [6], [7]. Vì
vậy, chẩn đoán không chỉ dừng lại trên MBH thường quy mà còn phải xác
định các đặc điểm sinh học phân tử của khối u nhằm định hướng, lựa chọn
phương pháp điều trị, loại hóa chất hay các thuốc điều trị nhắm trúng đích
phân tử thích hợp. Phân loại mô học và đặc điểm sinh học khối u trở nên hết
sức quan trọng trong điều trị. Ngày nay, phân loại MBH của UTPKPTBN
cũng có nhiều sự thay đổi. Nhằm tìm hiểu rõ hơn về chẩn đoán mô bệnh học và
sinh học phân tử của UTPKPTBN cũng như phân loại đang được áp dụng hiện
nay, chúng tôi thực hiện chuyên đề: “Chẩn đoán giải phẫu bệnh và sinh học
phân tử của ung thư phổi không tế bào nhỏ”, với 2 mục tiêu:
1. Mô tả các phương pháp chẩn đoán giải phẫu bệnh và các đặc điểm
mô bệnh học của UTPKTBN.
2. Mô tả và cập nhập các phương pháp sinh học phân tử sử dụng
trong UTPKTBN.


3
1. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN GIẢI PHẪU BỆNH
1.1. Chẩn đoán tế bào học
- Là phương pháp bước đầu giúp chẩn đoán ung thư. Xét nghiệm tế bào

học các bệnh phẩm như: đờm, dịch chải rửa phế quản, chất quét tổn thương
qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, tế bào dịch màng phổi,
màng tim, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ
xuyên thành ngực. Chải phế quản có khả năng chẩn đoán tế bào học với độ
nhạy cao hơn rửa phê quản hay tế bào học trong đờm và cũng tuỳ thuộc vào
loại mô bệnh học. Độ nhạy giảm dần theo thứ tự từ UTBM vảy, UTBM tế bào
lớn, UTBM tế bào nhỏ, UTBM tuyến, UT di căn. Kỹ thuật “khối tế bào”
(cells block) từ dịch màng phổi giúp tăng độ nhạy, độ đặc hiệu của chẩn đoán
[8], [9].
- Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiệm tế
bào học giúp chẩn đoán gián tiếp. Trong một số trường hợp không thể lấy
được mô bệnh học thì tế bào học rất có giá trị [8].
- Tế bào học có thể giúp chẩn đoán giai đoạn: Hạch thượng đòn di căn
là N3, không còn khả năng phẫu thuật. Tế bào dịch màng phổi, màng tim
dương tính là tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính là Mias (theo phân loại
AJCC-2016) [8].
- Xét nghiệm tế bào có thể tiến hành các kỹ thuật nhuộm đặc biệt, hiển
vi điện tử, hoá mô miễn dịch, miễn dịch huỳnh quang và có thể làm XN tìm
đột biến trên giúp định hướng điều trị nhắm trúng đích phân tử.
- Định týp tế bào qua chọc hút kim nhỏ: 4 nhóm chính
+ Týp dạng biểu bì: Tế bào thường xếp thành đám hơi chùm lên nhau
nhưng có xu hướng nằm song song nhau, có ranh giới tế bào song xác định
khó. Lượng bào tương vừa phải, màu sắc thay đổi tùy theo mức độ sừng hóa,
rìa nhân không đều, có một hay hai hạt nhân hình thái không đều.


4
+ Týp tuyến: Xếp thành đám chồng lên nhau, hình thái ống không rõ
như ở đờm, ranh giới tế bào rõ. Lượng bào tương vừa phải bắt màu mạnh lam
sáng. Rìa nhân mảnh và nhẵn. Hạt nhân tròn và hình giọt nhỏ.

+ Týp tế bào lớn: Xếp thành đám lỏng lẻo, không thấy rõ chồng nhau,
ranh giới khó xác định, lượng bào tương từ ít đến vừa, nhạt và ưa xanh, bờ
nhân rõ nhưng không dày và tương đối nhẵn, nhiều hạt nhân nổi rõ.
1.2. Chẩn đoán mô bệnh học
1.2.1. Phương pháp sinh thiết để chẩn đoán mô bệnh học
Trong các phương pháp chẩn đoán ung thư phổi nói chung và
UTPKPTBN nói riêng, chẩn đoán mô bệnh học được coi là quan trọng nhất,
có tính chất quyết định và là cơ sở định hướng trong điều trị và tiên lượng
bệnh. Việc sinh thiết mô bệnh học lấy mẫu bệnh phẩm đối với ung thư phổi là
hết sức quan trọng. Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp tốt hơn
để lấy được mẫu mô, đặc biệt là đối với các trường hợp ở giai đoạn sớm, khối
u nhỏ.
1.2.1.1. Sinh thiết qua nội soi phế quản ống mềm
Nội soi phế quản là phương pháp thăm khám bên trong của hệ thống
khí phế quản nhở vào hệ thống nội soi phế quản. Trong UTP thường sử dụng
kỹ thuật nội soi phế quản ống mềm giúp xác định vị trí, kích thước, hình thái
mức độ xâm lấn của tổn thương trong lòng phế quản. Nội soi kết hợp sinh thết
niêm mạc phế quản, sinh thiết các tổn thương trong lòng phế quản hay hiện
nay là kĩ thuật sinh thiết kim nhỏ xuyên thành phế quản - TBNA có thể áp
dụng để chẩn đoán di căn hạch trung thất giúp đánh giá giai đoạn trong một số
trường hợp, giảm tỷ lệ bệnh nhân cần nội soi trung thất [8], [9].
1.2.1.2. Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn cắt lớp vi tính
Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn cắt lớp vi tính là thủ thuật
chẩn đoán đầu tay với các tổn thương phổi và trung thất. Dưới sự hướng dẫn


5
của chụp CT cho phép xác định rõ kích thước, vị trí, đánh giá được tính chất
của tổn thương và các liên quan đến giải phẫu, hạch và các tổn thương phối
hợp. Kĩ thuật này giúp cho thầy thuốc thực hiện được với những tổn thương

phối hợp. Kỹ thuật này giúp cho thầy thuốc thực hiện được với những tổn
thương kích thước nhỏ, ở sâu và những vị trí nguy hiểm với độ chính xác cao.
Loại kim được sử dụng đã được cải tiến để lấy đủ cho chẩn đoán mô bệnh
học. Thủ thuật an toàn chỉ cần gây tê.
Tuy nhiên, cần lưu ý khi lấy mẫu bệnh phẩm tránh lấy trung tâm khối,
đặc biệt là các khối u lớn để lấy vào phần hoại tử của khối u, dẫn đến không
chẩn đoán được. Một số trường hợp khó, không lấy đủ mô bệnh phẩm cần
sinh thiết mở trong mổ qua nội soi trung thất: u tuyến ức, lymphoma biểu hiện
trung thất,…[9], [11].
1.2.1.3. Sinh thiết phổi mở
Khi các kĩ thuật tế bào học và các kĩ thuật sinh thiết khác không đạt kết
quả, một số tác giả chủ trương làm sinh thiết phổi mở. Kĩ thuật này thường
hay sử dụng đường rạch rộng như mổ phổi, cho phép đánh giá được toàn bộ
nhu mô phổi và trung thất, qua đó lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm mô bệnh
học. Tuy vậy, phương pháp này tỷ lệ tử vong cao (1 - 4%), biến chứng khoảng
7% nên ít được sử dụng.
Ngày nay do nội soi lồng ngực phát triển hơn nên kỹ thuật ngày càng ít
được sử dụng, thay vào đó người ta ưu tiên sử dụng sinh thiết qua nội soi lồng
ngực hơn [11], [12].
1.2.1.4. Sinh thiết qua nội soi lồng ngực
Nhờ sự phát triển mạnh mẽ của ngành phẫu thuật nội soi mà hiện nay
các ống soi mềm có thể vào được các khoang tự nhiên của cơ thể. Hiện nay
nội soi lồng ngực, màng phổi, trung thất có thể sử dụng với mục đích sinh
thiết chẩn đoán mô bệnh học. Cũng qua nội soi lồng ngực, có thể sinh thiết


6
hạch để chẩn đoán gián tiếp các khối u phổi. Ngoài ra, nội soi lồng ngực cũng
cho phép đánh giá toàn bộ trường phổi, sinh thiết các tổn thương nhỏ với độ
chính xác cao hơn [12].

1.2.1.5. Sinh thiết phổi khoan
Đối với các trường hợp khối u phổi rắn, xơ hóa nên xét nghiệm sinh
thiết kim hoặc tế bào học thông thường không lấy được mẫu bệnh phẩm. Do
vậy, người ta đã cải tiến các loại kim để lấy được mẫu bệnh phẩm cần thiết.
Từ đó, sinh thiết phổi khoan đã được ra đời từ năm 1967. Steel S.J và
Winstaley DP đã dùng mũi kim khoan cải tiến thực hiện trên 91 bệnh nhân
với kết quả chẩn đoán được bệnh là 75%. Ưu điểm của phương pháp này là
khả năng lấy trúng, lấy đủ mẫu bệnh phẩm cao, đặc biệt là đối với các khối u
rắn [12].
1.2.1.6. Sinh thiết các vị trí di căn
Trong một số trường hợp khối u nguyên phát khó tiếp cận để lấy bệnh
phẩm, hoặc khối u nguyên phát không phát triển mà chỉ phát hiện được các
tổn thương di căn. Lúc này cần đến sinh thiết các tổn thương di căn để chẩn
đoán mô bệnh học.
Các vị trí di căn hay làm bao gồm: hạch, xương, mô mềm, đôi khi một
số trường hợp là tổn thương di căn tạng như: gan, tuyến thượng thận,…[9].
1.2.1.7. Bệnh phẩm sau phẫu thuật cắt thuỳ hoặc phân thùy phổi
Các khối u sau khi cắt bỏ sẽ được các nhà giải phẫu bệnh cắt lọc, giữ
lại mô u và loại bỏ các phần không cần thiết. Bệnh phẩm được pha thành các
mảnh nhỏ 1 cm x 1 cm x 0,5 cm và được lấy ở nhiều vùng khối u khác nhau,
thông thường từ 3-5 mảnh ở các vùng ngoại vi, gần trung tâm và trung tâm.
Ưu điểm lớn nhất của sinh thiết phổi sau phẫu thuật là người ta có thể lấy
được nhiều vùng của mô u và hạn chế tối đa khả năng âm tính giả do lấy phải
vùng không đúng hoặc không đủ như các phương pháp sinh thiết khác. Đồng


7
thời nó có khả năng cung cấp mẫu bệnh phẩm không hạn chế có các trường
hợp khó, phải gửi phiếu nhiều nơi để hội chẩn, có thể sử dụng mẫu mô để
chẩn đoán bằng các phương pháp khác như: hoá mô miễn dịch, xét nghiệm

gen sinh học phân tử. Tuy nhiên, do chẩn đoán được thực hiện sau khi đã
phẫu thuật nên các nhà lâm sàng không thể lên kê hoạch điều trị ngay từ đầu
mà chỉ sử dụng nó để lên kế hoạch điều trị bổ sung, đánh giá thêm, tiên lượng
bệnh [8], [12].
1.2.1.8. Sinh thiết tức thì
Sinh thiết tức thì trong lúc mổ được áp dụng trong một số trường hợp
nhất định khi không thể chẩn đoán mô bệnh học trước mổ: trường hợp nghi
ngờ lao hoặc u, u lành hoặc khối u nghi ngờ ác tính. Hạn chế của phương
pháp này do chẩn đoán sinh thiết tức thì cắt lạnh, do vậy chẩn đoán xác định
vẫn cần chờ kết quả mô bệnh học thường quy [11], [12].
1.2.2. Các kỹ thuật sử dụng trong mô bệnh học
1.2.2.1. Kỹ thuật nhuộm Hematoxylin và Eosin (HE)
Phương pháp nhuộm HE là phương pháp thường quy, cơ bản nhất và
được áp dụng cho tất cả các trường hợp sinh thiết chẩn đoán. Kỹ thuật này
thường hay dùng trong chẩn đoán các bệnh ung thư nói chung trong đó có
UTP và các bệnh khác có sinh thiết tổn thương. Đây là phương pháp nhuộm
liên tiếp hai phẩm nhuộm bazơ để nhuộm nhân và Eosin là phẩm nhuộm acid
để nhuộm bào tương. Quá trình nhuộm nhân là nhuộm tăng dần, chỉ dùng lại
khi nhân bắt màu tối ưu. Trong khi đó, nhuộm bào tương lại là nhuộm giảm
dần, nghĩa là để cho bào tương bắt màu thật đậm rồi tẩy bớt đi bằng cách để
trong một loại cồn có nồng độ thấp. Kết quả nhuộm: nhân tế bào màu xanh
đến xanh đen, bào tương tế bào hồng đến hồng đỏ, sợi keo tạo hồng nhạt.


8
Dựa vào hình thái tế bào, sự sắp xếp tế bào mà các nhà giải phẫu bệnh
dùng để chẩn đoán bệnh. Tuy phương pháp này cổ điển nhưng vẫn đóng một
vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán mô bệnh học [13].
1.2.2.2. Kỹ thuật nhuộm chất nhầy PAS (Periodic- Acid-Schiff)
Dựa trên nguyên lý tác nhân gây oxy hoá là acid periodic phá vỡ các

liên kết giữa 2 carbon của một số nhóm hoá học để hình thành các anderhyte.
Người ta phát hiện các anderhyte này là nhờ chúng bắt màu đỏ với thuốc thử
Schiff. Kĩ thuật này được áp dụng trong chẩn đoán mô bệnh học các UTP với
mục đính phát hiện chất nhầy ở nội bào vào ngoại bào. Kết quả nhuộm dương
tính không chỉ cho phép khẳng định tuýp mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến
mà còn định các phân tuýp, phân biệt với các phân tuýp khác không phải
carcinoma tuyến: carcinoma vảy, các biến thể.
Kết quả nhuộm PAS: nhân tế bào màu đen, nấm và chất nhầy mầu hồng
đỏ, glycoprotein màu đỏ, chất nền màu ve [13].
1.2.2.3. Kỹ thuật nhuộm hoá mô miễn dịch
Nguyên lý chung:
HMMD là sự kết hợp giữa mô học và miễn dịch dựa vào nguyên lý kết
hợp kháng nguyên kháng thể đặc hiệu để phát hiện nguồn gốc của sự biệt hoá
tế bào trong mô. Trong phương pháp này, các kỹ thuật được sử dụng để xác
định sự hiện diện của các kháng nguyên đặc hiệu trong hoặc trên bề mặt tế
bào, qua đó xác định chính xác bản chất của tế bào và mô. Nó được sử dụng
để xác định sự biểu hiện hay không biểu hiện một kháng nguyên riêng biệt
của một mô xác định tình trạng kháng nguyên của các tế bào riêng biệt trong
mô và vị trí kháng nguyên đó trong tế bào.
Các tế bào có các kháng nguyên khác nhau và sự kết hợp đặc hiệu giữa
kháng nguyên kháng thể [13].


9

Sơ đồ 1: Nguyên lý của phương pháp HMMD
2. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC
2.1. Phân loại mô bệnh học
2.1.1. Lịch sử phân loại mô bệnh học ung thư phổi:
- Những năm đầu thế kỷ 20, Marchesani - 1924 đã đưa ra khái niệm

đầu tiên về định týp mô bệnh học cho UTP với 4 týp: carcinoma tế bào đáy,
carcinoma đa hình, carcinoma vảy sừng hóa, carcinoma tuyến tế bào trụ. Tiếp
theo có nhiều công trình nghiên cứu của Warren (1985); Capella C (1995);
Travis W.D (1998); AlainB Younossian (2002); Debra Hawes (2003) [14],
[15], [16].
- Từ những năm 80 của thế kỷ 20, quan điểm chia UTP thành 2 nhóm
lớn carcinoma tế bào nhỏ và carcinoma tế bào không nhỏ [16].
- Sự xuất hiện nhiều phân loại cho thấy tính phong phú về tạo mô học
của UTP song lại không thống nhất về danh pháp, định nghĩa, cách áp dụng
thực hành.
* Phân loại mô bệnh học UTP của WHO
- Năm 1958, trung tâm tham khảo quốc tế về định nghĩa và phân loại mô
học u phổi của WHO được thành lập thống nhất các týp vi thể trên phạm vi toàn
cầu [17].


10
+ Bộ sách đầu tiên được xuất bản “phân loại mô bệnh học UTP” năm
1967 [17].
+ Năm 1977 được xem xét lại và tái bản lần 2 “phân loại mô học các u
phổi” 1981 có sửa chữa và thay đổi [18].
+ Đầu thập niên 90 các biến thể mới được bổ sung, hoàn chỉnh thêm
bao gồm: các u chế nhảy, UT tế bào nhẫn, UT đa hình, các u týp tuyến nước
bọt… tạo cơ sở cho phân loại mới của WHO lần thứ 3 (1999). Phân loại này
có các mã hình thái học của phân loại quốc tế các bệnh u (ICD-O) và danh
pháp hệ thống hóa về y học (S'NOMED). Lần đầu tiên HMMD được giới
thiệu trong phân loại của WHO 1999 [19].
+ Mô bệnh học một số týp chính theo phân loại của WHO 1999:
Carcinoma tế vào vảy

29%

Carcinoma tế bào nhỏ

20%

Carcinoma tế bào lớn

9%

Carcinoma tế bào lớn TKNT

2%

Carcinoma tuyến

32%

Carcinoma tiểu phế quản phế nang

3%

Loại khác

12%

+ Trước phân loại WHO 2004, không có sự liên quan mật thiết giữa
điều trị và phân loại mô học nên chỉ cần phân biệt UTPKTBN và UTPTBN,
không cần phân dưới týp nữa [20]. Những tiến bộ trong điều trị về sau này đòi
hỏi phải xác định phân loại rõ hơn UTPKTBN loại vảy hay tuyến vì nhiều

loại hóa chất được xác định có hiệu quả trên biểu mô tuyến mà không hiệu
quả trên UTBM vảy (Pemetrexed), hay một số chống chỉ định của thuốc cho
UTBM vảy vì các nguy cơ (Bevacizumab). Đặc biệt sự ra đời của một số
thuốc điều trị nhắm trúng đích phân tử đòi hỏi không chỉ phân biệt loại
UTBMKTBN mà còn xác định cả các đột biến trên từng loại mô bệnh học.


11
Chính vì vậy, cần thiết phải xác định chính xác loại mô bệnh học cụ thể, kỹ
lưỡng trên cả mô bệnh phẩm sinh thiết, thậm chí là bệnh phẩm tế bào học.
Nhuộm HMMD có thể nâng cao khả năng chẩn đoán loại mô bệnh học [9].
* Phân loại mô bệnh học của WHO 2004 [20]:
Năm 2004, WHO đã đưa ra một phân loại mới có sửa đổi về phân loại
các bệnh của phổi và khối u màng phổi. Hệ thống phân loại khối u rất quan
trọng trong việc chẩn đoán, lập kế hoạch điều trị và cung cấp cơ sở cho các
nghiên cứu dịch tễ học và hình thái mô bệnh học.
Trong phân loại UTBM phổi của WHO 2004 UTPKPTBN có 3 loại mô
bệnh học chính và các thể hỗn hợp.
Bảng 1: Phân loại UTPKPTBN phổi 2004 với 4 nhóm chính
UTBM tuyến
(45%)
Tuyến nang
Tuyến nhú
BAC
Không nhày
Nhày

UTPKTBN (87%)
UTBM vảy

UTBM tế bào lớn

(33%)
Nhú
Tế bào sáng

(9%)
Tế bào lớn TKNT
Tế bào sáng
Tế bào gốc

Tế bào nhỏ

Hỗn hợp
Đặc

Giống biểu bì
Lympho

-

TB lớn với kiểu hình que

- Phân loại mô bệnh học gần đây dựa trên phân loại của WHO 2004 có
thêm một số bổ sung và sửa đổi:
+ Phân loại dựa trên loại mô chiếm ưu thế.
+ Dựa trên phương pháp bán định lượng.
+ Thêm các khái niệm Lepidic (tổ chức mô ban đầu), nang, nhú, đặc, vi nhú.
2.1.2. Cập nhật phân loại mô bệnh học ung thư phổi của WHO - 2015
* Phân loại mô bệnh học của WHO cho UTPKPTBN 2015 [21]:

12
+ Bỏ khái niệm: UTBM tuyến phế quản phế nang, UTBM tế bào sáng
và UTBM tế bào nhẫn.
+

Thêm

loại

lepidic,

các

týp

MIA

(Minimally

invasive

Adenocarcinome: UTBM tuyến xâm nhập tối thiểu), UTBM tuyến tại chỗ.
Adenocarcinoma

UTBM tuyến

Lepidic adenocarcinome

UTBM tuyến xuất phát từ biểu mô phế nang

Acinar adenocarcinoma

UTBM tuyến nang

Papillary adenocarcinoma

UTBM tuyến nhú

Micropapillary carcinoma

UTBM tuyến vi nhú

Song adenocarcinoma

UTBM tuyến đặc

Invasive mucinous adenocarcinoma

UTBM tuyến xâm lấn chế nhày

Mixed invasive mucinous
adenocarcinoma

UTBM tuyến xâm lấn chế nhày hỗn hợp.

Colloid carcinoma

UTBM tuyến dạng nhảy

Fetal adenocarcinoma

UTBM tuyến bào thai

Enteric adenocarcinoma

UTBM tuyến ruột

Minimally invasive adenocarcinoma UTBM tuyến xâm lấn tối thiểu
Tổn thương tại chỗ
Adenocarcinoma in situ

UTBM tuyến tại chỗ

Squamous cell carcinoma

UTBM vảy

Keratinizing:

Sừng hóa

Non-keratin:

Không sừng hóa

Papillary

Dạng nhú

Basaloid squamous cell carcinoma

UTBM vảy dạng đáy
Tổn thương tại chỗ

Squamous cell carcinome in situ

UTBM vảy tại chỗ

Large cell carcinoma

UTBM tế bào lớn

Bảng 2. So sánh phân loại MBH UTPKPTBN của WHO năm 2004 và 2015
2004

2015


13
UTBM tế bào vảy biến thể

UTBM tế bào vảy

+ Nhú

+ Sừng hóa

+ Tế bào sáng

+ Không sừng hóa

+ Tế bào nhỏ

- Dạng đáy

+ Dạng đáy
UTBM tuyến

- UTBMV tại chỗ (Tiền xâm nhập)
UTBM tuyến

- Chùm nang

- Tổn thương tiền ung thư

- Nhú

+ Quá sản dạng u tuyến không điển hình

- Tiểu PQ-PN

+ UTBMT tại chỗ:

+ Không nhầy

* Không chế nhày

+ Nhầy

* Chế nhày

+ Hỗn hợp

- UTBMT xâm lấn tối thiểu:

- Đặc với chất nhầy

+ Không chế nhày

- Hỗn hợp

+ Chế nhầy

- Biến thể:

- UTBMT xâm lấn:

+ Tuyến thai biệt hóa rõ

+ Lepidic

+ Nhày dạng keo

+ Chùm nang

+ Tuyến nang nhầy

+ Nhú

+ Tế bào nhẫn

+ Vi nhú

+ Tế bào sáng

+ Đặc
+ UT tuyến nhầy xâm nhập
- Hỗn hợp chế nhầy và không chế
nhầy biến thể
- Dạng keo
- Tuyến thai

UTBM tế bào lớn biến thể
+ UTBM thần kinh nội tiết
+ UTBM TKNT tổ hợp

- Ruột
UTBM tế bào lớn


14
+ UTBM dạng đáy
+ UTBM dạng u lympho
+ UTBM tế bào sáng
+ UTBM TBL với phenotyp hình gậy
UTBM tuyến - vảy
Carcinoma dạng sacom

UTBM tuyến - vảy
- Ung thư biểu mô đa hình

- UT đa hình

- UTBM tế bào hình thoi

- UT tế bào hình thoi

- UTBM tế bào khổng lồ

- TB khổng lồ

- Carcinosarcoma

- Carcinosarcoma

- U nguyên bào phổi

- U nguyên bào phổi
UTBM typ tuyến nước bọt

UTBM typ tuyến nước bọt

- UTBM dạng biểu bì nhầy

- UTBM dạng biểu bì nhầy

- UTBM dạng nang tuyến

- UTBM dạng nang tuyến
- UT biểu mô - cơ biểu mô
- U tuyến đa hình

2.1.3. Phân loại mô bệnh học UTBMT theo IASLC/ATS/ERC 2011 cho
sinh thiết nhỏ
Năm 2011, ba tổ chức gồm: Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu ung thư phổi
(International Association for the Study of Lung Cancer) (IASLC), Hiệp hội
Lồng ngực Hoa Kì (American Thoracic Society) (ATS), Hiệp hội hô hấp Châu
Âu (European Respiratory Society) (ERS) đã nghiên cứu và đưa ra phân loại
quốc tế mới mang tính đa ngành, được đề cập lần đầu tiên trong tạp chí Ung
thư học Lồng ngực, tạp chí chính thức của IASLC và được đăng ký bởi ATS
năm 2011 [22]. Theo đó, các thuật ngữ UTBMT tiểu phế quản - phế nang và
UTBMT típ hỗn hợp không còn được sử dụng. Các khái niệm mới được giới
thiệu như UTBMT tại chỗ và UTBMT xâm lấn tối thiểu. Với ung thư xâm
lấn, hình thái vi nhú được thêm vào và phân loại được khuyến cáo dựa vào
hình thái chiếm ưu thế. Phân loại này có ưu điểm là thể hiện được tương quan


15
của các phân típ mô bệnh học với các kỹ thuật hình ảnh cũng như ứng dụng
công nghệ phân tử, hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng
bệnh [23]. Mới đây, năm 2015, WHO đã công bố phân loại mới nhất về UTP
mà cơ bản giống với phân loại của IASLC/ATS/ERS năm 2011 [21]. Các típ
MBH của UTBMT cho sinh thiết nhỏ theo bảng sau:
Bảng 3. Phân típ mô bệnh học Ung thư biểu mô tuyến
Phân típ mô bệnh học Ung thư biểu mô tuyến

Mã hình thái học

(IASLC/ATS/ ERC 2011)
(Theo WHO 2015)
Ung thư biểu mô tuyến
8140/3
Ung thư biểu mô tuyến lepidic
8250/3
Ung thư biểu mô tuyến chùm nang
8551/3
Ung thư biểu mô tuyến nhú
8260/3
Ung thư biểu mô tuyến vi nhú
8265/3
Ung thư biểu mô tuyến đặc
8230/3
Ung thư tuyến nhầy xâm lấn
8253/3
Biến thể
Ung thư hỗn hợp nhầy và không nhầy xâm lấn
8254/3
Ung thư biểu mô tuyến “dạng keo”
8480/3
Ung thư biểu mô tuyến thai
8333/3
Ung thư biểu mô tuyến típ ruột
8144/3
2.2. Đặc điểm mô bệnh học của một số típ UTPKPTBN
2.2.1. Ung thư biểu mô vảy
UTBM vảy là một khối u biểu mô ác tính có đặc trưng là các tế bào u
biệt hóa vảy hình hành các hình ảnh cầu sừng và thể keratin.
Các phân típ của ung thư biểu mô tế bào vảy bao gồm: sừng hoá, không

sừng hoá, dạng đáy.
Đối với ung thư biểu mô vảy, hiện nay đang có rất nhiều nghiên cứu
được thực hiện để tìm ra liệu pháp điều trị chính cho nhóm này. Bởi hiện nay


16
điều trị ung thư biểu mô vảy chủ yếu vẫn là hoá trị. Trong 10 năm trở lại đây,
chưa có nhiều tiến bộ trong điều trị nhóm ung thư biểu mô này.

Hình 1: UTBM vảy với hình ảnh cầu sừng (HE x400)
(Nguồn: CancerNework bởi Cesar A. Morgen, MD 13/08/2013)
2.2.2. Ung thư biểu mô tuyến
UTBM tuyến đặc trưng vi thể bởi cấu trúc tuyến, ống, túi, hoặc đặc, có
sự tạo nhảy Các tế bào u thay đổi tùy theo độ biệt hóa. Biệt hóa vừa: tế bào có
nhân tròn, nhiễm sắc thô, hạt nhân to nổi rõ, bào tương có lượng vừa phải và
có thể chứa những không bào dạng nhảy nhỏ hay thô.
UTBM tuyến chia thành nhiều dưới nhóm. Một số típ thường gặp:
Tổn thương lepidic: là sự tăng sinh lớp đơn các tế bào không điển hình
từ nhẹ đến vừa, tế bào hình tròn hoặc hình khối với nhân giàu chất nhiễm sắc
và thường với bao phủ thành phế nang được mở rộng. UTBMT típ lepidic
(ICD-O: 8250/3) thay thế thuật ngữ chẩn đoán UTBMT tiểu PQ - PN trong
phân loại trước [24].
Cấu trúc lepidic xuất hiện trong UTP ở các dạng: quá sản u tuyến không
điển hình - AAH, UTBMT tại chỗ - AIS (chưa xâm lấn), UTBMT xâm nhập tối
thiểu – MIA (vùng xâm lấn < 5mm) và cuối cùng là UTBMT thứ típ lepidic –
LPA (xâm lấn > 5mm). Phân biệt LPA với AIS/MIA bằng kích thước u > 3cm,


17
vùng xâm lấn hoặc xâm lấn mạch máu/màng phổi. MIA có thể đặc, nốt đơn độc,

riêng biệt. AIS và MIA thường không chế nhầy. AIS và MIA có tiên lượng tốt,
nếu được phẫu thuật triệt để thì tỷ lệ sống trên 5 năm không bệnh là 100% [25].

Hình 2. Ung thư biểu mô tuyến phổi típ Lepidic (HE x200) [26]
UTBM tuyến xâm nhập chiếm từ 70-90% các ca được phẫu thuật.
UTBMT xâm lấn được phân loại theo mẫu cấu trúc chủ yếu trong mô phẫu
thuật, được kiểm tra MBH toàn diện và đánh giá theo phương pháp bán định
lượng các thể xâm nhập như chùm nang, nhú, đặc hoặc vi nhú [24], [27].
Phân loại 2014 đã phản ánh mối tương quan giữa típ mô bệnh học
UTBMT với sự bộc lộ dấu ấn phân tử để đánh giá tiên lượng bệnh, điểm này
được ứng dụng trong nhiều NC với kết quả cho thấy tiên lượng tốt nhất khi
lepidic chiếm ưu thế; mức trung bình khi chùm nang và nhú chiếm ưu thế;
tiên lượng xấu khi thứ típ đặc và vi nhú chiếm ưu thế [25].
UTBMT thứ típ vi nhú được thêm vào như là một thứ típ chính vì tiên
lượng kém [21]. Thứ típ này gồm các tế bào phát triển tạo các “búi” nhú mà
không có thành phần trục liên kết xơ mạch.