Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Các yếu tố tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tại Bệnh viện Từ Dũ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ QUANG THANH

CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI
SAU THAI TRỨNG TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ

CHUYÊN NGÀNH: Dịch tễ học
MÃ SỐ: 62720117

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Năm 2019


Công trình được thực hiện tại
Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. LÊ HOÀNG NINH
2. GS.TS. NGUYỄN DUY TÀI

Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường

Họp tại ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
vào hồi:

giờ

ngày

tháng

năm

Có thể tìm luận án tại:
1. Thư viện Quốc Gia
2. Thư viện Khoa học tổng hợp TP.HCM
3. Thư viện Đại học Y Dược TP. HCM


DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
1. Lê Quang Thanh (2016), "Tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai
trứng điều trị tại bệnh viện Từ Dũ ", Tạp chí Phụ sản, tập 14 số
2-5 năm 2016, tr.68-70.
2. Lê Quang Thanh (2016), "Yếu tố liên quan diễn tiến thành tân
sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ ", Y học
Thực Hành, tập 14 số 2-5 năm 2016, tr.72-75.


-1-

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tân sinh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ là bệnh lý tăng

sinh ác tính của nguyên bào nuôi với tần suất mắc bệnh là khoảng 2 7 trường hợp trên tổng số 100.000 thai kỳ ở châu Âu - Bắc Mỹ và
khoảng 5 - 200 trường hợp trên 100.000 thai kỳ ở khu vực Đông
Nam Á.
Hai dạng bệnh thường gặp của tân sinh nguyên bào nuôi liên
quan thai kỳ là thai trứng xâm lấn và ung thư nguyên bào nuôi. Đây
là hai biến chứng nguy hiểm có thể làm xuất huyết ồ ạt hoặc di căn
đến những cơ quan trọng yếu như não, phổi, gan,… gây nguy hiểm
tính mạng. Những trường hợp cứu sống được nhờ phẫu thuật hoặc
hóa trị cũng có thể để lại di chứng nặng nề như yếu liệt nửa người,
liệt chi hoặc mất khả năng sinh sản không thể phục hồi. Do đó, việc
phát hiện và điều trị sớm tân sinh nguyên bào nuôi là rất quan trọng.
Hơn 60% số trường hợp tân sinh nguyên bào nuôi liên quan
thai kỳ xuất hiện sau một lần bị thai trứng. Do đó, trong nghiên cứu
này chúng tôi chỉ đề cập đến tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng.
Từ trước đến nay, nhiều mô hình tiên lượng và yếu tố tiên lượng độc
lập đã được xây dựng để dự báo khả năng diễn tiến thành tân sinh
nguyên bào nuôi sau thai trứng, giúp cho việc dự phòng và điều trị
sớm tân sinh nguyên bào nuôi được hiệu quả hơn. Mô hình tiên
lượng của Bagshawe (1976) và Hà Lan có khả năng phát hiện tốt tân
sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng. Trong khi đó, nếu BN thỏa các
tiêu chí nguy cơ cao của hệ thống Goldstein (1982) thì có thể kết
luận rằng BN đó sẽ bị chuyển sang giai đoạn tân sinh nguyên bào
nuôi, và do đó, có thể khởi động ngay các điều trị tích cực.


-2Bệnh viện Từ Dũ là một bệnh viện sản phụ khoa lớn nhất ở
khu vực phía Nam. Riêng đối với bệnh lý nguyên bào nuôi, hầu như
toàn bộ bệnh nhân đều được chuyển đến bệnh viện Từ Dũ điều trị.
Hàng năm, bệnh viện tiếp nhận khoảng hơn 1.000 trường hợp thai
trứng và khoảng 17% trong số đó diễn tiến thành tân sinh nguyên

bào nuôi liên quan thai kỳ, gây ra nhiều biến chứng ảnh hưởng
nghiêm trọng đến sức khỏe và tính mạng của BN. Chúng tôi hiện
đang sử dụng phân loại thai trứng là một yếu tố đánh giá nguy cơ. Cụ
thể như sau: với thai trứng toàn phần được xem là có nguy cơ tiến
triển thành tân sinh nguyên bào nuôi cao gấp 5 lần so với thai trứng
bán phần để từ đó thiết kế chế độ chăm sóc và điều trị thích hợp cho
từng trường hợp bệnh.
Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy việc áp dụng tiên lượng chỉ
dựa trên một yếu tố phân loại thai trứng gặp một số hạn chế như:
nhóm thai trứng có nguy cơ cao quá lớn điều này có thể dẫn đến dự
phòng quá mức cần thiết. Đồng thời, việc phân loại thai trứng tại
Việt Nam nói chung và bệnh viện Từ Dũ nói riêng chỉ đơn thuần dựa
vào giải phẫu bệnh đôi khi có hạn chế trong chẩn đoán. Trong khi
hiện nay trên thế giới phân loại thai trứng đã dựa vào xét nghiệm
sinh học phân tử với độ chính xác cao. Chính điều này làm hạn chế
việc ứng dụng các kết quả nghiên cứu trên thế giới, cần phải thực
hiện nghiên cứu riêng tại bệnh viện. Vì vậy, chúng tôi thực hiện
nghiên cứu về vấn đề này nhằm có cái nhìn đầy đủ hơn và mang tính
hệ thống, từ đó đưa ra các khuyến cáo về thực hành lâm sàng ở nhóm
BN bị thai trứng, giúp cho việc chăm sóc người bệnh được tốt hơn.
Đây là lý do chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Các yếu tố tiên lượng
tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tại Bệnh viện Từ Dũ”.
Câu hỏi nghiên cứu của chúng tôi là: “Tỉ lệ tân sinh nguyên


-3bào nuôi thai kỳ sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ là bao nhiêu
và các yếu tố nào làm tăng tỉ lệ xảy ra tân sinh nguyên bào nuôi
thai kỳ sau thai trứng?”. Từ đó có các mục tiêu nghiên cứu như sau:
1. Xác định tỉ suất tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng tại bệnh
viện Từ Dũ, 2013-2015.

2. Xác định các yếu tố làm tăng tỉ lệ xảy ra tân sinh nguyên bào nuôi
sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ.
3. Xây dựng mô hình toán học tiên lượng diễn tiến thành tân sinh
nguyên bào nuôi sau thai trứng tại bệnh viện Từ Dũ.
Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI
- Về nội dung: Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu
tiên tại Việt Nam về xây dựng mô hình tiên lượng diễn tiến bệnh của
thai trứng, việc này không những giúp cho việc tiên lượng nguy cơ
tân sinh nguyên bào nuôi, mà còn hỗ trợ chiến lược điều trị và theo
dõi sau thai trứng cho bác sĩ lâm sàng, cũng như là cơ sở để tư vấn
khả năng xảy ra tân sinh nguyên bào nuôi theo thời gian cho người
bệnh..
- Về cách tiếp cận: Với thiết kế đoàn hệ theo dõi theo thời
gian để biết sự xuất hiện của GTN sau hút nạo thai trứng.
- Về phương pháp phân tích số liệu: sử dụng phân tích hồi quy
Logistic đa biến giúp xử lý tốt các yếu tố gây nhiễu và đồng tác, cho
kết quả chính xác về các yếu tố tiên lượng.
-

BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN

- Luận án có 117 trang, trong đó: Đặt vấn đề 2 trang. Chương
1: Tổng quan tài liệu 44 trang. Chương 2: Đối tượng và phương pháp
nghiên cứu 18 trang. Chương 3: Kết quả 22 trang. Chương 4: Bàn
luận 28 trang. Kết luận và kiến nghị: 3 trang. Phần tài liệu tham
khảo: 115 tài liệu (14 tiếng Việt, 101 tiếng nước ngoài). 04 phụ lục.


-4Luận án có 23 bảng, 4 hình và 22 biểu đồ.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Bệnh nguyên bào nuôi thai kỳ
1.1.1.

Khái niệm

1.1.2.

Phân loại bệnh lý nguyên bào nuôi thai kỳ

Tân sinh nguyên bào nuôi
1.2.1.

Khái niệm

Bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (GTN) dùng
để chỉ một nhóm tân sinh ác tính bao gồm tăng sinh bất thường mô
nguyên bào nuôi (NBN), và có thể xảy ra sau bất kỳ một thai kỳ nào,
thai trứng (TT) hoặc không phải thai trứng. Tân sinh nguyên bào
nuôi bao gồm các dạng bệnh lý sau đây: thai trứng xâm lấn, ung thư
nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma), u NBN ở vị trí nhau bám
(PSTT) và u NBN dạng biểu mô (ETT).
1.2.2.

Yếu tố nguy cơ của tân sinh nguyên bào nuôi

Tuổi, chủng tộc, tiền căn mang thai, số lần sinh con, số lần sẩy
thai hay hư thai, tiền căn thai trứng, tiền sử gia đình bị thai trứng, tử
cung lớn hơn tuổi thai, nang hoàng tuyến, loại thai trứng, nồng độ βHCG, hóa dự phòng, thuốc ngừa thai.
1.2.3.

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.4.

Chẩn đoán tân sinh nguyên bào nuôi

Theo hiệp hội sản phụ khoa quốc tế (FIGO) 2002, tân sinh
nguyên bào nuôi sau thai trứng được chẩn đoán khi có một trong các
tiêu chuẩn sau:
-

Nồng độ β-hCG bình nguyên sau 4 lần đo trong 3 tuần liên

tiếp (ngày 1,7,14,21).
- Nồng độ β-hCG tăng sau 3 lần đo trong hai tuần liên tiếp


-5(ngày 1,7,14).
- Nồng độ β-hCG vẫn tồn tại sau 6 tháng điều trị.
- Chẩn đoán mô học là ung thư nguyên bào nuôi.
1.2.5.

Điều trị tân sinh nguyên bào nuôi

1.2.6.

Theo dõi và tiên lượng

Tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi
1.3.1.

Mô hình tiên lượng

Bảng 1.6. Điểm nguy cơ GTN sau thai trứng của Berkowitz (1987)
0 điểm
1 điểm
2 điểm
4 điểm
Loại thai trứng
Bán phần
Toàn phần Lập lại
Kích thước tử cung so với ≤ 1
>1
>2
>3
tuổi thai (tháng)
βhCG (mIU/mL)
< 5 x 104
5 x 104-105 > 105
> 106
Nang hoàng tuyến (cm)
<6
>6
> 10
Tuổi (năm)
< 20
> 40
> 50
Yếu tố kết hợp
Không có

> 1 yếu tố

Yếu tố phụ: tiền sản giật, nghén nặng, cường giáp, rối loạn đông
máu rải rác trong lòng mạch, tắc mạch do nguyên bào nuôi.
Tổng điểm < 4 điểm: nguy cơ thấp; ≥ 4 điểm: nguy cơ cao.
1.3.2.

Các chỉ số tiên lượng độc lập

Bảng 1.7. So sánh khả năng chẩn đoán GTN sau thai trứng
Độ nhạy
Thời gian để thiết lập chẩn
Chỉ số tiên lượng
(%)
đoán (ngày)
Đường cong hồi quy hCG
77,8
34,7 (22,8)
mỗi tuần
Đường cong hồi quy hCG
85,2
28,1 (18,9)
mỗi ngày
Đường cong hồi quy tỉ suất
92,6
31,8 (18,8)
hCG mỗi tuần
Đường cong hồi quy tỉ suất
100
29,4 (18,2)

hCG mỗi ngày
Tiêu chuẩn FIGO
43,7 (19,1)
Chỉ số
β-hCG
mỗi tuần

Giá trị
p
0,114
0,006
0,030
0,008

Bảng 1.9. Các chỉ số tiên lượng độc lập
Nội dung
Chẩn đoán tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng khi có một trong
các tiêu chuẩn:


-6Chỉ số

β-hCG
mỗi ngày
Tỉ số βhCG
Chỉ số
apoptotic
Chỉ số
Khoo

Nội dung
1. β-hCG bình nguyên sau 4 lần đo trong 3 tuần liên tiếp;
2. β-hCG tăng sau 3 lần đo trong hai tuần liên tiếp;
3. β-hCG vẫn tồn tại sau 6 tháng điều trị.
β-hCG huyết thanh được đo mỗi ngày và so sánh với giá trị chuẩn của
dân số để đưa ra kết luận
Tính tỉ lệ giữa nồng độ β-hCG sau 01 tuần so với nồng độ β-hCG 02
tuần sau hút thai trứng. Nếu tỉ lệ này < 30 khả năng tân sinh nguyên
bào nuôi hiện diện kéo dài sau thai trứng tăng 7 lần
Xét nghiệm hóa mô miễn dịch để tìm sự biểu hiện của enzyme proapoptotic caspase-3. Nếu chỉ số apoptotic < 4% thì nguy cơ bị tân sinh
nguyên bào nuôi sau thai trứng tăng lên 26 lần
Dựa trên sự kết hợp của hai yếu tố là (a) thời gian HCG trở về âm tính
> 12 tuần và (b) khoảng cách với lần mang thai gần kề < 12 tháng. Chỉ
số này giúp phát hiện sớm tình trạng bệnh nguyên bào nuôi tồn tại kéo
dài và tiến triển sang giai đoạn nặng hơn (HR là 120,78 so với nhóm
chứng HR là 0,24)

Qua nhiều nghiên cứu, các chỉ số tiên lượng độc lập được nêu ra
ở bảng 1.9 đều có giá trị hữu ích trong việc tiên lượng khả năng tân
sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng. Tuy nhiên, ngoại trừ chỉ số βhCG mỗi tuần thì các chỉ số còn lại đều có mặt hạn chế là chưa được
nghiên cứu trên quy mô lớn với thiết kế nghiên cứu đủ mạnh và
chúng cũng chưa được đưa vào khuyến cáo lâm sàng. Do đó, việc sử
dụng các chỉ số này cần thận trọng và nghiên cứu kỹ lưỡng.
Các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về tân sinh
nguyên bào nuôi thai kỳ sau thai trứng
1.4.1.

Các nghiên cứu ở nước ngoài

Braga (2016) đưa chỉ số apoptotic đánh giá nguy cơ bị tân sinh

nguyên bào nuôi sau thai trứng. Dùng xét nghiệm hóa mô miễn dịch
để tìm biểu hiện của enzyme pro-apoptotic caspase-3. Nếu chỉ số
apoptotic < 4% thì nguy cơ bị tân sinh nguyên bào nuôi sau thai
trứng tăng lên từ 26 lần.
Khoo (2009) đề xuất chỉ số tiên lượng đánh giá nguy cơ tân sinh
nguyên bào nuôi sau thai trứng. Dựa vào kết hợp yếu tố (a) thời gian


-7HCG trở về âm tính > 12 tuần và (b) khoảng cách với lần mang thai
gần kề < 12 tháng. Dữ liệu ghi nhận chỉ số này có thể giúp phát hiện
sớm tình trạng bệnh nguyên bào nuôi tồn tại kéo dài và tiến triển
sang giai đoạn nặng hơn (HR là 120,78 so với nhóm chứng HR là
0,24), từ đó có thể tiến hành hóa trị liệu một cách hiệu quả hơn
1.4.2.

Các nghiên cứu ở trong nước

Năm 2013, Nguyễn Thị Tố Thư khảo sát tỉ lệ bệnh nguyên bào
nuôi tồn tại sau hút nạo thai trứng không hóa dự phòng tại Bệnh viện
Hùng Vương từ 01/2011 đến 04/2013. Báo cáo loạt ca hồi cứu trên
95 trường hợp điều trị tại khoa Ung bướu phụ khoa. Kết quả có
31/95 trường hợp diễn tiến thành bệnh nguyên bào nuôi tồn tại,
chiếm 32,6%. Nang hoàng tuyến làm tăng nguy cơ bệnh nguyên bào
nuôi tồn tại OR= 7,44 (KTC 95% 1,2‐ 78,21), p= 0,01; khi kết hợp
cùng tiền căn hư hoặc bỏ thai OR= 9,85 (KTC 95% 1,61‐ 60,14), p
= 0,013.
Tình hình tại bệnh viện Từ Dũ
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đoàn hệ.

Đối tượng nghiên cứu
2.2.1.

Dân số chọn mẫu
Phụ nữ mang thai được chẩn đoán thai trứng bằng giải phẫu

bệnh học, đang điều trị tại bệnh viện Từ Dũ thành phố Hồ Chí Minh
trong thời gian từ 01/01/2013 đến 30/9/2015.
2.2.2.
-

Tiêu chuẩn chọn bệnh

Phụ nữ mang thai được chẩn đoán thai trứng (sau hút nạo) dựa
trên kết quả giải phẫu bệnh.


-8-

Đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2.3.

Tiêu chuẩn loại trừ

-

Sót trứng sau nạo hút thai trứng.

-

Được chẩn đoán tân sinh nguyên bào nuôi bằng giải phẫu bệnh ở
lần hút nạo đầu tiên: ung thư nguyên bào nuôi, bệnh tế bào nuôi
tại nơi nhau bám, bệnh nguyên bào nuôi dạng biểu mô.

-

BN đã được dự kiến cắt tử cung sau hút nạo buồng tử cung.

-

Không tuân thủ quy trình theo dõi sau thai trứng
2.2.4.

Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu: từ 01/01/2013 đến 30/9/2015.
Địa điểm nghiên cứu: khoa Ung Bướu Phụ khoa - Bệnh viện Từ
Dũ.
Cỡ mẫu
Áp dụng công thức tính cỡ mẫu để so sánh hai tỉ lệ có hiệu
chỉnh

Sai lầm loại 1 (α) = 0,05; Z α = 1,96. Sai lầm loại 2 (β) = 0,2;
Zβ = 0,84. Tỉ lệ kết cuộc (GTN) của nhóm 1 (p1). Tỉ lệ kết cuộc
(GTN) của nhóm 2 (p2). p: Tỉ lệ chung của 2 nhóm. Tỉ số mẫu trong
hai nhóm (r = n2/n1)
Berkowitz (2009)
Thai trứng toàn phần
Thai trứng bán phần

Tỉ lệ chuyển
thành GTN (p)
0,15
0,5

Số trường hợp
thu nhận (n)
342
114

Tổng số trường
hợp
456

Như vậy tổng số trường hợp thai trứng phải nhận là 456


-9trường hợp. Dự trù mất mẫu 10%, nên tổng số trường hợp cần thu
thập là 502 trường hợp
Phương pháp chọn mẫu
Trung bình 1 năm có khoảng 900 trường hợp thai trứng nhập
viện, để đạt đủ số mẫu 502 trường hợp cần lấy mẫu trong 9 tháng.
Chúng tôi mời tất cả các trường hợp được chẩn đoán thai trứng tại
khoa Ung Bướu Phụ Khoa có chỉ định hút nạo buồng tử cung trong
thời gian 9 tháng từ 1/1/2013 đến 30/9/2013. Những BN này sẽ được
hút nạo theo phác đồ bệnh viện. Chúng tôi chọn mẫu tại thời điểm có
kết quả giải phẫu bệnh và thỏa tiêu chuẩn nhận và loại trừ khác của
nghiên cứu, để thu thập tiếp và nhập liệu.
Thực tế trong thời gian 9 tháng từ 1/1/2013 đến 30/9/2013
chúng tôi thu thập được 509 trường hợp và những trường hợp này

được theo dõi thêm tối thiểu 24 tháng hoặc kết thúc vào thời điểm
30/9/2015.
Các bước tiến hành nghiên cứu
Sơ đồ 2.1
Định nghĩa các biến số
2.6.1.

Tân sinh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (GTN):
Theo FIGO 2002 chẩn đoán khi: β-hCG bình nguyên sau 4

lần đo trong 3 tuần liên tiếp (ngày 1, 7, 14, 21) hoặc β-hCG tăng sau
3 lần đo trong hai tuần liên tiếp (ngày 1, 7, 14) hoặc β-hCG vẫn tồn
tại sau 6 tháng điều trị hoặc chẩn đoán mô học là ung thư nguyên bào
nuôi
2.6.2.

-

Thu thập và xử lý số liệu

Tất cả các số liệu đều được ghi lại trong mẫu hồ sơ nghiên cứu.
Chúng tôi sử dụng phần mềm R để tính toán, xử lý các dữ liệu
thống kê.


-10-

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu.
Vấn đề y đức

-11KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Từ 1/1/2013 đến 30/9/2013 mời 559 TH thai trứng có CĐ hút nạo vào NC
Chọn 509 TH GPB thai trứng

Loại 50 TH thai lưu thoái hóa, 7 TH GTN

Giải phẫu bệnh
136 TH thai trứng bán phần

373 TH thai trứng bán phần

Theo dõi trong 22 tuần đầu tiên
17/136 TH TTBP chuyển thành GTN

40/373 TH TTTP chuyển thành GTN

Theo dõi thêm ít nhất 24 tháng hay đến 9/2015
57 GTN (cắt tử cung 2, hóa trị 55 TH
452 TH theo dõi từ 98-120 tuần, tất cả
thành công bảo tồn được TC)
đều hết bệnh

Có 57 trường hợp (11,2%) theo dõi xuất hiện GTN sau hút nạo
thai trứng, thời gian xuất hiện GTN trung bình là 11,6 ± 4,0 tuần,
ngắn nhất là 4 tuần, dài nhất là 22 tuần
Đặc điểm mẫu nghiên cứu
Độ tuổi trong tuổi sinh sản chiếm 70% (356/209) với trung vị là
26 tuổi, tuổi nhỏ nhất là 15 tuổi và lớn nhất là 56 tuổi.
Tiền sử sản phụ khoa và ngừa thai

Số lần mang thai tương đồng ở cả 2 nhóm thai trứng toàn phần
và thai trứng bán phần, nhóm chưa sanh lần nào chiếm khoảng 3040%, nhóm có từ 1-2 con chiếm khoảng 40%.
Đặc điểm lâm sàng
3.3.1.

Triệu chứng lâm sàng

Nghén thường gặp nhất chiếm 65,5% (334/509), tiếp đó là ra
huyết âm đạo với 43,8% (223/509). Các triệu chứng của tiền sản giật
rất ít, chỉ chiếm 1,2% (6/509) tổng số ca.


-123.3.2.

Khám lâm sàng và dấu hiệu cận lâm sàng

Khám lâm sàng ghi nhận 86,8% BN (442/509) có kích thước tử
cung to hơn so với tuổi thai.
Nồng độ β-hCG ngày 0 (trước khi hút nạo) có trung vị 172.643
(Q1 - Q3 là 66.789 – 500.295) mIU/ml, nhóm có nồng độ ≥ 100.000
mIU/ml chiếm 64,4%.
Đặc điểm điều trị
Về số lần hút nạo thai trứng 1 lần chiếm 87,2% (444/509). Có
67,0% được chỉ định hóa dự phòng, trong đó nhóm thai trứng bán
phần được hóa dự phòng chiếm 46,3%, còn nhóm thai trứng toàn
phần được hóa dự phòng chiếm 74,5%.
Kết quả điều trị cuối cùng
Thời điểm 2 tuần, nồng độ β-HCG trung vị 968,5 (KTC 95%
229,5-3567,25) mUI/mL giảm so với thời điểm trước hút nạo (N0),
và giảm nhiều ở thời điểm 4 tuần sau hút nạo có trung vị 112 (KTC

95% 34-448,75) mUI/mL.

Biểu đồ 3.13. Diễn tiến nồng độ bHCG sau 8 tuần theo dõi


-13Nồng độ bHCG giảm 1 logarit thập phân mỗi tuần.
Trong thời gian theo dõi ghi nhận 11,2% (57 trường hợp) BN
thai trứng tiến triển thành tân sinh nguyên bào nuôi. Tỉ lệ khỏi bệnh
hoàn toàn 98,2% với thời gian 106 tuần, ngắn nhất là 4 tuần và thời
gian lâu nhất là 120 tuần. Kết quả điều trị bảo tồn tử cung được cho
99,6% BN trong nhóm nghiên cứu và chỉ có 2 trường hợp bị cắt tử
cung do ung thư nguyên bào nuôi ở BN > 40 tuổi và đủ con
Các yếu tố liên quan đến tân sinh nguyên bào nuôi
Yếu tố
Tuổi
< 20 tuổi
Từ 20 đến <40 tuổi
Từ 40 đến <50 tuổi
≥ 50 tuổi
Số lần mang thai
Không
1-2 lần
≥ 3 lần
Β-hCG trước hút nạo
< 50 ngàn
50ngàn-100ngàn
100 ngàn-1triệu
> 1 triệu
β-hCG tuần 2
<1100mUI/ml

≥1100mUI/ml
Tỉ số β-hCG trước hút
nạo/tuần 2
≥ 30
< 30

GTN
(n=57)

Không
GTN
(n=452)

RR

95% CI

P*

4 (8,7)
38 (9,9)
6 (11,5)
9 (32,1)

42 (91,3)
345 (90,1)
46 (88,5)
19 (67,9)

1

1,2
1,4
5,0

0,4-3,4
0,4-5,2
1,4-18,2

0,79
0,64
0,02

15 (7,5)
19 (9,8)
23 (19,8)

184 (92,5)
175 (90,2)
93 (80,2)

1
1,3
3,0

0,7-2,7
1,5-6,1

0,43
0,00

6 (6,9)
7 (7,4)
32 (11,5)
12 (24,0)

81 (93,1)
87 (92,6)
246 (88,5)
38 (76,0)

1
1,1
1,8
4,3

0,4-3,4
0,7-4,4
1,5-12,2

0,88
0,22
0,01

7 (2,6)
47 (21,2)

265 (97,4)
175 (78,8)

1

10,2

4,5-23,0

0,001

28 (6,9)
26 (28,9)

376 (93,1)
64 (71,1)

1
5,3

2,9-9,4

0,000

(*) Hồi quy Logistic đơn biến
Mô hình tiên lượng GTN
3.7.1.

Tìm mô hình tối ưu bằng phương pháp Stepwise

Để kiểm soát các yếu tố gây nhiễu và đồng tác, chúng tôi đưa
các biến trong phân tích đơn biến: độ tuổi, số lần hút BTC, số lần


-14mang thai, tuổi thai theo kinh chót, log(β-hCG trước hút nạo), log(βhCG tuần thứ 2), log(tỉ số β-hCG trước hút nạo/tuần 2), hóa dự

phòng và kết quả giải phẫu bệnh vào phân tích đa biến; sử dụng
phương pháp Forward Stepwise chọn được mô hình tối ưu nhất gồm
2 biến số: số lần mang thai và log(β-hCG tuần 2).

Biểu đồ 3.16. Tỉ số nguy cơ của các biến tiên lượng trong Mô hình tiên lượng
tân sinh nguyên bào nuôi

(*) Hồi quy Logistic đa biến
Số lần mang thai ≥ 3 lần làm tăng nguy cơ GTN lên 2,8 lần so
với nhóm chưa từng mang thai với p < 0,05.
Logarit thập phân nồng độ β-hCG tuần thứ 2 thay đổi 1 đơn vị sẽ
làm tăng nguy cơ GTN lên 4,4 lần với p < 0,05


-15-

Biểu đồ 3.17. Giá trị tiên đoán mô hình ở ngưỡng tiên đoán 0,05 – 0,10 - 0,20

Độ chính xác của mô hình tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi:
diện tích dưới đường cong (AUC) = 0,82 (KTC 95% 0,77 - 0,86). Ở
các ngưỡng dự báo của mô hình có độ nhạy và độ đặc hiệu như sau:
ngưỡng 0,05 có độ nhạy 96,5%, độ đặc hiệu 51,8%; ngưỡng 0,10 có
độ nhạy 68,4%, độ đặc hiệu 69%; ngưỡng 0,20 có độ nhạy 52,6%, độ
đặc hiệu 86,3%. Vì mô hình của chúng tôi có mục tiêu tầm soát GTN
nên chúng tôi chọn ngưỡng cắt 0,05 để có độ nhạy tốt nhất.
Công cụ áp dụng mô hình trên thực hành lâm sàng

Biểu đồ 3.19. Nomogram động tiên lượng nguy cơ GTN

-16Biểu đồ được vẽ dưới giao diện website, gồm có 3 biến: Tiền sử
mang thai, giải phẫu bệnh thai trứng, nồng độ bHCG ở tuần thứ 2.
Người sử dụng (BS lâm sàng) có thể chọn lựa dễ dàng các giá trị của
3 biến số nêu trên, sau đó bấm phím “Predict” sẽ cho ra kết quả dự
báo nguy cơ diễn tiến GTN của từng BN cụ thể.
BÀN LUẬN
Các đặc điểm dịch tễ học
4.1.1.

Đặc điểm theo vùng

509 trường hợp thai trứng theo thứ tự nhiều nhất TP Hồ Chí
Minh 86 trường hợp (16,9%), Đồng Nai có 42 trường hợp (8,3%),
An Giang, Bến Tre, Bình Dương và Cà Mau từ 20-30 ca (4-5%)... Có
57 trường hợp GTN, theo thứ tự vùng miền nhiều nhất là Kiên Giang


-177 trường hợp (12,3%), Cần Thơ, Đồng Nai và thành phố Hồ Chí
Minh có 5 trường hợp (8,8%), Bến Tre có 4 ca (7,0%)...
4.1.2.

Tuổi
Trong nghiên cứu của chúng tôi có tuổi trung bình của đối

tượng nghiên cứu là 28,9 ± 9,2 tuổi. Kết quả này tương tự với
Nguyễn Thị Tố Thư tại Bệnh viên Hùng Vương năm 2011-2013
(27,8 ± 7,19 tuổi), và John tại bệnh viện Afshar (27,65 ± 8,22 tuổi),
cao hơn tuổi của BN thai trứng của Tham B.W.L. năm 2003 (26,3 ±
6,7 tuổi)
Các yếu tố liên quan tiền căn sản, phụ khoa

4.2.1.

Số lần mang thai
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 22,8% (116/509) BN đã

từng mang thai ≥ 3 lần, 38,1% (194/509) BN đã mang thai 1-2 lần và
39,1% (199/509) BN chưa từng mang thai. Mang thai ≥ 3 lần trước
khi bị thai trứng làm tăng tỉ lệ GTN với RR=3,0 (1,5-6,1) với
p=0,001. Tương tự với Mahmood , Kuyucuoplu , Phạm Thanh
Hoàng . Tuy nhiên khác với Park , Kaye , Mungan và Tố Thư không
tìm thấy mối liên quan giữa số lần mang thai và GTN.
4.2.2.

Số lần sinh con

4.2.3. Tiền sử thai trứng
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 10 trường hợp bị thai
trứng 1 lần trong quá khứ, chiếm 2%, cả 10 trường hợp này đều có
giải phẫu bệnh là thai trứng toàn phần. Tiền sử thai trứng làm tăng
nguy cơ xuất hiện GTN lên gấp 1,81 lần (KTC 95% 0,51-6,43)
nhưng phân tích không có ý nghĩa thống kê p=0,311
4.2.4. Tiền sử gia đình bị thai trứng
Có 5,5% (28/509) trường hợp có tiền sử gia đình thai trứng.


-18Tiền sử này có liên quan đến đột biến gen NLRP7 (trước đây được
biết là NALP7) là một protein CATERPILLER liên quan đến cơ chế
bệnh học của hiện tượng viêm và chết tế bào theo lập trình. Gen này
nằm trên nhiễm sắc thể cánh dài 19q13.4 liên quan đến tiền sử thai
trứng mang tính chất gia đình và gây tái phát thai trứng trong tương

lai. Có vẻ như BN thai trứng có tiền sử mẹ/chị/em ruột bị thai trứng
sẽ làm tăng nhẹ nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng với
OR=1,34. Phân tích đơn biến tiền sử gia đình thai trứng không làm
tăng nguy cơ GTN sau thai trứng (p=0,385).
Triệu chứng lâm sàng
Cận lâm sàng
4.4.1. Siêu âm trước hút nạo
Hình ảnh tổ ong điển hình của thai trứng trong 333/509
trường hợp (65,6%), 34,4% trường hợp là hình ảnh phản âm hỗn hợp
giống như các trường hợp sẩy thai hoặc thai lưu. Theo Sebire [95]
không phải các trường hợp thai trứng sẽ có hình ảnh tổ ong hay bão
tuyết, thậm chí có 67% trường hợp là hình ảnh echo hỗn hợp của sẩy
thai hoặc thai lưu, không nghi ngờ thai trứng, nhưng kết quả nạo
lòng tử cung là thai trứng. Do đó, siêu âm có giá trị trong chẩn đoán
thai bình thường hay bất thường hơn. Và hình ảnh siêu âm trước hút
nạo lòng tử cung cũng không có giá trị tiên lượng nguy cơ GTN
trong thời gian theo dõi thai trứng (p=0,507).
4.4.2.

Nang hoàng tuyến

4.4.3. Nồng độ β-hCG trước hút nạo thai trứng
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 64,4% các trường hợp thai
trứng có β-hCG > 100.000mUI/mL, trong đó gần 10% các trường


-19hợp nồng độ βhCG vượt qua mức 1.000.000 mUI/mL. Nồng độ βhCG ở nhóm GTN cao gấp 4 lần của nhóm không GTN (59998,96 và
15597,85 mUI/mL) với p=0,001. Kết quả này tương tự với nghiên
cứu của tác giả Nguyễn Thị Tố Thư, Nguyễn Quốc Tuấn, Cole, Kim.
Tuy nhiên Khoo, Ayhan, Azam Sadat Mousavi không thấy có sự liên

quan mạnh giữa nồng độ βhCG trước hút nạo với nguy cơ GTN sau
thai trứng.
4.4.4. Kết quả giải phẫu bệnh
Thai trứng toàn phần (TTTP) và thai trứng bán phần (TTBP)
có tỉ lệ lần lượt là 73,3% và 26,7%. Tương tự với Phạm Thanh
Hoàng tại Bệnh viện Từ Dũ (TTBP 23,25%), Trần Nguyên Vũ tại
BV Trung Ương Huế có thai trứng toàn phần chiếm 69,6% (153/220)
và thai trứng bán phần 30,5% (67/220), tuy nhiên lại thấp hơn
Mojgan (30%), Nguyễn Thị Tố Thư tại bệnh viện Hùng Vương
(41,1%). Do kỹ thuật chẩn đoán loại thai trứng của giải phẫu bệnh,
đôi khi có sự nhầm lẫn trong nhận dạng lông nhau với mô đệm
nguyên bào nuôi. Xác định sự hiện diện của Gen p57 (Kip 2) chỉ
thuộc về nhiễm sắc thể của mẹ giúp cải thiện độ chính xác trong
những trường hợp này. Test p57(-) nghĩa là TTTP và test p57(+)
nghĩa là TTBP.
Đặc điểm can thiệp
4.5.1. Số lần hút nạo thai trứng
Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện hút và nạo sạch lòng tử
cung 01 lần duy nhất trong 87,2% và 12,8% trường hợp phải can
thiệp nạo bổ túc lần 2. Nguyên nhân nhiều nhất là do BN tại bệnh
viện Từ Dũ trong năm 2010 được thực hiện hút nạo dựa vào kinh
nghiệm của phẫu thuật viên là chính. Nạo dưới sự hướng dẫn của


-20siêu âm chỉ được sử dụng ở những trường hợp tiên lượng khó và thất
bại với lần 1. Và chúng tôi cũng phân tích xem việc hút nạo sót mô
trong lần 1 có liên quan đến nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi hay
không. Mặc dù có 16,9% (11/65) BN hút nạo 2 lần tiến triển thành
GTN và 10,4% (46/444) BN hút nạo 1 lần tiến triển thành GTN trong
thời gian theo dõi. Có vẻ như hút nạo sạch trong thì đầu bảo vệ BN

khỏi 43% nguy cơ GTN nhưng kiểm định không có ý nghĩa thống kê
(p=0,12).
4.5.2. Hóa dự phòng
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 317 trường hợp được bác
sĩ cho điều trị hóa trị dự phòng, chiếm gần 2/3 dân số nghiên cứu. Tỉ
lệ tân sinh nguyên bào nuôi trong nghiên cứu của chúng tôi là 11,2%,
thấp hơn rất nhiều so với các nghiên cứu khác. Nghiên cứu của tác
giả Charlotte Lybol là 37,16%, của tác giả Nguyễn Thị Tố Thư là
32,6%, của tác giả Mahmood (14,9%). Điểm khác biệt lớn giữa các
nghiên cứu này với nghiên cứu của chúng tôi là họ loại trừ hết các
trường hợp có hóa trị dự phòng. Vậy phải chăng hóa trị dự phòng
làm thay đổi nguy cơ GTN trong nghiên cứu của chúng tôi. Tiếp đó,
chúng tôi tiếp tục phân tích sự ảnh hưởng của hóa trị dự phòng đến
nguy cơ GTN. 16/192 BN thai trứng (8,3%) diễn tiến thành GTN
mặc dù có hóa trị dự phòng và có 12,9% (41/317) BN thai trứng
không có hóa trị dự phòng bị GTN và sự khác biệt giữa 2 nhóm
không có ý nghĩa thống kê với p = 0,11; kết quả này tương tự với
nghiên cứu của tác giả Trần Nhật Huy , Phan Nguyễn Nhật Lệ ,
Bagshawe , Kashimura , Mahmood Bakhtiyari khi so sánh tỉ lệ GTN
ở nhóm có hóa trị dự phòng và nhóm không có hóa trị dự phòng và
ghi nhận không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p>0,05; tuy


-21nhiên lại khác với Renu Sharma tỉ lệ chuyển thành GTN 5,7% ở
nhóm có hóa dự phòng và 29,1% ở nhóm không có hóa dự phòng.
Tuy nhiên đây chỉ là nghiên cứu nhỏ, chất lượng nghiên cứu không
cao, ngoài ra hóa dự phòng tăng nguy cơ kháng thuốc, trì hoãn điều
trị và tăng tác dụng độc hại của thuốc lên cơ thể người bệnh. Việc
theo dõi lâm sàng và nồng độ βhCG sau hút nạo mỗi 1-2 tuần là quan
trọng và hóa trị dự phòng chỉ được chỉ định trong một số trường hợp

đặc biệt như BN không thể đi tái khám theo dõi liên tục.
4.5.3. Nồng độ βhCG sau hút nạo thai trứng
Nồng độ βhCG 2 tuần sau hút nạo thai trứng của nhóm có
GTN cao hơn nhóm thoái lui tự nhiên (17910,38 và 3590,75
mUI/mL) với p=0,000. Đường cong ROC biễu diễn giá trị tiên lượng
GTN của βhCG tuần 2 có diện tích AUC =0,80 (KTC 95% 0,750,85, p=0,000). Dựa vào trị số Youden index cao nhất, chúng tôi
chọn ngưỡng cắt 1100 mUI/mL thì độ nhạy phát hiện GTN rất cao
87%, ngược lại độ đặc hiệu thì thấp 37,3%. Do vậy nồng độ β-hCG
có giá trị xác định không bệnh đáng tin cậy hơn. Tương tự Azam
Sadat Mousavi chọn điểm cắt 801 mUI/mL và có độ nhạy, độ đặc
hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm lần lượt là 79,82%,
71,64%, 69,6%, 81,4%.
Tác giả Mahmood Bakhtiyari cũng ghi nhận có sự khác biệt
nồng độ β-hCG giữa hai nhóm GTN và không GTN nhưng theo tác
giả thì yếu tố dự đoán tốt nhất không phải trị số βhCG ở từng thời
điểm khảo sát mà là tốc độ giảm βhCG theo thời gian và thể hiện bởi
slopes của đường hồi qui logarit của hai nhóm có/không GTN. Số
chênh GTN sẽ tăng 13 lần cho mỗi 0,1 thay đổi của slope đường hồi
qui logarit.


-22Lựa chọn mô hình tiên lượng
Chúng tôi đưa các yếu tố độc lập (yếu tố dịch tễ, lâm sàng,
cận lâm sàng, đặc điểm điều trị) đưa vào phân tích mô hình tiên
lượng theo thời gian bằng phương pháp Forward Stepwise. Kết quả
có 7 mô hình thường gặp nhất, trong đó mô hình gợi ý tốt nhất (AIC
chỉ số tiết kiệm mô hình nhỏ nhất) là mô hình 1, kế đến là các mô
hình 2, 3, 4. Bên cạnh đó kết hợp với lâm sàng và liên quan sinh học
đã bàn luận ở trên chúng tôi chọn được mô hình 1 là mô hình phù
hợp nhất bao gồm các biến: số lần mang thai, log(β-hCG tuần 2).

Tuy nhiên chúng tôi bổ sung thêm biến giải phẫu bệnh (thai trứng
toàn phần và thai trứng bán phần) vào mô hình đa biến vì đây là biến
số quan trọng đã được chứng minh có liên quan nhân quả trong y
văn, tỉ lệ chuyển thành GTN khác nhau nhiều ở cả 2 nhóm thai trứng
toàn phần và bán phần. Vậy mô hình tối ưu cuối cùng gồm có 3 biến
số: số lần mang thai, giải phẫu bệnh, logarit thập phân nồng độ
bHCG tuần thứ 2 sau hút nạo thai trứng.
Phân tích hồi qui Logistic đa biến cho mô hình 1, các yếu tố
làm tăng nguy cơ GTN bao gồm: tăng 1 logarit thập phân nồng độ βHCG vào tuần thứ 2 sau hút nạo (RR = 4,4, KTC 95% 2,9-6,9), số
lần mang thai ≥ 3 lần (RR = 2,8, KTC 95% 1,3 - 6,0). Độ chính xác
của mô hình tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi: diện tích dưới
đường cong AUC = 0,82 (KTC 95% 0,77-0,86). Ở các ngưỡng dự
báo của mô hình có độ nhạy và độ đặc hiệu như sau: ngưỡng 0,05 có
độ nhạy 96,5%, độ đặc hiệu 51,8%; ngưỡng 0,10 có độ nhạy 68,4%,
độ đặc hiệu 69%; ngưỡng 0,20 có độ nhạy 52,6%, độ đặc hiệu
86,3%. Vì mô hình của chúng tôi có mục tiêu tầm soát GTN nên
chúng tôi chọn ngưỡng cắt 0,05 để có độ nhạy tốt
Mặt khác khi ứng dụng lý thuyết mô hình tiên lượng này cho