Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tần suất, đặc điểm thalassemia và các bệnh hemoglobin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông Cửu Long

BễGIAODUCVAAOTAO








BễYTấ


TRNGAIHOCYHANễI





LấTHIHOANGMY




Nghiêncứutầnsuất,đặcđiểmthalassemia
vàcácbệnhhemoglobintrongcộngđồngdântộc
KhmerởđồngbằngsôngCửuLong

LUNNTINSYHC

HANễIư2018

BễGIAODUCVAAOTAO






BễYTấ


TRNGAIHOCYHANễI




LấTHIHOANGMY




Nghiêncứutầnsuất,đặcđiểmthalassemia
vàcácbệnhhemoglobintrongcộngđồngdântộc
KhmerởđồngbằngsôngCửuLong
Chuyờnnganh

:HuyờthocvTruyờnmau

Masụ


:62720151
LUNNTINSYHC
Ngihngdõnkhoahoc:



GS.TS.PhamQuangVinh

PGS.TS.HunhNgha

HANễIư2018



LỜI CẢM ƠN
Hoàn thành luận án, cho phép tôi bày tỏ  lòng biết  ơn và lời cảm  ơn 
chân thành nhất tới:
­ Đảng  ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ 

môn Huyết học và Truyền máu ­ Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều  
kiện, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án Tiến sĩ.
­ Đảng  ủy, Ban Giám Hiệu Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, Bệnh  

viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, đã ủng hộ  và tạo mọi điều kiện 
tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu.
Với lòng kính trọng và biết  ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ  lòng biết  

ơn của mình tới:
­ GS.TS. Phạm Quang Vinh  – Chủ  nhiệm Bộ  môn Huyết học và 

Truyền máu, Trường Đại học Y Hà Nội;
­ PGS.TS. Huỳnh Nghĩa – Phó chủ  nhiệm Bộ  môn Huyết học, Đại 

học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh;
­ TS. Dương Bá Trực – Nguyên Trưởng khoa Huyết học lâm sàng, 

Bệnh viện Nhi Trung Ương; 
­ Prof. Suthat Fucharoen – Trung tâm nghiên cứu Thalassemia, Viện 

Nghiên cứu Sinh học phân tử, Đại học Mahidol, Thái Lan; ­ những người  
Thầy đã luôn dành hết tâm sức hướng dẫn, truyền đạt cho tôi những kiến  
thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá; động viên và tạo  
điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. 
Xin cho tôi được gửi lời tri ân đến Thầy – Cố PGS.TS. Bùi Văn Viên , 
người Thầy đã luôn nhiệt tâm hướng dẫn, động viên tôi trong quá trình 


thực hiện luận án…, ngay cả khi Thầy nằm trên giường bệnh.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo Trung tâm Chẩn đoán Y khoa 
Medic, thành phố Hồ Chí Minh; tập thể Trung tâm nghiên cứu Thalassemia,  
Viện nghiên cứu Sinh học Phân tử, Đại học Mahidol, Thái Lan; đơn vị dịch  
vụ  Thalassemia, Trường Đại học Khon Khaen, Thái Lan; Sở  Khoa học và  
công nghệ  tỉnh Sóc Trăng, Sở  Y tế, trung tâm Y tế,  các trạm y tế  xã, 
phường các tỉnh Sóc Trăng, Trà Vinh, Bạc Liêu, Hậu Giang… đã giúp đỡ và 
tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập số  liệu và thực hiện nghiên 
cứu.
Tôi xin bày tỏ  lòng biết  ơn sâu sắc đến gia đình, anh chị  em đồng  

nghiệp tại Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, và bạn bè đã luôn dành cho 
tôi những tình cảm quý mến, những lời động viên, chia sẻ, giúp tôi có thêm 
động lực để hoàn thành luận án này.
 
Hà Nội, ngày     tháng     năm 2018

Lê Thị Hoàng Mỹ


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Thị Hoàng Mỹ, nghiên cứu sinh khóa 29 trường Đại học Y 
Hà Nội, chuyên ngành Huyết học và Truyền máu, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự  hướng  

dẫn của GS.TS. Phạm Quang Vinh và PGS.TS. Huỳnh Nghĩa.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ  nghiên cứu nào khác đã  

được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung  

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ  sở  nơi  
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về  những cam kết 
này.
Hà Nội, ngày     tháng     năm 2018
Người viết

Lê Thị Hoàng Mỹ

Lê Thị Hoàng Mỹ

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
Viết tắt
­α3.7
­α4.2
­­SEA
­­THAI
­­/α  
­ /
αCSα 
αQSα
αTα
ααT
α+­thal 
α0­thal  
AEBart’s
ARMS
ASO
β
β0
β+
βE
β/βE, βE/βE 
βthal
(δβ)thal
CE
ĐB
ĐBSCL
DCIP

ddNTP
DGGE
DHT
ĐHT
ĐLC
DNA
dNTP
GTLN
GTNN
Hb
HbCS
HC

Ý nghĩa
đột biến xóa đoạn 3,7 kb α+­thalassemia
đột biến xóa đoạn 4,2 kb α+­thalassemia
đột biến xóa đoạn α0­thalassemia South East Asia 
đột biến xóa đoạn α0­thalassemia Thailand
α0­thalassemia
α+­thalassemia
đột biến điểm gen globin α2 tạo Hb Constant Spring
đột biến điểm gen globin α2 tạo Hb Quong Sze
đột biến điểm gen globin α2
đột biến điểm gen globin α1
α­thal do các đột biến gây mất 1 gen globin­α    
α­thal do các đột biến gây mất 2 gen globin­α     
Bệnh lý hemoglobin E dị hợp tử kết hợp đột biến gây tổn thương 3 gen 
globin α do xóa đoạn hoặc không xóa đoạn  
amplification refractory mutation system: hệ  thống khuếch đại đột biến  
có tính chất trơ

Allele specific oligonucleotide, mẫu dò đặc hiệu alen
gen globin­β, alen gen globin­β bình thường
đột biến gen β0­thalassemia không tổng hợp chuỗi globin­β
đột biến gen β+­thalassemia giảm tổng hợp chuỗi globin­β
đột biến gen globin­β tạo HbE (codon 26 GAG>AAG)
Bệnh lý hemoglobin E dị hợp tử, hemoglobin E đồng hợp tử
đột biến β­thalassemia giảm hoặc không tổng hợp chuỗi globin β, không 
bao gồm đột biến βE 
đột biến mất đoạn DNA chứa gen β và δ
Capillary Electrophoresis, điện di mao quản
đột biến
Đồng bằng sông Cửu Long
Dichlorophenolindophenol
dioxynucleotide triphosphat
Denaturing gradient gel electrophoresis, Điên di gradient biên tinh
̣
́ ́
Dị hợp tử
Đồng hợp tử
Độ lệch chuẩn
Deoxynucleotide acid
Deoxynucleotide triphosphate
Giá trị lớn nhất
Giá trị nhỏ nhất
Hemoglobin: huyết sắc tố
Hemoglobin Constant Spring
Hồng cầu


HCT

HGB
HPFH
HPLC
HRM
HS
IVS
KKU
MAS­PCR
MCH
MCHC
MCV
MLPA
NST
OF test
PCR
RDB
RDW
RE
rpm
RT­PCR
SLHC
TB
TPTTBMNV
WHO
γ, ζ, ε
δ
δβ

Hematocrit, thể tích khối hồng cầu
Nồng độ hemoglobin

Heriditary persistence of fetal hemoglobin, tồn lưu hemoglobin bào thai
High Performance Liquid Chromatography, Sắc ký lỏng hiệu năng cao
High resolution melting, đường cong nóng chảy có độ phân giải cao
Hypersensitive site: vị trí rất nhạy cảm
Intervening sequence: trình tự đoạn chèn hay intron
Khon Khaen University, Đại học Khon Khaen Thái Lan
Multiplex allele specific Polymerase chain reaction
Mean Corpuscular Hemoglobin, lượng hemoglobin trung bình trong hồng cầu
Mean  Corpuscular   Hemoglobin   Concentration,   nồng   độ   hemoglobin   trung 
bình trong hồng cầu
Mean Corpuscular Volume, thể tích trung bình hồng cầu
multiplex ligation­dependent probe amplification, khuếch đại đa đoạn dò 
phụ thuộc phản ứng nối
Nhiễm sắc thể
osmotic fragility: xét nghiệm sức bền thẩm thấu 
polymerase chain reaction: phản ứng chuỗi trùng hợp
Reverse dot blot: kỹ thuật lai điểm ngược
Red cell distribution width, Độ rộng dải phân bố kích thước hồng cầu
Ristriction enzyme, enzyme giới hạn
round per minute
Realtime – PCR: phản ứng chuỗi trùng hợp ở thời gian thực
Red Blood cell count ­ số lượng hồng cầu
Giá trị trung bình
Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi
World Health Organisation, Tổ Chức Y Tế Thế giới
gen globin gamma, zeta, epsilon
gen globin­delta
alen gen globin­delta beta bình thường

MỤC LỤC

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


DANH MỤC SƠ ĐỒ


13

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia (thal) và bệnh lý hemoglobin (Hb biến thể) là nhóm bệnh  
di truyền đơn gen phổ biến nhất trên thế  giới [1], [2]. Bệnh gây ra do đột 
biến gen có vai trò kiểm soát quá trình tổng hợp chuỗi globin trong hồng  
cầu dẫn đến thiếu máu do tan máu bẩm sinh [3], [4]. Trên thế  giới, tỉ  lệ 
mang gen ước tính khoảng 7%. Hàng năm, có khoảng 300.000 ­ 400.000 trẻ 
thal thể nặng được sinh ra [5], và khoảng 50.000 ­ 100.000 trẻ mắc bệnh tử 
vong [6]. Mặc dù được phát hiện ở khắp nơi, bệnh mang tính chất dân tộc 
và địa dư một cách rõ rệt [4], [7].
Đông Nam châu Á là một ‘vùng dịch tễ’ thalassemia và bệnh lý Hb 

với 4 thể  phổ  biến là  ­thal,  ­thal, HbE và Hb Constant Spring (HbCS). 
Theo một số  nghiên cứu, tỉ  lệ  mang gen  ­thal trong khu vực thay đổi từ 
4,5% ­ 40%;   ­thal từ  1 ­ 9%; HbCS từ  1 ­ 8%.   B ệnh HbE có thể  được 
xem là ‘nét đặc trưng’ của vùng Đông Nam Á, là Hb bất thường phổ biến  
nhất   trong   số   những   người   nói   tiếng   Môn­Khmer,   Lào,   Ấn   Độ, 
Bangladesh, Sri Lanka… với t ỉ l ệ mang gen  ở m ột s ố vùng có thể  lên đến 
50 ­ 60% [8  ]. Hiện nay, có hơn 200 đột biến gây  ­thal [9  ], [10  ] và hơn 150 
đột biến gây  ­thal [11  ], sự phối hợp giữa các đột biến này gây ra hơn 60  
hội chứng thal khác nhau, làm cho Đông Nam Á trở thành khu vực có kiểu 
gen thal phức tạp nhất trên thế giới [8  ]. 
Biểu  hiện lâm sàng của các hội chứng thal rất thay  đổi, từ  dạng  
không có triệu chứng đến phụ  thuộc truyền máu, thậm chí tử  vong trong 
bào thai như thể đồng hợp tử  0­thal. Điều trị các thể bệnh nặng hiện nay 
chủ  yếu là truyền máu và thải sắt định kỳ, suốt đời, đã tạo ra gánh nặng 
cho gia đình bệnh nhân và xã hội. 


14

Dự  phòng sinh ra các thể  bệnh nặng với các chương trình sàng lọc  
người mang gen trong cộng đồng, tham vấn di truyền và chẩn đoán trước  
sinh là các bước can thiệp quan trọng nhất nhằm giảm gánh nặng do bệnh  
gây ra [12]. Để  làm được điều này, cần phải có các dữ  kiện về  tần suất  
mang gen bệnh, sự  phân bố  các kiểu đột biến gen và đặc điểm lâm sàng, 
huyết học các thể bệnh trong cộng đồng.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đaay cho thấy tần suất mang gen 
β­thal thay đổi từ  1,5 ­ 25% và HbE từ  …. trong cộng đồng các dân tộc ít 
người, tăng dần khi đi từ bắc vào nam [13]. Dân tộc Khmer là một trong các 
dân tộc ít người có dân số  cao nhất nước với khoảng gần 1,3 triệu người,  
sinh sống tập trung  ở  một số  tỉnh vùng đồng bằng sông Cửu Long [14]. 

Theo y văn, tỉ lệ mang gen HbE ở người Khmer từ 20% ­ 30% [ 15]; và tỉ lệ 
mang gen  β­thal khoảng 1,56 ­ 1,7% [16], do đó sẽ  có nhiều nguy cơ  xuất 
hiện những thể bệnh phối hợp. Nhằm góp phần cung cấp một số dữ kiện  
về  thalassemia và bệnh hemoglobin trong cộng đồng người Khmer, chúng 
tôi tiến hành đề  tài  “Nghiên cứu tần suất, đặc điểm thalassemia và các  
bệnh hemoglobin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông Cửu  
Long” với các mục tiêu sau: 
1. Xác định tần suất các thể  thalassemia và bệnh hemoglobin, tỉ  lệ  các 

kiểu đột biến gen globin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở  đồng bằng 
sông Cửu Long. 
2. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và huyết học các thể thalassemia và 

bệnh hemoglobin trong cộng đồng dân tộc Khmer  ở  đồng bằng sông 
Cửu Long. 


15

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về cấu trúc và chức năng của hemoglobin 
Hemoglobin là một sắc tố  chứa trong hồng cầu với chức năng vận 
chuyển oxy ­ thành phần thiết yếu cho đời sống con người. Hb là một 
tetramer gồm 4 tiểu đơn vị, mỗi tiểu đơn vị  gồm một chuỗi polypeptide  
(chuỗi globin) và một vòng porphyrin chứa sắt gọi là hem. Các chuỗi globin 
trong Hb giống nhau từng đôi một [15].
Trong   quá   trình   phát   triển,   6   loại   chuỗi   globin­α,   ­ζ   (thuộc   nhóm 
globin­α), ­ε, ­γ, ­β, và ­δ  (thuộc nhóm globin­không  α) kết hợp với nhau  
để tạo thành 6 loại Hb khác nhau. 

Ở  người trưởng thành, Hb chủ  yếu là HbA (α2β2) chiếm 97 – 98%; 
HbA2 (α2δ2) khoảng 2 – 3%, Hb chủ  yếu trong thai kỳ là Hb F (α2γ2), chỉ 
còn vết sau 2 tuổi. Ngoài ra, trong thời kỳ  phôi có 3 loại Hb phôi là Hb 
Gower 1 (ζ2ε2), Gower 2 (α2ε2) và Hb Porland (ζ2γ2). Sự  sản xuất các loại 
Hb khác nhau phản ánh các thay đổi sinh lý để  đáp ứng nhu cầu oxy trong  
các giai đoạn phát triển khác nhau của cá thể.
Trong tetramer Hb A, sự tương tác giữa các chuỗi globin­α và globin­β  
tạo điều kiện thuận lợi cho việc hình thành hai cấu trúc có vai trò trong quá  
trình vận chuyển khí oxy của Hb: trạng thái kết hợp oxy (còn gọi là trạng 
thái giãn), ký hiệu là (R), và trạng thái nhả oxy (còn gọi là trạng thái căng), 
ký hiệu là (T). 
Ngoài ra, ái lực của Hb với oxy còn bị tác động bởi những phân tử nhỏ 
như 2,3 – diphosphoglycerate (2,3 – DPG) gắn vào phân tử Hb, thay đổi pH  


16

và nồng độ ion Clor trong tế bào.

1.2. Phân loại bệnh hemoglobin và cơ chế bệnh sinh
1.2.1. Phân loại bệnh hemoglobin
Bệnh Hb là nhóm bệnh được đặc trưng bởi sự  khiếm khuyết trong  
tổng hợp chuỗi globin về mặt số lượng hoặc chất lượng. Do đó, bệnh Hb 
có thể được phân loại chung thành 2 nhóm lớn [17], [1]:
1.2.1.1. Hội chứng thalassemia
Hội chứng thal gồm các bệnh lý di truyền được đặc trưng bởi giảm  
hoặc không tổng hợp các chuỗi globin bình thường. Các bệnh thal, được 
gọi là  α­,  β­,  γ­,  δ­,  δβ­, hoặc  εγδβ­thal tùy thuộc chuỗi globin bị  khiếm  
khuyết. Trên lâm sàng, loại thal thường gây các biểu hiện đáng kể là α­ và  
β­thal, do giảm tổng hợp một trong 2 loại chuỗi globin­ α hoặc ­ β, thành  

phần tạo nên phân tử Hb chủ yếu ở người trưởng thành bình thường (HbA, 
α2β2).
Hầu hết các bệnh thal do đột biến di truyền lặn, tuy nhiên cũng có 
một số ít di truyền trội, mắc phải, hoặc mới mắc ( de novo). Ngoài ra, còn 
có HPFH là hội chứng tồn lưu HbF di truyền do bất thường trong quá trình 
chuyển đổi từ HbF sang HbA [17]. 
1.2.1.2. Hemoglobin biến thể
Trong nhóm các bệnh lý có khiếm khuyết về cấu trúc chuỗi globin, 1  
hay 2 acid amin trong chuỗi bị  thay thế bằng acid amin khác. Tùy theo vai  
trò, chức năng của acid amin bị  thay thế  sẽ gây ra biến đổi bệnh lý nặng  
hay nhẹ, tạo ra một Hb biến thể. Cho đên nay, đa co trên 700 loai Hb b
́
̃ ́
̣
ất  


17

thường vê câu truc đa đ
̀ ́
́ ̃ ược xac đinh. 
́ ̣
Ở nhiều quần thể đa chủng tộc, các dạng hội chứng thal có thể kết hợp  
với nhau và kết hợp với Hb biến thể tạo nên nhiều kiểu hình đa dạng trên lâm 
sàng.

Bảng 1.1. Phân loại bệnh hemoglobin [1], [17]
1. Hội chứng thalassemia
1.1. β ­thalassemia 

Phân loại về lâm sàng

Phân loại về di truyền

β­thal thể nhẹ hoặc thể ẩn

β0­thal: không sản xuất chuỗi 

β­thal thể trung bình

β 

β­thal thể nặng

β+­thal: giảm sản xuất chuỗi 

β ­thal kết hợp các biến thể khác

β

HbS/ β – thal, HbE/ β­thal
Khác

­thal,   ­thal,  

­thal,  

­

thal

Gen hỗn hợp Lepore
HPFH   ­   tồn   lưu   HbF   di 
truyền
­thal di truyền trội 

1.2. α ­thalassemia 
α ­thal do xóa đoạn gen
Mất 1 gen globin­α (­α/αα): DHT α+­thal 
Mất 2 gen globin­α: in cis (­­/αα) ­ DHT α0­thal; in trans (­α/­α) ­ ĐHT α+­thal
Mất 3 gen globin­ α (­­/­ ): bệnh lý HbH
Mất 4 gen globin­α (­­/­­): bệnh lý Hb Bart’s


18

α ­thal không xóa đoạn
Hb Constant Spring
Các loại Hb khác: Hb Quong Sze, Hb Paksé, …
1.3. α ­thal mới mắc và mắc phải
α ­thal với hội chứng chậm phát triển tâm thần
Mất đoạn lớn trên NST số 16 bao gồm các gen globin­α 
Đột biến của yếu tố sao mã ATRX trên NST X
α ­thal kết hợp hội chứng loạn sản tủy
Do đột biến của gen ATRX
2. Bệnh lý thay đổi cấu trúc chuỗi globin
2.1. Bệnh lý hồng cầu hình liềm
2.2. Hb kém bền: Hb Köln, Hb Zürich… [18] 
2.3. Methemoglobin: MetHb bẩm sinh, mắc phải 
2.4. Hb có ái lực với oxy thay đổi
Tăng ái lực với oxy

Đột biến trên gen α: Hb Chesapeake [18], Hb Koya, Hb Icara…
Đột biến trên gen β: Hb Tak, Hb Hekinan, Hb Helsinki 
Giảm ái lực với oxy
Hb Kansas, Hb Beth Israel, Hb Bologna, Hb Bruxelles [18]

1.2.2. Cơ chế bệnh sinh 
Cơ chế bệnh sinh của các loại thal cơ bản giống nhau, đặc trưng bởi  
sự  mất cân bằng trong tổng hợp chuỗi globin­  và không­  gây giảm tổng 
hợp Hb và giảm đời sống hồng cầu [10]. Tuy nhiên, hậu quả của việc sản 
xuất chuỗi globin­α và ­β dư thừa trong α­ và β­thal khác nhau. 


19

1.2.2.1. Beta thalassemia 
Trong  β­thal, giảm tông h
̉
ợp chuôi globin­
̃
β  dân đên d
̃
́ ư  thừa chuôĩ 
globin­ . Măc du tông h
̣
̀ ̉
ợp HbF(

2 2

)  con tôn tai sau sinh v

̀ ̀ ̣
ới m ưc 
́ độ 

khác nhau trong cac thê 
́
̉ ­thal năng, toan bô nh
̣
̀
̣ ững san phâm đ
̉
̉
ượ c tạo ra 
không đu bu cho s
̉ ̀
ự  giam HbA. Noi theo cach khac, cac chuôi globin­
̉
́
́
́
́
̃
 và 
­   không bao giờ đu đê kêt h
̉ ̉ ́ ợp với chuôi globin­
̃
. Cac chuôi globin­
́
̃
dư  thừa, bị  kêt tua trong tê bao tiên thân hông câu trong tuy x

́ ̉
́ ̀
̀
̀
̀
̉ ương và 
hông câu trong mau ngoai vi, dân đên khiêm khuyêt cac tê bao tiên thân
̀
̀
́
̣
̃
́
́
́ ́ ́ ̀
̀
 
hông câu lam tao mau không hiêu qua va giam đ
̀
̀ ̀
̣
́
̣
̉ ̀ ̉
ời sông hông câu. Thiêu
́
̀
̀
́ 
mau kích thích tuy x

́
̉ ương tăng sinh nhưng không hiêu qua, dân đên dan
̣
̉
̃
́
̃ 
rông tuy x
̣
̉ ương, làm biên dang khung x
́ ̣
ương, tăng trưở ng va chuyên hoa
̀
̉
́ 
bât th
́ ươ ̀ng. Hiện tượng pha loãng máu do tủy xương dãn rộng, lach to do
́
 
băt gi
́ ữ các hông câu bât th
̀
̀
́ ường làm nặng thêm tình trạng thiếu máu. 
Tăng san tuy x
̉
̉ ương gây hâp thu săt tăng va qua tai săt, có th
́
́
̀ ́ ̉ ́

ể  năng thêm
̣
 
do nhu câu truyên mau th
̀
̀
́ ường xuyên. Hâu qua la dân đên lăng đong săt
̣
̉ ̀ ̃
́ ́
̣
́ 
ngay cang nhiêu trong cac mô, suy c
̀ ̀
̀
́
ơ  quan va nêu săt không đ
̀ ́ ́
ượ c lây đi
́  
se dân đên t
̃ ̃ ́ ử vong [2  ], [1  ].
1.2.2.2. Alpha thalassemia 
Cơ  chế  bệnh sinh của  α­thal có sự  khác biệt so với  β­thal. Trong  α­
thal, hiện tượng tạo hồng cầu không hiệu quả  ít hơn do sự  hình thành các 
tetramer   HbH   và   Hb   Bart’s   hòa   tan.   Đặc   biệt,   HbH   là   một   tetramer   có 
khuynh hướng kết tủa khi tế bào trưởng thành, tạo thành các thể vùi, do đó 
tán huyết là đặc điểm chính của α­thal. Biểu hiện thiếu máu nặng thêm do 
Hb H và Hb Bart’s đều là các homotetramer và không thể  trải qua những  
thay đổi dị  lập thể  cần thiết cho quá trình phân phối oxy bình thường. Do 

20

đó, nồng độ  Hb H và Hb Bart’s càng cao, tình trạng thiếu oxy càng nặng 
[2].
Khác với  β­thal, trong  α­thal, chuỗi globin­α  có vai trò quan trọng 
trong cả giai đoạn bào thai lẫn giai đoạn sau sinh. Do đó, các trường hợp α­
thal thể nặng không tổng hợp được chuỗi globin­α, dẫn đến sự hình thành 
các homotetramer Hb Bart’s trong bào thai, gây ra nhiều biểu hiện nặng nề 
cho thai nhi và hầu hết dẫn đến tử vong trong thai kỳ.


21


22

1.3. Đặc điểm bệnh hemoglobin
Mặc dù các số liệu thống kê về tần số và sự phân bố các bệnh Hb trên 
thế  giới vẫn còn hạn chế, các chuyên gia khẳng định bệnh Hb sẽ  tạo ra  
một gánh nặng ngày càng cao cho nguồn lực y tế toàn cầu trong tương lai. 
Ở  khu vực Đông Nam châu Á,   ­thal,   ­thal và HbE là các nhóm 
bệnh Hb chiếm ưu thế [19].
1.3.1.  ­thalassemia 
­thal là nhóm bệnh gây ra do:
­ Đột biến tác động đến tốc độ  tổng hợp chuỗi globin­β: làm 
giảm hoặc không tổng hợp được chuỗi globin­β;
­ Đột biến gây bất thường về  cấu trúc của chuỗi globin­β: có 
thể vừa làm giảm tốc độ sản xuất chuỗi β, sản xuất chuỗi  β hoặc Hb  

rất không bền.
Dựa vào diễn tiến lâm sàng, β­thal được chia làm 3 thể, mức độ 
nặng phụ thuộc vào mức độ mất cân bằng giữa các chuỗi globin­α và  
­ β.
­thal thể nhẹ (β­thal dị hợp tử) [15]: không triêu ch
̣
ưng, do đó còn
́
 
được gọi là  β­thal trait (vết), có thể  thiếu máu nhẹ. Gần đây, các nghiên 
cứu ghi nhận tỉ  lệ  thiếu máu tăng trong  ­thal thể  nhẹ. Khi cả  cha và mẹ 
đều mang gen, thai nhi có 25% nguy cơ mang β­thal đồng hợp tử. Tổng phân  
tích tế bào máu ngoại vi khá đặc trưng với nồng độ  Hb bình thường hoặc 
giảm nhẹ, tăng SLHC, giảm MCV và MCH, RDW thường bình thường. 
Hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi chỉ  có kích thước nhỏ, hoặc kèm  
nhược sắc, thay đổi hình thái có thể ghi nhận gồm: hình bia, có hạt kiềm,  
co thắt không đều... 
Chẩn đoán  β­thal thể  nhẹ  khi phân tích thành phần Hb có tăng tỉ  lệ 


23

HbA2. Tỉ lệ HbA2 thay đổi phụ thuộc vào bản chất của đột biến [9]. Trong 
hầu hết trường hợp β0­ hoặc β+­thal, HbA2 từ 4 – 5%; trong khi dị hợp tử 
β+­thal nhẹ, HbA2 thường từ 3,6 – 4,2%. Tỉ lệ cao hơn có thể  thấy do hậu  
quả  của mất đoạn phần 5’ gen globin­β, các đột biến vùng promoter (như 
­88 CAT và ­29 AAG) và những đột biến codon  ở  codon khởi đầu như 
AAG (). 30% ­ 50% trường hợp β­thal kèm tăng HbF, có thể từ 2­7%. Nồng  
độ  HbF không chỉ bị  ảnh hưởng bởi bản chất của đột biến gây  β­thal, mà 
còn bởi sự đồng di truyền của các đột biến gây tăng HbF như tồn lưu HbF  

di truyền,  β­thal [20], [21], [22].
Ngoài ra, có những trường hợp  β­thal không làm thay đổi các chỉ  số 
hồng cầu, cũng không gây tăng HbA2 được gọi là β­thal im lặng. Ví dụ, với 
đột biến CAG ở vị trí 6, phía đầu 3’ với mã bộ ba kết thúc, tỉ lệ HbA2 trung 
bình là 2,4%.  β­thal do di truyền trội có kiểu hình nặng hơn bình thường  
[9].
β ­thal thể  nặng:  được Cooley va Lee mô t
̀
ả   đầu tiên năm 1925. 
Bênh nhân 
̣
­thal thê năng chi co thê duy tri cuôc sông nh
̉ ̣
̉ ́ ̉
̀ ̣
́
ờ truyên mau đêu
̀
́ ̀ 
đăn. H
̣
ầu hết bệnh nhân, biểu hiện lâm sàng xuất hiện trong khoảng từ 6 –  
24 tháng tuổi với Hb xung quanh 8 g/dL. Trẻ chậm lớn, xanh xao dần, ăn 
kém, tiêu chảy, sốt tái đi tái lại do nhiễm trùng, vàng da, bụng to dần do  
gan và lách to. Phì đại tủy tạo máu gây biến dạng xương sọ  ­ mặt điển 
hình (phì đại xương sọ, xương gò má nhô, xẹp cầu xương mũi, khuynh 
hướng mắt xếch dạng Mông cổ, phì đại xương hàm, để  lộ  răng hàm trên)  
[23], [24]. 
Diễn tiến lâm sàng, quá trình tăng trưởng và phát triển của trẻ  β­thal 
phụ  thuộc vào chế  độ  điều trị  truyền máu và thải sắt.  Bệnh nhân không 

được truyền máu đều đặn sẽ  tử  vong trước thập kỷ thứ 2 – 3. Bệnh nhân 


24

truyền máu và thải sắt thường xuyên có thể sẽ sống qua thập kỷ thứ 4 và 
xuất hiện các biến chứng liên quan đến truyền máu: quá tải sắt, nhiễm các 
bệnh qua đường truyền máu [25].
Về cận lâm sàng huyết học [9], [26], [27]: nhìn chung, bệnh nhân β­
thal thể  nặng có hồng cầu nhỏ, nhược sắc nặng với giảm MCV, MCH;  
trên tiêu bản máu ngoại vi hồng cầu nhỏ, nhược sắc, kích thước không 
đều, đa hình dạng và hồng cầu có nhân (nguyên hồng cầu). Trạng thái ĐHT  
β0/ 0 không có HbA, HbF 92­95%; trong khi β0/ + hoặc β+/ + HbA từ 10­30%, 
đôi khi có thể lên đến 35%, trong  ­thal thể nặng HbA2 có thể bình thường, 
tăng hoặc thậm chí giảm. 
β ­thal thể  trung gian: biểu hiện lâm sàng rất thay đổi có thể  từ 
không triệu chứng như   β­thal thể  nhẹ  đến phụ  thuộc truyền máu như   β­
thal thể  nặng.  Tuôi kh
̉
ởi bênh la môt trong nh
̣
̀ ̣
ưng chi tô h
̃
̉ ́ ữu ich nhât cua
́
́ ̉  
diên tiên 
̃ ́ β­thal đông h
̀ ợp tử hoăc di h

̣ ̣ ợp tử kep. Tuy nhiên, nhiêu nghiên c
́
̀
ứu 
co ghi nhân khac nhau: 11 ­ 60% bênh nhân biêu hiên trong năm đâu đ
́
̣
́
̣
̉
̣
̀ ời, 29 ­ 
30% trong năm thứ 2, va 9 ­ 59% sau năm th
̀
ứ 2. Tuôi kh
̉
ởi bênh phu thuôc
̣
̣
̣  
vao nhiêu yêu tô nh
̀
̀ ́ ́ ư kinh tê, xa hôi, môi tr
́ ̃ ̣
ường... [28], [25], [29]
1.3.2. Alpha thalassemia 
Hội chứng  α­thal  ảnh hưởng khoảng 5% dân số  thế  giới, gây ra do 
giảm tổng hợp hoàn toàn hoặc một phần chuỗi globin­α [30]. Phần lớn đột 
biến α­thal là các đột biến gây xóa đoạn làm mất một hoặc hai gen globin­α  
trên nhiễm sắc thể số  16. Tuy vậy, vẫn có thể  gặp các đột biến không xóa 

đoạn (αTα/αα  hoặc  ααT/αα), phổ  biến nhất là đột biến Hb Contant Spring 
(HbCS) [31], [32]. 
Hội chứng  α­thal được phân loại dựa trên số  lượng gen globin­α  bị 


25

mất đi.  Mức độ  nặng của  α­thal thay đổi từ  trạng thái mang gen không  
triệu chứng lâm sàng đến tử  vong trong bào thai, phụ  thuộc vào mức độ 
khiếm khuyết chuỗi globin­α [30], [33].
1.3.2.1. Kiểu hình α ­thalassemia nhẹ
Các kiểu hình nhẹ  của  α­thal  bao gồm dị  hợp tử  (DHT) α+­thal  (­
α/αα hoặc αTα/αα, ααT/αα), đồng hợp tử (ĐHT) α+­thal (­α/­α) hoặc DHT 
α0­thal (­­/αα), thường không biểu hiện lâm sàng, có thể  không được phát 
hiện hoặc chỉ  được chẩn đoán khi khám sức khỏe định kỳ  hoặc sàng lọc 
trước sinh [19]. Các đột biến phổ  biến gây kiểu hình α+­thal gồm 2 xóa 
đoạn ­α3.7, ­α4.2, đột biến không xóa đoạn Hb Constant Spring (αCSα) [34], 
[35]. 
Trên cận lâm sàng, DHT α+­thal hầu như không làm thay đổi các chỉ số 
hồng cầu, cũng như  hình thái hồng cầu hoặc chỉ  làm hồng cầu nhỏ  không 
đáng kể  với MCV và MCH giảm rất nhẹ; một số  trường hợp phân tích 
thành phần Hb máu cuống rốn có 1­2% Hb Bart’s. Dị hợp tử HbCS có thể 
thiếu máu nhẹ, MCV giảm không tỉ lệ, hồng cầu có hạt kiềm có thể  hiện 
diện trên tiêu bản máu ngoại vi. Đồng hợp tử  α+­thal hoặc dị  hợp tử   0­
thal,  đặc trưng bởi thiếu máu rất nhẹ, giảm khoảng 1,0 – 1,5 g/dl so với  
người bình thường; hồng cầu nhỏ, nhược sắc với MCV, MCH và MCHC 
thấp; số  lượng hồng cầu tăng, biểu hiện rõ hơn trong α0­thal so với kiểu 
gen α+­thal, Hb Bart’s khoảng 5­10% lúc sinh [33], [36]. 
1.3.2.2. Bệnh lý HbH
Về   phương   diện   lâm   sàng,   bệnh   Hb   H   được   xếp   vào   nhóm   thal 

không phụ thuộc truyền máu, là trạng thái hiện diện một gen globin­α chức  
năng duy nhất (­­/­α, hoặc ­­/αTα) do xóa đoạn hoặc kết hợp với đột biến 
không xóa đoạn [37].