Bài giảng với các nội dung (Treatment of type 2 diabetes in a new approach) - TS. Trần Thừa Nguyên

ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TÝP 2
THEO HƯỚNG TIẾP CẬN MỚI
Treatment of type 2 diabetes in a new approach:

TS Trần Thừa Nguyên
Bệnh viện Trung ương Huế
Click icon to add classification from
picture folder ‘AZ Graphics’


Tăng ĐH trong ĐTĐ do nhiều cơ chế
Giảm hiệu ứng incretin

Giảm tiết
insulin

Tăng ly giải mô mỡ

Tế bào β
đảo tụy
Tăng tiết glucagon
TĂNG
ĐƯỜNG
HUYẾT

Tế bào α
đảo tụy

Tăng tái hấp
thu đường

Tăng sản xuất
glucose ở gan
Giảm thu
nhận glucose
Rối loạn dẫn truyền thần kinh

2
Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95.

Wolters Kluwer Health.


3


4


SGLT2-i giảm ngưỡng thận đối với thải glucose
Ức chế SGLT2 làm giảm ngưỡng thải glucose ở thận, dẫn đến:
-

Tăng thải glucose qua nước tiểu ~ 70g/ngày

-

Giảm glucose tái hấp thu vào máu.

-

Giảm ĐH
Urinary glucose excretion (g/day)

12
5

T2DM +
SGLT-2 inh

10
0

Healthy
T2DM
180 mg/dL 240 mg/dL

7
5

RT

5
0

RT

RT
G

SGLT-2

G

G

2
5

0

5
0

Adapted with permission from Abdul-Ghani, DeFronzo RA.

10
0

15
0

20
0

Plasma glucose (mg/dL)

25
0

Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:782-790. ,Nair S, Wilding JP. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:34-42.

30
0


e

Ức chế SGLT2 giảm
tái hấp thu glucose và natri ở thận
Ống góp

Cầu thận
Ống lượn gần

Ống lượn xa

S
1

SGLT2 SGLT
1

Tăng thải
Minimal
Glucose
glucose
excretion

S
3

90%
10%

Ức chế
SGLT2
Quai Henle

Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10-F18; Lee
YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27-S35; Han S. Diabetes.
2008;57:1723-1729.

-

- 70-80 g/day
( - 280-320 Kcal/day)


SGLT-2i cơ chế giảm ĐH độc lập với
insulin
Thuốc điều trị đề
Lợi ích ứng dụng
trên
thực hành lâm sàng
kháng
insulin
Tăng hoạt
động của
insulin

Giai đoạn giữa

SU,
DDP-4i
INS

Sử dụng được ở mọi
giai đoạn bệnh, sớm hay
muộn

Brunton SA. Int J Clin Pract, October 2015, 69, 10, 1071–1087

Đào thải
glucose
Tăng lượng
insulin

Sử dụng
glucose

Đào thải
glucose

Phụ thuộc Không phụ
insulin
thuộc insulin
Phối hợp bổ sung cơ chế


8

Author | 00 Month Year

Set area descriptor | Sub level 1


Đăc tính dược lý của các thuốc ức chế SGLT2

Liều dùng (mg/d)
Liều khởi đầu
Đường dùng
Nồng độ đỉnh trong huyết
tương (giờ sau khi uống)
Hấp thu
(sinh khả dụng trung bình
đường uống)
Chuyển hố
Thải trừ
(thời gian bán thải, giờ)

Chọn lọc so với
SGLT1

Empagliflozin

Dapagliflozin

Canagliflozin

10–25

10

5–10
5

100–300
100

Một lần một ngày
Kèm hoặc không kèm
thức ăn

Một lần một ngày
Kèm hoặc không kèm
thức ăn

Một lần một ngày
Trước bữa ăn đầu
tiên

1.5

Trong vòng 2

1–2

≥ 60%

~ 78%

~ 65%

Chủ yếu qua hoạt động glucuronidation, không chuyển hoá chủ động
Gan:Thận 41:54
[12.4]

Gan:Thận 22:78
[12.9]

Gan:Thận 67:33
[13.1]*

1:5000

> 1:1400

> 1:1601

Sha S, et al. Diab Obes Metab. 2015; 17:188–197
Fujita Y, et al. J Diabetes Invest 2014;5:265–275
*Zambrowiczet al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012; 92: 158–169


Các nghiên cứu của Empagliflozin

Đơn trị liệu
•
So với giả dược và sitagliptin
(EMPA-REG MONO™) [n = 899]1

Chế độ ăn
và luyện
tập

Kết hợp metformin
•
So với giả dược (EMPA-REG MET™) [n = 638]2
•
So với (EMPA-REG H2H-SU™) [n = 1549]3
Kết hợp TZD
•
So với giả dược (EMPA-REG PIO™) [n = 499]4

Khởi đầu với OAD

Thêm vào metformin + SU
•
So với giả dược (EMPA-REG METSU™) [n = 669]5
Thêm vào metformin + TZD
•
So với giả dược (EMPA-REG PIO™)

Khởi đầu kết hợp
2 OAD

Khởi đầu kết hợp
3 OAD

Điều trị
dựa trên Insulin

Kết hợp insulin nền
•
So với giả dược (EMPA-REG BASAL™) [n = 494]6
Kết hợp insulin tiêm nhiều lần
•
So với giả dược (EMPA-REG MDI™) [n = 563]7
1. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:208‒219. 2. Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650–1659.
3. Ridderstråle M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:691‒700. 4. Kovacs C, et al. Diabetes Obes Met. 2014;16:147‒158.
5. Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36:3396‒3404. 6. Rosenstock J, et al. Diabetes. 2013(suppl 1):(P1102).
7. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815–1823.

10


Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về hiệu quả
Thay đổi* HbA1c so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả
dược
Empagliflozin 10 mg/ngày
Empagliflozin 25 mg/ngày
Thay đổi HbA1c (%) trung bình so với ban dầu
được hiệu chỉnh với giả dược

Dữ liệu gộp

Gộp1

Đơn trị2

MET3

PIO4

MET + SU5

Insulin
78 tuần6

Suy thận
nhẹ7

Bệnh nhân, n

831

821

224

224

217

213

165

168

225

216

169

155

98

97

HbA1c (%) ban
đầu

7.98

7.96

7.87

7.86

7.94

7.86

8.07

8.06

8.07

8.10

8.27

8.27

8.02

7.96

*Tất cả đều có ý nghĩa thống kê
1. Hach T et al. Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB); 2. Roden M et al.
Dữ liệu gộp từ
4 thử nghiệm
sàng pha III then chốt
Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208‒219; 3. Häring
H-U
et al.lâmDiabetes


Hiệu quả thuốc ức chế SGLT2 trên BN suy thận
ở mức trung bình
Canagliflozin in
eGFR 30 to <50
(N=269)

Dapagliflozin in
eGFR 30 to 59

(N=252)

8.0
39.4

8.4
44.2

A1C trung bình ban đầu (%)
eGFR trung bình ban đầu
(mL/min/1.73m2)

Empagliflozin in
eGFR 30 to <60
(N=374)
8.0
≈ 43

0.2
LS Mean Change from Baseline
(± 95% CI) A1C (%)

0.05

0.0

-0.2

-0.03

-0.4
-0.33

-0.6
0.30†

-0.8
Placebo

-0.44

0.32 -0.08 0.41
(p=0.561)

CANA 100 mg

-0.42*
(-0.56,-0.28)

-0.11
(p=0.435)

-0.40*
CANA 300 mg

Placebo

DAPA 5 mg

-0.37

-0.44

DAPA 10 mg

* p <0.001; †p <0.05
Yale JF et al. Diabetes Obesity & Metabolism 2013;15:463-473. Kohan D, et al. Kidney Int 2014;85:962–71.
Barnett A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:369–84

Placebo

EMPA 25 mg


Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về hiệu quả
Thay đổi* FPG (mmol/L) so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả dược
Empagliflozin 10 mg/ngày

Dữ liệu gộp
Đơn trị2

MET3

PIO4

MET + SU5

Insulin
78 tuần6

Suy thận
nhẹ7

Thay đổi FPG (mmol/L) trung bình so với ban
dầu được hiệu chỉnh với giả dược

Gộp1

Empagliflozin 25 mg /ngày

Bệnh nhân, n

831

821

224

224

217

213

165

168

225

216

169

155

98

97

FPG ban đầu
(mmol/L)

8.5

8.5

8.5

8.5

8.6

8.3

8.4

8.4

8.4

8.7

7.7

8.1

8.1

8.2

FPG, fasting plasma glucose;
*Tất cả đều có ý nghĩa thống kê

Dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt


Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về hiệu quả
Thay đổi cân nặng so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả
dược
Empagliflozin 10 mg/ngày

Dữ liệu gộp
Đơn trị2

MET3

PIO4

MET + SU5

Insulin
78 tuần6

Suy thận
nhẹ7

Thay đổi cân nặng (kg) trung bình so với ban
dầu được hiệu chỉnh với giả dược

Gộp1

Empagliflozin 25 mg /ngày

Bệnh nhân, n

831

821

224

224

217

213

165

168

225

216

169

155

98

97

Cân nặng ban đầu
(kg)

78.8

79.1

78.4

77.8

81.6

82.2

78.0

78.9

77.1

77.5

91.6

94.7

92.1

88.1

*Tất cả đều có ý nghĩa thống kê
1. Hach T et al. Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB); 2. Roden M et al.
liệu gộp từH-U
4 thử nghiệm
lâmDiabetes
sàng pha III then chốt
Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208‒219; 3. Dữ
Häring
et al.


Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về hiệu quả
Thay đổi huyết áp tâm thu so với ban đầu được hiệu chỉnh với giả dược*
Empagliflozin 10 mg/ngày

Thay đổi huyết áp thâm thu (mmHg) trung bình so
với ban dầu được hiệu chỉnh với giả dược

Dữ liệu gộp

Bệnh nhân, n
HA tâm thu ban
đầu (mmHg)

Gộp1

831

821

Đơn trị2

224

224

MET3

217

213

PIO4

165

168

MET + SU5

225

216

Empagliflozin 25 mg /ngày
Insulin
78 tuần6

169

155

Suy thận
nhẹ7

98

97

129.6 129.0 133.0 129.9 129.6 130.0 126.5 125.9 128.7 129.3 132.4 132.8 137.4 133.7

*Đều có ý nghĩa thống kê trừ trường hợp khi khác
Dữ liệu gộp từ 4 thử
lâm sàng
then chốt

1. Hach T et al. Diabetes 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB);
2.nghiệm
Roden
MphaetIII al.


Các nghiên cứu đối đầu so sánh với SU và ức chế
DPP4 khi thêm vào Metformin


EMPA-REG H2H-SU™: dữ liệu 208 tuần

HbA1c (%) trung bình đã hiệu chỉnh*

So sánh với glimepride: HbA1c theo thời gian

8.5
8.3
8.1
7.9
7.7
7.5
7.3
7.1
6.9
6.7
6.5

Empagliflozin vs glimepiride
thay đổi so với ban đầu ở tuần 208:*

-0.18% (95% CI -0.33 to -0.03)
p=0.0172

00

12

28

40

52

65

78

91

4
Số bệnh nhân được phân tích

104 117
Week

130

143

156

169

182

208
195 208

Glimepiride

761 758 738

699

660

609

561

522

493

457

338

329

314

297

284

268

259

243

Empagliflozin

759 751 734

702

672

645

621

589

564

545

453

433

427

413

403

391

384

365

In ANCOVA, adjusted mean (SE) change from baseline in HbA1c at week 208 was -0.41 (0.03)% with empagliflozin and -0.34
(0.03)% with glimepiride (adjusted mean difference: -0.07% [95% CI -0.17, 0.03]; p=0.1508).†
Salsali A, et al. ADA 2016 (oral presentation).


EMPA-REG H2H-SU™: dữ liệu 208 tuần

Hạ đường huyết
Adjusted RR 0.112
(95% CI 0.074, 0.169); p<0.0001

Phần trăm bệnh nhân với biến cố bất
lợi hạ đường huyết được xác nhận*

12
10
8
6

Số biến cố đòi hỏi sự trợ giúp được báo cáo:
•

5 (0.6%) bệnh nhân ở nhóm glimepiride.

•

0 bệnh nhân ở empagliflozin.

4
2
0

•

Cochran-Mantel-Haenszel test; treated set (patients who received ≥1 dose of study drug).
Salsali A, et al. ADA 2016 (oral presentation).

•

*Plasma glucose ≤70 mg/dL and/or requiring assistance. RR, risk ratio.


EMPA-REG H2H-SU™: dữ liệu 208 tuần

Thay đổi cân nặng so với ban đầu theo thời gian

Thay đổi cân nặng trung bình
(kg) so với ban đầu đã hiệu
chỉnh

12
10
8
Khác biệt: -4.9 kg
(95% CI -5.5 to -4.3)
p<0.0001

6
4
2
0

00

12

28

52

78

104
Week

130

156

182

208
208

Số bệnh nhân được phân tích
Glimepiride

745

743

703

610

524

458

331

301

269

248

Empagliflozin

739

737

706

642

590

551

443

420

395

368

Mixed effect Model Repeated Measurement analysis in FAS using observed cases (excluding values observed after initiation of
rescue therapy and off-treatment values).
Salsali A, et al. ADA 2016 (oral presentation).

EMPA-REG H2H-SU™: dữ liệu 208 tuần

Thay đổi huyết áp tâm thu so với ban đầu theo thời gian
4
Thay đổi huyết áp tâm thu
(mmHg) so với ban đầu đã hiệu
chỉnh

3
2
1
0

Difference: -6.2 mmHg
(95% CI -8.5 to -4.0)
p<0.0001

-1
-2
-3
-4
-5
-6

004 8 12 16 28

40

52

65

78

91

4

104 117
Tuần

130 143 156

169 182

208
195 208

Số bệnh nhân được phân tích
Glimepiride*

739

677 650 612 554

490

438

394

358

327

238

224

207

191

177

165

161

146

Empagliflozin†735

669 649 618 579

537

510

475

446

427

361

336

331

314

302

289

284

266

MMRM analysis in FAS using observed cases (excluding values observed after initiation of rescue therapy or change in antihypertensive therapy and values offtreatment).
*n=737 at week 4 and n=705 at week 8. †n=732 at week 4 and n=696 at week 8.
Salsali A, et al. ADA 2016 (oral presentation).
SBP, systolic blood pressure.


EMPA-REG MONO™: study 1245.20

Nghiên cứu 24 tuần so sánh empagliflozin đơn trị

với placebo và sitagliptin: Thay đổi HbA1c tuần 24
Empagliflozin

Thay đổi HbA1c trung bình
so với ban đầu (%)

12

Placebo
(n=228)

10 mg qd
(n=224)

25 mg qd
(n=224)

Sitagliptin
100 mg qd
(n=223)

So với placebo

10
8
-0.74
-0.85
-0.73
(95% CI
(95% CI

(95% CI
-0.88, -0.59) -0.99, -0.71) -0.88, -0.59)
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001

6
4
2
0
Placebo

EMPA 10 mg qd

EMPA 25 mg qd

SITA 100 mg qd

HbA1c t/b ban đầu (%)

7.91

7.87

7.86

7.85

HbA1c cuối nghiên cứu (%)

7.98

7.21

7.09

7.20

Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208-19

21


Tương quan giữa A1C ban đầu trên mức giảm A1C
với Empagliflozin so với Sitagliptin
Thay đổi A1C theo A1C ban đầu sau 24 tuần
Khi A1C ban đầu tăng lên, hiệu quả của empagliflozin 
tăng với tỉ lệ cao hơn sitagliptin

DeFronzo R et al. ADA Annual Meeting 2015; Abstract #1276-P.


Nghiên cứu so sánh empagliflozin đơn trị với placebo và
sitagliptin: Thay đổi HbA1c tại tuần 76

Adjusted m ean (SE) change from baseline in HbA1c (% )

Empagliflozin
Comparison with placebo
12

10
p<
0.001

8
6

p<
0.001
p<
0.001

4

p=
0.131

2
0

Placebo

EMPA 10 mg EMPA 25 mg

SITA 100 mg

Mean
baseline
7.91
7.87

7.86
7.85
HbA1c
(%)
EMPA, empagliflozin; HbA1c, glycosylated haemoglobin; QD, once daily; SE, standard error; SITA, sitagliptin.
ANCOVA in FAS (LOCF).
Roden M, et al. ADA 2014, Abstract 264-OR.

p=
0.005


A d ju s te d m e a n (S E ) c h a n g e fro m b a s e lin e in b o d y w e ig h t (k g )

Nghiên cứu so sánh empagliflozin đơn trị với placebo và
sitagliptin: Thay đổi cân nặng tại tuần 76
Placebo
(n = 228)

Sitagliptin
Empagliflozin
10 mg QD 25 mg QD 100 mg QD
(n = 224)
(n = 223)
(n = 224)

Comparison with placebo

12
10

p=
0.055

8

p<
0.001

p<
0.001

6

p<
0.001

4
2
0

Placebo

EMPA 10 mg EMPA 25 mg SITA 100 mg

Mean
baseline
78.2
78.4
77.8

79.3
BWBW,
(kg)body weight; EMPA, empagliflozin; QD, once daily; SE, standard error; SITA, sitagliptin.
ANCOVA in FAS (LOCF).
Roden M, et al. ADA 2014, Abstract 264-OR.

p<
0.001


EMPA-REG MONO™: study 1245.20

Phân tích gộp các nghiên cứu pha III về tính an tồn
Tóm tắt các biến cố bất lợi được quan tâm đặc biệt
•

Tỉ lệ biến cố bất lợi trên mỗi cơ quan trong
một phân tích gộp các thử nghiệm pha III
Số bệnh nhân

Tất cả nhóm Tất cả nhóm
empagliflozin
so sánh
1652
1048

Tổn thương gan*

1.1%

1.9%

Giảm thể tích†

0.3%

0.3%

Tăng creatinine huyết thanh‡

0.1%

0.1%

Nhiễm trùng tiuĐ

8.4%

7.5%

Nhim trựng sinh dcĐ

3.9%

0.8%

H ng huytả
H ng huytả khi iu
tr nền khơng có SU#

4.6%

2.4%

1.2%

0.7%

13.8%

8.4%

Hạ đường huyết¶ khi điều
trị nền có SU**

*Selected hepatic events (narrow standard MedDRA queries); †Based on
Dữ liệu gộp từ 4including
thử nghiệm lâm sàng pha III then chốt
Boehringer Ingelheim customised MedDRA queries (BICMQ),