Luận án tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 

       

        BỘ QUỐC PHÒNG  

HỌC VIỆN QUÂN Y

LƯƠNG QUANG ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ 
SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET 
LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

                                                  


2
HÀ NỘI ­ 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO  

        BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LƯƠNG QUANG ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ 
SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET 
LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT

Chuyên ngành :   Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc
                                  Mã số :   9720202

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
                                            NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
2. PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa


3

HÀ NỘI ­ 2019

  
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Loét dạ  dày tá tràng là một bệnh lý phổ  biến trên thế  giới và Việt  
Nam với tỷ  lệ  bệnh nhân mắc tương đối cao (từ  5 ­ 10 % dân số). Theo 
những thống kê gần đây, khoảng 5,6 % dân số miền Bắc Việt Nam có triệu  
chứng của bệnh. Bệnh thường gặp  ở tuổi thanh niên và trung niên [1]. Các 
nguyên nhân chính gây bệnh là yếu tố  tâm lý, rối loạn vận động cơ  quan  
tiêu hoá, sử  dụng một số  thuốc cũng như  thuốc lá, rượu bia và vi khuẩn  
Helicobacter pylori. 
Nhóm thuốc  ức chế bơm proton được sử  dụng phổ  biến để  điều trị 
loét dạ  dày tá tràng, trong đó lansoprazol thường được kết hợp với các 
thuốc khác trong phác đồ  điều trị  loét dạ  dày tá tràng mang lại hiệu quả 
cao. Thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học, lansoprazol là 

dược chất ít tan nên khi dùng theo đường uống thì sinh khả  dụng bị   ảnh 
hưởng   bởi   tốc   độ   và   độ   hoà   tan   dược   chất   từ   dạng   thuốc.   Hơn   nữa,  
lansoprazol rất nhạy cảm với nhiệt độ, độ   ẩm, ánh sáng, dễ  bị  phân hủy 
trong môi trường acid dịch vị  và kém bền nhất trong nhóm thuốc  ức chế 
bơm proton nên gặp rất nhiều khó khăn trong quá trình bào chế  cũng như 
đảm bảo độ   ổn định của chế  phẩm [2]. Các nghiên cứu trên thế  giới vẫn  
đang được tiến hành  để  tiếp tục nâng cao  độ   ổn định, độ  hòa tan của 
lansoprazol trong các dạng bào chế  bằng nhiều phương pháp khác nhau,  
đồng thời ứng dụng đa dạng các loại tá dược nhằm tối ưu mục tiêu trên. 
Để  nâng cao sinh khả  dụng của thuốc thì các biệt dược lansoprazol  
chủ yếu được bào chế dưới dạng nang cứng chứa pellet bao tan  ở ruột với  


4
nhiều ưu điểm. Sau khi uống, nang cứng sẽ hoà tan vỏ và giải phóng ra các  
pellet ở dạ dày. Pellet là những hạt nhỏ hình cầu nên chúng dễ dàng đi qua 
môn vị  để  xuống ruột non khá đều đặn, tại đó pellet bao tan  ở  ruột giải 
phóng dược chất để  phát huy tác dụng điều trị. Do pellet có diện tích tiếp 
xúc với bề mặt hấp thu lớn nên đảm bảo cho thuốc có sinh khả  dụng cao  
và  ổn định. Tuy nhiên, các doanh nghiệp trong nước vẫn chưa sản xuất  
được và phải nhập khẩu pellet lansoprazol đã bao tan ở ruột để đóng nang  
cứng. Điều này cho thấy việc sản xuất chế phẩm này phụ thuộc hoàn toàn 
vào nhà sản xuất pellet lansoprazol  ở  nước ngoài.  Ở  Việt Nam, cho đến 
nay vẫn chưa có công trình nào nghiên cứu toàn diện về  bào chế  và đánh 
giá sinh khả dụng của viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột được 
công bố. 
Hiện nay, Dược điển Mỹ đã có chuyên luận về viên nang chứa pellet  
lansoprazol 30 mg bao tan  ở ruột. Trong khi đó, yêu cầu chủ động về công 
nghệ  bào chế  và sản xuất được chế  phẩm này  ở  nước ta là cần thiết để 
góp phần phát triển nền công nghiệp dược trong nước. Vì  vậy  đề  tài:  

“Nghiên cứu bào chế  và đánh giá sinh khả  dụng viên nang chứa pellet  
lansoprazol bao tan ở ruột” được tiến hành với các mục tiêu như sau:
1. Bào chế  được viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan  ở  
ruột đáp ứng tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ về độ hòa tan ở quy mô phòng  
thí nghiệm.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn cơ  sở  và đánh giá độ  ổn định viên nang  
chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột.
3.   Đánh   giá   được   sinh   khả   dụng   của   viên   nang   chứa   pellet  
lansoprazol 30 mg bao tan  ở ruột so với viên đối chiếu trên động vật thực  
nghiệm.


5

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỀ LANSOPRAZOL
1.1.1. Công thức và tính chất
Lansoprazol (LPZ) là một thuốc điều trị  loét dạ  dày ­ tá tràng thuộc 
nhóm  ức chế  bơm proton, về  bản chất là dẫn xuất benzimidazol có tên 
khoa học:  2­[[[3­methyl­4­(2,2,2­trifluoroethoxy)­2­pyridyl]methyl]sulfinyl]­
1H­benzimidazol. Công thức phân tử  là C16H14F3N3O2S, khối lượng 369,36 
[3]. 

                         Hình 1.1. Công thức cấu tạo của LPZ
* Nguồn: theo Jain K.S. (2007) [4] 

LPZ  ở  dạng bột kết tinh trắng đến trắng hơi nâu, không mùi. Thực 
tế   không   tan   trong   nước,   khó   tan   trong   n­hexan,   ether,   ethyl   acetat, 

6
acetonitril,   dicloromethan,   dễ   tan   trong   dimethylformamid,   tan   trong  
methanol, hơi tan trong ethanol. Độ tan của LPZ trong một số dung môi hữu 
cơ như aceton, isopropyl alcol, n­propanol, isobutyl acetat, n­butanol tăng lên 
khi nhiệt độ  tăng [5]. Nhiệt độ  nóng chảy từ  178 ­ 182ºC [6]. LPZ là một 
chất lưỡng tính với pKa=  4,15 (do nguyên tố  N của nhân pyridin), 8,84 và 
1,33 (do nhóm N­H của nhân benzimidazol) [7].
Bảng 1.1. Độ tan của LPZ trong nước và trong đệm phosphat pH 6,8 (n=3)
Môi trường
Nước (250C )

Độ tan (μg/ml) (%) ± SD
34,478 ± 0,413 (18 giờ) 
33,571 ± 5,46 (24 giờ)

pH 6,8 (370C)

44,162 ± 8,259 (24 giờ) 

43,892 ± 1,46 (32 giờ)

* Nguồn: theo Pasic M. (2008) [8]

Theo   Kristi   A.   và   Vrecer   F.   thì   độ   tan   của   LPZ   tăng   khi   pH   môi 
trường tăng. LPZ bị  phân ly  ở  pH 9,0 và không bị  phân ly  ở  các pH trung 
tính dưới 9,0 [9].  Thử  nghiệm của Wu C. và cộng sự  cũng cho kết luận 
tương tự về độ tan của LPZ liên quan đến pH môi trường, độ  tan của LPZ  
cao nhất ở pH 9,0 là 1291,5 µg/ml, thấp nhất ở pH 3,0 và tăng dần khi thử ở 
pH 5,0; 7,0; 9,0. Tuy nhiên,  ở  pH 11,0 thì độ  tan LPZ lại giảm đi chỉ  còn  

33,5 µg/ml [10].
1.1.2. Độ ổn định của lansoprazol
Các   thuốc   ức   chế   bơm   proton   (bao   gồm   cả   LPZ)   có   cấu   trúc  
benzimidazol vừa có tính acid (do hiệu ứng của nhóm sulfonyl), vừa có tính 
base (do nitơ trong nhân pyridin). Cấu trúc phân tử có chứa nhân pyridin và  
nhóm sulfoxyd làm cho các thuốc trong nhóm dễ bị oxy hóa, đặc biệt khi ở 
pH thấp như  môi trường acid dạ  dày và cũng chịu  ảnh hưởng dưới tác  
động của ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm cao.


7
LPZ rất không bền dưới tác động của độ  ẩm, nhiệt độ  và ánh sáng. 
Vì vậy Dược điển My 35 quy đ
̃
ịnh bảo quản LPZ trong bao bì kín, tránh 
ánh sáng và nhiệt độ cao. Đồng thời cho phép hàm ẩm đối với nguyên liệu 
rất thấp, dưới 0,1 % và quy định tổng tỷ lệ các tạp chất so với dược chất 
không quá 0,6 % [11]. Do đặc tính không ổn định với nhiệt và  ẩm ­ đây là  
hai yếu tố  thường xuyên tác động trong quá trình bào chế  các dạng thuốc  
rắn nên việc bào chế  pellet LPZ rất khó đảm bảo độ   ổn định của dược  
chất ngay trong quá trình bào chế.
Trong nhóm thuốc  ức chế  bơm proton, LPZ là chất có tính  ổn định 
rất thấp [2]. Dạng hỗn dịch  ở  220C, OPZ  ổn định trong 14 ngày trong khi 
LPZ chỉ   ổn định được 8 giờ.  Ở  nhiệt độ  40C thì LPZ cũng  ổn định được 
trong 14 ngày trong khi của OPZ là 45 ngày [12]. 
Trong môi trường nước ở 370C thì OPZ mặc dù có thời gian bán hủy 
ở pH dưới 4,0 rất thấp (10 phút) nhưng ở pH 6,0 ­ 8,0 thì thời gian bán hủy 
tăng lên là 18 giờ,  ở pH 11,0 thời gian bán hủy lên tới 300 ngày  [13]. Thời 
gian bán hủy của PPZ là 2,8 giờ ở pH 5,0 và 220 giờ ở pH 7,8. Khảo sát độ 
ổn định của OPZ, LPZ, PPZ trong các dung dịch muối  ở pH 4,0, 5,0 và 6,0 

nhận   thấy   độ   ổn   định   của   các   chất   này   được   xếp   theo   thứ   tự:   đệm 
phosphat   < trinatri   citrat   ≤   đệm citrat  ≤   đệm acetat  <  acid  citric  ≤  calci  
carbonat < natri bicarbonat < natri clorid < nước, trong đó PPZ có độ ổn định 
cao hơn OPZ và LPZ [14]. 
Thời   gian  phân  hủy  của  các  thuốc   ức  chế  bơm  proton  trong  môi 
trường nước ở 370C cho thấy LPZ là chất có thời gian phân hủy ngắn nhất, 
sau đó là OPZ, còn PPZ có thời gian phân hủy dài nhất ở pH 2,0 và 7,0 [15].
Bảng 1.2. Thời gian phân hủy của các thuốc ức chế bơm proton 
trong môi trường nước ở 370C 


8
Môi trường 

Lansoprazol

Omeprazol

Pantoprazol

nước
pH 2,0
pH 7,0

85 giây
13 giờ

105 giây
23 giờ

195 giây
39 giờ

* Nguồn: theo Pilbrant Å. (1993) [15]

Trong dung dịch methanol ­ đệm phosphat (5:95) pH 3,0 thì thời gian 
phân hủy của LPZ là 4 phút.  Ở  nhiệt độ  250C thì thời gian phân hủy của 
LPZ  ở  pH 5,0 là 30 phút, tăng lên là 18 giờ   ở  pH 7,0. Trong môi trường  
nước thì trên 80 % LPZ bị phân hủy sau 72 giờ nếu có ánh sáng nhưng nếu 
để trong bóng tối thì lượng LPZ bị phân hủy giảm xuống còn 40 %, nếu ở 
môi trường kiềm pH 7,0 và 9,0 trong bóng tối thì LPZ  ổn định sau 72 giờ 
[8]. Ở điều kiện pH 4,0 trong bóng tối thì LPZ bị phân huỷ tới 50 % [16].
Radi A. sử dụng phương pháp điện phân để đánh giá độ ổn định của 
LPZ trong môi trường có pH thay đổi từ  2,0 đến 8,0. Kết quả  nghiên cứu 
nhận thấy  ở  pH 2,0 thì LPZ phân hủy chỉ  sau 15 phút. Thời gian này tăng  
lên là 24 phút ở pH 3,0; 86 phút ở  pH 4,0; 18 giờ  ở pH 6,0 và 34 giờ  ở  pH  
8,0 [17]. 
Theo Tabata T. và cộng sự, LPZ không ổn định ở nhiệt độ  và độ  ẩm 
cao khi ở trạng thái rắn. Sự biến đổi được mô tả như sau: Ở thời điểm ban  
đầu thì LPZ có màu trắng hơi vàng với hàm lượng là 100 %, sau 4 phút  ở 
nhiệt độ  400C  ở  điều kiện độ   ẩm thông thường và độ   ẩm 75 % thì LPZ 
chuyển màu nâu vàng nhạt tới nâu nhạt với hàm lượng chỉ  còn lần lượt là  
99,1 % và 94,7 %, sau 3 phút  ở  300C thì hàm lượng chỉ  còn 95,2 % (LPZ  
chuyển màu nâu vàng), thử nghiệm tiếp tục  ở nhiệt độ  600C sau 3 phút thì 
dược chất ngả  màu nâu đen sẫm với hàm lượng sụt giảm rất mạnh (chỉ 
còn 65,5 %) [18].


9
Các phản  ứng phân hủy dược chất (như  LPZ) thường được xúc tác 

bởi ánh sáng. Khi tiếp xúc với bức xạ điện từ, dược chất sẽ hấp thụ bước  
sóng đặc trưng và làm cho tốc độ  phân hủy tăng lên. Sự  phân hủy bởi ánh 
sáng phụ  thuộc vào độ  dài và cường độ  của sóng ánh sáng cùng với phản  
ứng oxy hóa khử làm biến đổi màu sắc của dược chất (là biểu hiện rõ rệt  
của sự phân hủy).
Để  tăng độ   ổn định của LPZ, bảo vệ  dược chất tránh bị  phân hủy  
bởi các tác nhân (ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, acid dịch vị) và đảm bảo hiệu  
quả  điều trị, các chế phẩm của LPZ thường được bào chế  dưới dạng hạt 
hoặc pellet được bao kháng dịch vị rồi tiến hành đóng nang cứng hoặc dập  
viên. Trong công thức bào chế nên sử dụng dược chất có độ tinh khiết cao,  
các tá dược tương hợp với dược chất trong đó đáng chú ý là vai trò của tá 
dược kiềm giúp LPZ  ổn định hơn khi tiếp xúc với môi trường acid, dung 
môi bào chế  cũng cần tương hợp với dược chất nếu được sử  dụng theo  
từng phương pháp bào chế  cụ  thể  (ví dụ: Phương pháp bồi dần, phương  
pháp phun sấy...). Phương pháp và quy trình bào chế  hạt hoặc pellet LPZ  
cần hạn chế  sự  tiếp xúc giữa dược chất với nhiệt độ, độ   ẩm cao và môi 
trường acid. Bên cạnh đó, cần phải sử dụng các màng bao bảo vệ cũng như 
màng bao tan  ở ruột để hạn chế sự  tiếp xúc của LPZ với các tác nhân gây 
mất ổn định. Việc đóng nang hay sử dụng những vật liệu bao gói phù hợp  
(như nang cứng ép vỉ nhôm ­ nhôm) cũng cần thiết để tăng độ ổn định của 
dạng bào chế chứa LPZ.
1.1.3. Dược động học
LPZ hấp thu nhanh, nồng độ tối đa trung bình đạt được trong khoảng  
1,2 ­ 2,1 giờ sau khi uống, sinh khả dụng tuyệt đối trên 80 % [19], [20]. Cả 
nồng   độ   thuốc   tối   đa   và   diện   tích   dưới   đường   cong   (AUC)   đều   giảm 


10
khoảng 50 % nếu dùng thuốc sau khi ăn 30 phút nhưng không bị ảnh hưởng 
nếu dùng thuốc trước khi ăn [3], [21].

Bảng 1.3. Dược động học của các thuốc trong nhóm ức chế bơm proton 
dùng theo đường uống
Thông số

Esome

Lanso

Ome

Panto

Rabe

prazol

prazol

prazol

prazol

prazol

Sinh khả dụng 

50 ­ 80

80 ­ 90

25 ­ 40

77

52

tuyệt đối (%)
Thời gian đạt Cmax (giờ)
T1/2 (giờ)
Liên kết protein (%)
Chuyển hóa qua gan
Thải trừ qua nước tiểu

1 ­ 3,5
0,8 ­ 1,3
95
Có
Không 

1,2 ­ 2,1
0,9 ­ 2,1
97
Có
Không 

1 ­ 6
0,5 ­ 1,2
95
Có
Không 

2 ­ 4
0,8 ­ 2
98
Có
Không 

3 ­ 5
0,6 ­ 1,4
96
Có
Không 

đáng kể

đáng kể

đáng kể

đáng kể

đáng kể

* Nguồn: theo Shi S. (2008) [20]

LPZ   liên   kết   với   protein   huyết   tương   khoảng   97   %.   LPZ   được 
chuyển hóa nhiều  ở  gan nhờ  hệ  enzym CYP (CYP3A4 và CYP2C19) để 
thành 2 chất chuyển hóa chính là sulfon LPZ và hydroxy LPZ [3], [22]. Các 
chất chuyển hóa không có hoặc có rất ít tác dụng chống tiết acid. Khoảng 
20 % thuốc được bài tiết qua mật và nước tiểu.

Thời gian bán thải của thuốc là 1,5 (± 1,0) giờ. Thải trừ LPZ bị kéo 
dài ở người suy gan nặng nhưng không thay đổi ở người bị suy thận nặng.  
Do đó phải giảm liều đối với người bị bệnh gan nặng [3].
1.1.4. Tác dụng dược lý và một số dạng bào chế
1.1.4.1. Tác dụng dược lý
­   Cơ   chế   tác   dụng:   LPZ   liên   kết   không   thuận   nghịch   với   H+/K+ 
ATPase trên bề mặt tế bào thành dạ dày, do đó ức chế sự vận chuyển cuối 


11
cùng các ion hydrogen vào trong dạ dày. LPZ ức chế bài tiết acid dạ dày do  
bất kì nguyên nhân nào [3]. 
­ Liều lượng và chỉ định:
+ Điều trị cấp viêm thực quản có trợt loét ở người bị  trào ngược dạ 
dày ­ thực quản: người lớn dùng 30 mg/lần/ngày trong 4 ­ 8 tuần, có thể 
thêm 8 tuần nữa nếu chưa khỏi. Điều trị duy trì để giảm tái phát: người lớn  
15 mg/ngày.
+ Điều trị  loét dạ  dày tá tràng cấp: 15 ­ 30 mg/lần/ngày trong 4 ­ 8  
tuần hoặc đến khi khỏi. Dùng phối hợp với amoxicilin và clarithromycin 
trong điều trị  nhiễm  Helicobater pylori  ở  người loét dạ  dày tá tràng thể 
hoạt động [3], [23]. Có thể sử  dụng LPZ để  dự  phòng loét dạ  dày tá tràng 
do các thuốc chống viêm không steroid gây ra [24], [25]. Theo Liu M.K. và  
cộng sự, tác dụng diệt trừ  Helicobacter pylori của LPZ tương đương với 
RPZ trên bệnh nhân loét dạ dày tá tràng có nhiễm vi khuẩn này [26].
+ Điều trị các chứng tăng tiết acid bệnh lý như hội chứng Zollinger ­ 
Ellison, u đa tuyến nội tiết, tăng dưỡng bào hệ thống:  người lớn bắt đầu từ 
60 mg/lần/ngày, uống vào buổi sáng trước ăn, sau điều chỉnh liều cho phù  
hợp mức độ  hấp thu và cần thiết để  đạt hiệu quả  lâm sàng. Các lần sau  
cần khoảng 30 ­ 180 mg hàng ngày, liều trên 120 mg thì nên chia làm 2 lần.  
Cần giảm liều cho bệnh nhân mắc bệnh gan nặng, thường không quá 30 

mg/ngày [3].
Alarcon T. và cộng sự  so sánh tác dụng kháng   Helicobacter pylori 
được phân lập từ  các mẫu sinh thiết lâm sàng của một số  thuốc điều trị 
loét dạ  dày tá tràng nhận thấy LPZ là chất có tác dụng mạnh nhất trong 
nhóm nghiên cứu bao gồm OPZ, ranitidin, ebrotidin và bismuth citrat [27].


12
Florent Ch. đánh giá tác dụng điều trị  trên lâm sàng của LPZ so với  
một số thuốc điều trị loét dạ dày tá tràng khác nhận thấy hiệu quả liền vết  
loét của LPZ 30 mg nhanh và hiệu quả hơn OPZ 20 mg. Chỉ với liều 15 mg  
thì LPZ có tác dụng giảm tiết acid dịch vị cũng mạnh so với OPZ 20 mg. So 
sánh chỉ  số  pH dạ  dày sau điều trị  cho thấy tác dụng làm tăng pH dạ  dày 
của LPZ 30 mg cao hơn so với OPZ 30 mg và PPZ 40 mg. Thử nghiệm liều  
cao LPZ để điều trị hội chứng Zollinger ­ Ellison cho kết quả tốt [28].
Theo Houcke Ph. và cộng sự  sử  dụng LPZ với liều 15 mg và 30 mg 
để phòng ngừa sự tái phát bệnh trào ngược dạ dày ­ thực quản cho kết quả 
điều trị tương đương [29].
LPZ có mặt trong hai trên sáu phác đồ  điều trị  nhiễm  Helicobacter 
pylori  được FDA chấp thuận [30].  LPZ khi dùng đường uống dạng viên 
nang có thể  nâng giá trị  pH trên 4,0 trong vòng 130 phút [31]. LPZ không 
bền trong môi trường acid vì vậy nên uống trước khi ăn và không cắn vỡ 
hoặc nhai viên [3]. Agnihotri N. và cộng sự cũng nhận thấy LPZ còn có tác 
dụng bảo vệ gan và chống stress oxy hóa do làm giảm nồng độ  MDA, làm  
tăng hoạt độ  SOD, catalase, GSH, GST và glutathion reductase  ở niêm mạc  
dạ dày và gan của chuột cống trắng [32]. Một nghiên cứu mới của Azzarito  
T. và cộng sự  đã chứng minh LPZ làm tăng tác dụng của paclitaxel trên tế 
bào ung thư có khả năng di căn [33].
­ Tác dụng không mong muốn (ADR): Thường gặp nhất là ở đường 
tiêu hóa như   ỉa chảy, đau bụng, ngoài ra còn có thể  gặp đau đầu, chóng 

mặt, phát ban (ADR > 1/100). Các triệu chứng ít gặp như  mệt mỏi, tăng 
mức gastrin huyết thanh, enzym gan, hematocrit, hemoglobin, acid uric và 
protein niệu (1/1000 < ADR < 1/100) [3].


13
­ Chống chỉ  định: Quá mẫn cảm với LPZ hoặc các thành phần khác 
của thuốc, phụ  nữ  có thai trong 3 tháng đầu. Thận trọng đối với phụ  nữ 
mang thai và cho con bú. Tuy nhiên, theo thông báo lâm sàng của Mayer A. 
và cộng sự thì LPZ được sử  dụng để điều trị hội chứng Zollinger ­ Ellison  
trong quá trình mang thai có thể cho hiệu quả tốt và an toàn [34].
­ Tương tác thuốc: Do  ức chế  enzym CYP   nên LPZ làm giảm tác 
dụng   của   ketoconazol,   itraconazol   và   các   thuốc   khác   hấp   thu   cần   môi 
trường acid. Sucralfat làm chậm và làm giảm hấp thu LPZ khoảng 30 % [3].  
Không có tương tác dược động học giữa LPZ với phenytoin (kích thích  
enzym CYP3A4) và ciprofloxacin (ức chế  enzym CYP3A4) [35]. LPZ hầu 
như   không   ảnh   hưởng   đến   AUC   của   một   số   thuốc   như   diazepam, 
prednison…[36]. 1.1.4.2. Một số dạng bào chế trên thị trường
LPZ có ở nhiều dạng bào chế được sử dụng trên thị trường như viên 
nang, viên nén, túi hỗn dịch, dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch [37], [38],  
[39], [40]. Trong đó, phổ  biến nhất vẫn là dạng viên nang hoặc viên nén 
bao tan ở ruột.
­ Dạng viên nang 30 mg chứa pellet bao tan  ở ruột có các dạng biệt 
dược như Prevacid, Gastevin, Mylan, Lenzotic, IntasLan…
­   Dạng   viên   nén   30   mg   bao   tan   ở   ruột   có   các   biệt   dược   như 
Daewoong Lanfra, Lanvido...
­ Một số  dạng bào chế  khác như  viên rã nhanh [41], [42], [43], viên 
tác dụng kéo dài [44], [45], [46], viên nén rắn lỏng [47], vi cầu [48], [49], 
[50], niosome [51], tiểu phân nano [52], viên giải phóng theo nhịp [53], 
[54] ... đang được nghiên cứu và phát triển. Gần đây trên thế  giới có chế 

phẩm viên nang chứa dexlansoprazol 30 mg và 60 mg dạng hạt bao tan  ở 


14
ruột, dexlansoprazol là đồng phân R của LPZ có tác dụng tốt trong điều trị 
trào ngược dạ dày ­ thực quản [55], [56], [57].
1.1.5. Các phương pháp định lượng lansoprazol
1.1.5.1. Định lượng lansoprazol trong các dạng bào chế
Để  định lượng LPZ trong nguyên liệu cũng như  trong các dạng bào 
chế  thì Dược điển Mỹ  quy định sử  dụng phương pháp sắc kí lỏng hiệu 
năng cao (HPLC) [11]. Phương pháp HPLC là phương pháp phổ biến được 
sử  dụng để  định lượng LPZ trong các dạng bào chế  [58], [59], [60], [61], 
[62].
Một số tác giả cũng sử dụng phương pháp HPLC để định lượng LPZ 
và các chất phân hủy của LPZ. Luo Y. và cộng sự  sử  dụng cột Diamonsil 
C18 (250 mm x 4,6 mm; 5  µm), pha động là hỗn hợp dung dịch  đệm : 
acetonitril (65:35). Dung dịch đệm có chứa nước và triethylamin với tỷ  lệ 
60:1, điều chỉnh pH 6,2 bằng acid phosphoric. Kết quả cho thấy  ở nồng độ 
định lượng lansoprazol là 1 mg/ml thì giới hạn phát hiện của các chất phân 
hủy khi sử  dụng các test lão hóa từ  0,005 đến 0,009 µg/ml. Giới hạn định 
lượng của các chất phân hủy từ 0,015 đến 0,03 µg/ml [63].
Zeinab A.E.S. và cộng sự nghiên cứu định lượng LPZ ở điều kiện có 
chất phân huỷ  trong môi trường acid của LPZ. Các tác giả  sử  dụng cột 
Nova Pak C18  60A (150 mm x 3,9 mm, 4 µm), pha động là hỗn hợp kali  
dihydrophosphat 0,05 M : methanol : acetonitril (5:3:2), điều chỉnh pH 7,0 
bằng dung dịch kali hydroxyd. Giới hạn định lượng của phương pháp là 
0,55 µg/ml. Phương pháp này có thể áp dụng được cho cả OPZ và PPZ [64].
Người ta còn định lượng LPZ bằng phương pháp quang phổ  UV ­ 
VIS [65], [66], [67], sắc kí lớp mỏng hiệu năng cao (HPTLC) [68], [69], có  
tác giả còn sử  dụng phương pháp điện di mao quản (CE) [70], [71]. Trong 

15
đó, phương pháp quang phổ  UV ­ VIS là phương pháp đơn giản nhưng có 
độ  chính xác tương đôi cao nên có th
́
ể  sử  dụng phương pháp này để  định 
lượng LPZ.
1.1.5.2. Định lượng lansoprazol trong dịch sinh học
Phương pháp HPLC là phương pháp định lượng LPZ trong dịch sinh  
học được áp dụng trong nhiều công trình nghiên cứu trên thế  giới cho kết 
quả có độ chính xác cao.
 
Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về định lượng LPZ trong dịch sinh học
STT

1

2

3

Tác giả

Điều kiện sắc kí
­ Cột: RP TSK gel ODS ­ 120T (250 mm x 4,6 mm, 5  
µm).
­ Detector: UV ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Aoki I.

­ Thể tích tiêm: 100 µl.
[72]
­   Pha   động:   Acetonitril:n­octylamin   (620:380:1),   điều 
chỉnh pH 7,0 bằng acid phosphoric 85 %. Chuẩn nội là  
isobutyl p­hydroxybenzoat/dicloromethan 25 µg/ml. 
­ Chiết lỏng­lỏng bằng diethyl ether:dicloromethan (7:3).
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 5 ng/ml. 
­ Cột: C18 Spherisorb (250 mm x 4,5 mm, 5 µm). 
­ Detector: 230 nm.
­ Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
Avgerinos A.  ­ Thể tích tiêm: 100 µl.
[73]
­ Pha động: Acetonitril:muối acetat 0,1 M (40:60) được 
điều chỉnh pH 3,3 bằng acid acetic băng. Chuẩn nội là  
dung dịch acid niflumic/methanol (400 ng/ml).
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 20 ng/ml.
Borner K.
­ Cột: Nucleosil 100 5C18 (250 mm x 4 mm, 5 µm).
[74]
­ Detector: UV ở 283 nm.
­ Tốc độ dòng: 0,9 ml/phút.
­ Thể tích tiêm: 40 µl.
­   Pha   động:   Acetonitril:nước:n­octylamin   (400:600:1), 


16

4

điều chỉnh pha động tới pH 7,0 bằng acid phosphoric.  

Chuẩn   nội   là   dung   dịch   p­hydroxy   benzoic   acid   n­
butylester.
­ Chiết lỏng­lỏng bằng tert­butylmethylether. 
­ Giới hạn  định lượng dưới trong huyết tương: 0,042  
mg/l.
­ Cột: Dupont SB­CN.
­ Detector: Mảng diod ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
­ Thể tích tiêm: 10 µl.
­ Pha động: Acetonitril:đệm kali dihydrophosphat pH 4,5 
Dugger H.A. 
(46:54), Chuẩn nội là megesterol acetat. 
[75]
­ Chiết lỏng­lỏng bằng tert­butylmethylether.
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 20 ng/ml.

STT

Tác giả

5

Karol M.D.
[76]

6

Masa K.
[77]

Điều kiện sắc kí
­ Cột: C18, 150 hoặc 250 mm x 4,6 mm, 5 µm.
­ Detector: UV ở 285 nm.
­   Tốc   độ   dòng:   1,0   ml/phút   trong   15   phút   đầu   và   2,5 
ml/phút trong thời gian còn lại.
­ Thể tích tiêm: 100 µl.
­   Pha   động:   Acetonitril:nước   (35:65)   có   1   ml/l   của   n­
octylamin và N­acetohydroxamic acid, điều chỉnh pH về 
7,0 bằng acid phosphoric 85 %. Chuẩn nội là OPZ.
­   Chiết   lỏng­lỏng   bằng   diethyl   ether­methylen   clorid  
(7:3, tt/tt).
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 10 ng/ml.
­ Cột: Lichrospher 100 RP­18 (250 mm x 4mm, 5 µm).
­ Detector: UV ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
­ Thể tích tiêm: 80 µl.
­ Pha động: Acetonitril:nước (34:66) được điều chỉnh về 
pH 7,0 bằng acid phosphoric, sau đó thêm vào 0,1 % n­
octylamin. Chuẩn nội là isobutyl p­hydroxybenzoat.
­   Chiết   lỏng­lỏng   bằng   hỗn   hợp   diethyl   ether   :  
dicloromethal (7:3, tt/tt).
­   Giới   hạn   định   lượng   dưới   trong   huyết   tương:   <0,1 


17

7

8

µg/ml.
­ Cột: Chiral CD­Ph (100 mm x 4 mm, 5 µm).
­ Detector: UV ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 0,5 ml/phút.
Miura M.
­ Thể tích tiêm: 50 µl.
[78]
­   Pha   động:   NaClO4  0,5   M:acetonitril:methanol  (6:3:1). 
Chuẩn nội là (S)­OPZ.
­ Chiết pha rắn. 
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 10 ng/ml.
­ Cột: C18, 250 mm x 4,6 mm; 5 µm. 
­ Detector: UV ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
­ Thể tích tiêm: 50 µl.
­ Pha động: đệm kali dihydrophosphat 10 mM:acetonitril 
Noubarani M. 
(53:47) điều chỉnh pH đến 7,3 bằng triethylamin. Chuẩn 
[79]
nội là PPZ. 
­ Chiết lỏng­lỏng bằng tert­butyl methyl ether.
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 20 ng/ml.

STT

Tác giả

9

Qiao H.L.

[80]

10

Uno T.
[81]

Điều kiện sắc kí
­ Cột: Zorbax SB­C18 (200 mm x 4,6 mm, 5µm).
­ Detector: Mảng diod ở 285nm.
­ Tốc độ  dòng:   1,0 ml/phút trong 15 phút đầu và 2,5 
ml/phút trong thời gian còn lại.
­ Thể tích tiêm: 40 µl.
­ Pha động acetonitril:nước (32:68) được điều chỉnh pH 
7,5   bằng   acid   phosphoric.   Chuẩn   nội   là   ethyl   p­
hydroxybenzoat.
­  Chiết lỏng ­ lỏng  bằng  diethyl ether:methylen clorid 
(6:4). 
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 25 µg/l.
­ Cột: C18 STR ODS­II (150 mm x 4,6 mm, 5 µm).
­ Detector: UV ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 1,2 ml/phút.
­ Thể tích tiêm: 80 µl.
­   Pha   động:   Dung   dịch   đệm   phosphat   (0,02   M,   pH 
4,6):acetonitril:methanol   (55:40:5,   tt/tt).   Chuẩn   nội  là 
OPZ. 


18
­   Chiết   lỏng­lỏng   bằng  diethyl   ether­dicloromethan 

(70:30, tt/tt). 
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 3 ng/ml.
Ở  trong nước, tác giả  Vũ Ngọc Thắng và Nguyễn Ngọc Chiến đã 
xây dựng phương pháp định lượng LPZ trong huyết tương chó bằng chiết 
lỏng ­ lỏng bằng tert­ butyl methyl ether, sử dụng chuẩn nội là PPZ với các 
điều kiện sau: Cột sắc ký RP18 150 mm x 4,6 mm, 5 µm; pha động là hỗn 
hợp dung dịch kali dihydrophosphat 0,01 M (điều chỉnh pH đến 8,0 bằng 
triethylamin) ­ ACN (65:35, tt/tt); tốc độ dòng 1 ml/phút; thể tích tiêm 50 µl; 
detector UV ở bước sóng 285 nm. Phương pháp này dễ thực hiện, đảm bảo 
hiệu suất chiết cao, cần dùng ít dung môi hữu cơ  để  chiết và cần một  
lượng huyết tương nhỏ nên tiết kiệm được chi phí tiến hành và ít gây hại 
với môi trường. Phương pháp đã được thẩm định, đáp  ứng được yêu cầu 
của phương pháp phân tích thuốc trong dịch sinh học theo hướng dẫn của 
FDA và DĐVN IV. Đây là một trong những phương pháp đáng tin cậy để 
định lượng LPZ trong nghiên cứu sinh khả  dụng của thuốc trên động vật 
thực nghiệm [82].
Trong các nghiên cứu trên, cột sắc ký HPLC pha đảo thường được sử 
dụng để tách LPZ trong dịch sinh học. Pha động khá đa dạng với các tỷ lệ 
phối hợp khác nhau, đáng chú ý là pH pha động hầu hết được các tác giả 
đưa về giá trị trung tính hoặc kiềm. Về phương pháp chiết LPZ trong dịch  
sinh học, đa số  các tác giả  đều sử  dụng phương pháp chiết lỏng ­ lỏng là 
phương pháp dễ thực hiện và có chi phí thấp. 
Bên cạnh phương pháp HPLC, phương pháp sắc kí lỏng khối phổ 
(LCMS)  [83], [84], [85], [86]  và HPTLC [87] cũng được sử  dụng để  định 
lượng LPZ trong dịch sinh học.
1.2. PELLET VÀ PELLET BAO TAN Ở RUỘT


19
1.2.1. Pellet và các thành phần của pellet

Pellet la nh
̀ ưng “hat thuôc nho” co dang hinh câu hoăc gân nh
̃
̣
́
̉
́ ̣
̀
̀
̣
̀
ư  hình 
câu, th
̀
ương co đ
̀
́ ường kinh t
́ ừ 0,25 đên 1,5 mm, đ
́
ược hinh thanh do qua
̀
̀
́ 
trinh liên kêt cua cac tiêu phân d
̀
́ ̉
́ ̉
ược chât v
́ ới cac ta d
́ ́ ược khac nhau [

́
88], 
[89], [90], [91]. Bên cạnh  đó,  micropellet  còn  để  chỉ  những hạt nhỏ  có 
đường kính chỉ  từ  500 đến 700 µm [92].  Pellet  la nh
̀ ững chế  phẩm trung 
gian được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén, trong đó đáng chú 
ý là dạng thuốc chứa đa đơn vị  liều là dạng bào chế  hiện đại nhằm kiểm  
soát giải phóng dược chất hoặc dùng để che vị [93]. 
Pellet có nhiều ưu điểm để ứng dụng đưa vào sản xuất các dạng bào 
chế hiện đại vì pellet dê dang đi qua môn vi xuông ruôt non, có b
̃ ̀
̣
́
̣
ề mặt tiếp 
xúc lớn và dễ  phân bố  đồng đều trong đường tiêu hoá nên lam tăng sinh
̀
 
khả dụng cua thuôc
̉
́ . Việc bao mang cho pellet thuân l
̀
̣ ợi hơn so vơi viên nen
́
́ 
hay hat, dê dang thu đ
̣
̃ ̀
ược chế phẩm có độ đồng đều về khối lượng và hàm 
lượng dược chất, thuận lợi cho việc tao ra cac chê phâm thuôc 

̣
́
́ ̉
́ kiểm soát 
giải phóng từ pellet [88]. Tuy nhiên việc bào chế pellet cũng có một số hạn 
chế vì quá trình bào chế thường kéo dài và chi phí cao, đòi hỏi trang thiết bị 
chuyên dụng hiện đại [94]. 
Pellet có thành phần cơ bản tương tự như viên nén về  dược chất và 
các loại tá dược. Cac loai ta d
́
̣ ́ ược thương đ
̀
ược dung trong bao chê pellet
̀
̀
́
 
bao gôm: 
̀ Tá dược độn, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược chống dính, tá 
dược rã, tá dược điều hoà sự  chảy. Bên cạnh đó, thành phần của pellet có 
thể có thêm một số nhóm tá dược khác như: Tá dược tạo cầu, tá dược điều 
chỉnh pH, các chất diện hoạt, tá dược điều khiển giải phóng dược chất ... 
[88].
1.2.2. Các phương pháp bào chế pellet


20
Co nhiêu ph
́
̀

ương phap đ
́ ể  bào chế  pellet, sử  dụng  thiêt bi chuyên
́ ̣
 
dung riêng va co hiêu suât khac nhau. Ph
̣
̀ ́ ̣
́
́
ương phap bao chê khac nhau cho
́ ̀
́ ́
 
pellet co đăc tinh khac nhau 
́ ̣ ́
́
về đô đông đêu vê kich th
̣ ̀
̀ ̀ ́
ươc, tinh chât bê măt,
́ ́
́ ̀ ̣  
đô xôp, ty trong, đô c
̣ ́ ̉ ̣
̣ ứng. Các phương pháp bào chế pellet gồm có: 
1.2.2.1. Phương pháp đùn ­ tạo cầu
Là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất do ưu thế về năng suất  
và chất lượng pellet thu được, có thể  đưa vào dạng bào chế  những dược  
chất có hàm lượng cao [95]. Phương pháp này gồm các bước như sau: Tạo 
hỗn hợp bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược, tạo khối bột  ẩm, 

đun khôi bôt qua sang, căt đoan
̀
́ ̣
̀
́
̣ , chuyển các đoạn sợi đùn hình trụ thành các 
pellet bằng máy tạo cầu. Làm khô pellet bằng phương pháp thích hợp và 
lựa chọn pellet có kích thước xác định. 
1.2.2.2. Phương pháp bồi dần
Là phương pháp được thực hiện bằng sự  bồi, bám dần của nhiều 
lớp dược chất và tá dược liên tiếp lên bề mặt của các nhân có sẵn cho tới  
khi thu được pellet có kích thước mong muốn. Có 2 phương pháp bồi dần 
sau:
­ Bồi dần từ  dung dịch hoặc hỗn dịch: Dược chất và tá dược được 
hoà tan hoặc phân tán trong dung môi thích hợp có sẵn tá dược dính đã hoà 
tan. Sau đó phun dịch bồi này lên bề mặt các nhân có sẵn. Khi dung môi bay 
hơi thì các chất tan sẽ kết tinh lại và bám dính trên bề  mặt của nhân. Quá  
trình này lặp lại nhiều lần cho đến khi thu được pellet có kích thước mong  
muốn.


21

Hình 1.2. Cơ chế hình thành pellet bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch 
* Nguồn: theo Kandukuri J.M. (2009) [96]

­ Bồi dần từ  bột mịn:  Phun tá dược dính đều khắp lên bề  mặt các 
nhân, sau đó thêm bột mịn dược chất và tá dược hoặc bột mịn dược chất  
vào khối nhân đã được thấm ẩm. Quá trình này lặp lại nhiều lần cho đến  
khi thu được pellet có kích thước mong muốn [88], [97].

Hình 1.3. Cơ chế hình thành pellet bồi dần từ bột mịn 
* Nguồn: theo Kandukuri J.M. (2009) [96]

1.2.2.3. Các phương pháp khác 
­ Phương pháp đùn nóng chảy: Trong phương pháp đùn tạo cầu, cần 
sử dụng chất lỏng để tạo hạt và phải sấy khô, tốn nhiều thời gian. Vì vậy, 
phương pháp đùn nóng chảy được phát triển để có thể  tạo ra những pellet  
hình cầu mà không cần nước hoặc bất kì dung môi nào trong quá trình sản 
xuất, giảm bớt sự   ảnh hưởng của  ẩm tới độ  ổn định của dược chất [ 98]. 
Hơn nữa, pellet được tạo từ phương pháp này không cần lớp bao phim bên 
ngoài do sự giải phóng dược chất được kiểm soát bởi quá trình khuếch tán 
bên trong pellet dạng cốt.


22
­ Phương pháp phun sấy: Là phương pháp chuyển trực tiếp các dung 
dịch hoặc hỗn dịch dược chất với tá dược vào luồng không khí nóng để tạo 
thành các pellet nhờ thiết bị sấy phun. Dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất 
và tá dược được bơm và phun liên tục qua vòi phun có đường kính thích  
hợp, biến dịch lỏng thành các giọt nhỏ. Các giọt nhỏ này bay hơi rất nhanh  
dung môi và để lại các pellet khô ở bộ phận chứa của thiết bị.
­ Phương pháp phun đông tụ: Là phương pháp tương tự như phương 
pháp phun sấy nhưng sử dụng luồng không khí lạnh. Trong quá trình phun 
đông tụ, các giọt lỏng  chứa dược chất nóng chảy, phân tán hoặc hòa tan 
trong tá dược được làm lạnh xuống dưới điểm chảy của chất mang và tạo 
thành pellet đông tụ hình cầu [88], [97].
­  Phương pháp kết tụ  tạo cầu:  Là một quá trình tạo pellet từ  bột 
dược chất và tá dược với một lượng chất lỏng thích hợp, hỗn hợp được 
chuyển đổi thành các hạt hình cầu bởi quá trình cuộn hoặc nhào liên tục, 

sử dụng chất lỏng hoặc chất gây tan chảy để bào chế pellet [97]. 
­ Phương pháp đông lạnh: Đây là một kĩ thuật mới và đơn giản, được 
sử  dụng để sản xuất pellet hình cầu dạng cốt có chứa hoạt chất. Trong kĩ  
thuật này, chất mang rắn lỏng cùng với hoạt chất đã được phân tán dưới  
dạng các giọt nhỏ  được đưa vào trong cột chất lỏng trơ  [99]. Những giọt 
nhỏ  có thể  di chuyển theo chiều lên hoặc xuống phụ  thuộc vào tỷ  trọng  
của chúng đối với chất lỏng trong cột, đông đặc lại thành các pellet hình  
cầu. Các pellet được sản xuất bằng phương pháp này có phân bố  kích  
thước đồng đều và làm khô ở  nhiệt độ  phòng mà không cần phải trải qua  
giai đoạn sấy [89], [96].
­  Phương pháp tạo pellet dưới nhiệt độ  thấp:  Là một quá trình mà 
những giọt chất lỏng được chuyển thành các hạt hình cầu đặc hoặc pellet 


23
bằng cách sử dụng nitơ lỏng ở nhiệt độ âm 160°C, làm đông lạnh ngay lập  
tức và đồng nhất các nguyên liệu dựa vào sự chuyển đổi nhiệt nhanh chóng 
xảy ra giữa các giọt chất lỏng và nitơ lỏng [96], [97].
1.2.3. Pellet bao tan ở ruột
Bao tan ở ruột cho pellet nhằm các mục đích bảo vệ dược chất tránh 
bị phân huỷ trong môi trường acid dạ dày, tranh kich 
́
́ ưng da day, 
́
̣ ̀ giải phóng 
dược chất tại vị  trí nhất định trong ruột [100]. Polyme dùng để  bao tan  ở 
ruột phải đáp ứng được các yêu cầu như: kháng dịch vị, dễ thấm dịch ruột, 
bền vững, không độc hại… Đê co đ
̉ ́ ược một mang bao đap 
̀

́ ứng đây đu cac
̀ ̉ ́ 
yêu câu trên co thê phôi h
̀
́ ̉
́ ợp hai hoăc nhiêu lo
̣
̀ ại polyme trong cung m
̀
ột 
mang bao. V
̀
ỏ  bao phải có khả  năng kháng dịch vị  trong khoảng thời gian  
nhất định và rã, hòa tan một cách chắc chắn trong dịch ruột để  giải phóng 
dược chất [88].
Các dạng bào chế  sử  dụng các polyme bao tan  ở  ruột co đô tan phu
́ ̣
̣ 
thuôc vao pH đê bao mang bao tan 
̣
̀
̉
̀
ở  ruôt [
̣ 101], [102], [103] như  cellulose 
acetat   phthalat   (CAP),   cellulose   acetat   trimellitat   (CAT),   polyvinyl   acetat 
phtalat (PVAP), Shellac, hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP), 
hydroxypropyl   methylcellulose   acetat   succinat   (HPMCAS),   carboxymethyl 
ethyl cellulose (CMEC), polyme acrylic là các sản phẩm trùng hiệp của acid 
methacrylic như  Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L100­55, Eudragit  

L30D­55…  Hơn   nữa,   poly(styren­co­maleic­anhydrid)­ethanol   là   một   tá 
dược bao tan  ở  ruột mới đang bước đầu được  ứng dụng trong bào chế 
dược phẩm [104].  Gần đây, một số  tác giả  đã nghiên cứu ra các polyme 
mới có khả năng rã tại các vùng pH đặc trưng theo từng đoạn của ruột non. 
Huang   Y.   và   cộng   sự   đã   nghiên   cứu   chế   tạo   một   co­polyme   là 
hydroxypropyl   methylcellulose   acetat   maleat   (HPMCAM)   bằng   phương  


24
pháp hoá học. Màng bao sử dụng co­polyme này chỉ rã trong khoảng pH từ 
3 ­ 3,7, do đó có thể  sử  dụng để  bao đối với các dạng bào chế  yêu cầu 
dược chất hấp thu tại tá tràng. Kết quả  nghiên cứu  in vitro  cho thấy co­
polyme có khả năng kháng môi trường acid dịch vị (pH 1,2) trong 2 giờ và 
giải phóng dược chất rất nhanh trong môi trường dịch tá tràng (pH 3,4). Từ 
đó, các tác giả  đề  nghị  sử  dụng HPMCAM làm polyme cho màng bao đối 
với các thuốc hấp thu tại tá tràng [105].
Carelli V. và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo một hỗn hợp hai polyme  
là polyoxyethylen  khối  lượng phân tử  cao và polyme acrylic như  Eudragit  
L100 hoặc Eudragit S100 bằng các phương pháp bay hơi hoặc tạo hỗn hợp 
vật lý. Hỗn hợp polyme tạo thành có khả năng kháng acid dịch vị tốt hơn so  
với các Eudragit ion hoá, đồng thời  ở môi trường pH dịch ruột thì hỗn hợp  
này rã theo cơ chế ăn mòn để kiểm soát giải phóng dược chất. Vì vậy, hỗn 
hợp polyme có thể sử dụng cho các thuốc hấp thu tại ruột non, chủ yếu là 
ở vị trí hỗng tràng và hồi tràng [106].
Schellekens R.C. và cộng sự  nghiên cứu màng bao bao gồm polyme  
có độ tan phụ thuộc pH (Eudragit S) với các tá dược siêu rã khác nhau. Kết 
quả nghiên cứu cho thấy Ac ­ di ­ sol (natri croscarmellose) là tá dược thích  
hợp nhất để  thiết kế  màng bao phối hợp. Nghiên cứu sinh khả  dụng trên 
người tình nguyện đã nhận thấy màng bao này có khả  năng kháng môi 
trường dịch vị và tá tràng, đồng thời giải phóng chậm ở những vùng xa hơn 

trong đường tiêu hóa gợi ý cho việc sử  dụng màng bao đối với các thuốc 
giải phóng theo nhịp [107].
Fedorak   R.N.   và   cộng   sự   đưa   ra   2   viên   nang   chứa   budesonid   với 
polyme bao tan  ở  ruột với chế  phẩm tên thương mại là Entocort EC và  
Budenofalk. Các chế phẩm này sử dụng polyme acid methacrylic để bao tan 


25
ở  ruột. Kết quả thử  nghiệm cho thấy các chế  phẩm này có khả  năng giải  
phóng budesonid tại vùng hỗng tràng và gần đại tràng, rất có hiệu quả 
trong điều trị bệnh Crohn [108].

Bảng 1.5. Một số polyme có độ tan phụ thuộc vào pH
Polyme
Eudragit L100
Eudragit S100
Eudragit L100­55
Polyvinyl acetat phtalat
Hydroxypropyl methylcellulose phtalat
Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat
Carboxymethyl ethylcellulose
Cellulose acetat trimelliat
Cellulose acetat phtalat
Shellac

pH
6,0
7,0
5,5
4,5 ­ 5,0

5,5
5,5
5,0 ­ 6,0
4,75
5,5 ­ 6,0
7,2

* Nguồn: theo Liu J. (2001) [103]

Do các polyme dùng để  bao tan  ở  ruột thường có tính acid do chứa  
nhóm carboxyl tự  do trong công thức, có thể   ảnh hưởng đến độ   ổn định 
của dược chất kém bền trong môi trường acid nên trong trường hợp này thì  
trước khi bao tan ở ruột người ta thường bao một lớp bao bảo vệ để  ngăn 
dược chất thấm ra ngoài, tránh tiếp xúc dược chất với lớp bao tan ở ruột và 
môi trường.
­ Polyme dùng để  bao bảo vệ  là các dẫn xuất của cellulose, polyme  
acrylic và PVA. Các dẫn xuất của cellulose thường dùng là methyl cellulose  
(MC),   HPMC,   hydroxylpropyl   cellulose   (HPC),   hydroxylethyl   cellulose