Đánh giá tỷ lệ đột biến genegfr trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, di căn tại Bệnh viện Trung Ương Huế

Bệnh viện Trung ương Huế

ĐÁNH GIÁ TỶ LỆ ĐỘT BIẾN GENEGFR TRÊN BỆNH NHÂN
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA,
DI CĂN TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG HUẾ
Phạm Mai Thủy Tiên1, Phạm Như Hiệp2,
Nguyễn Thị Thanh Nga , Nguyễn Thị Diệu My1, Hà Xuân Nam3.
1

TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN)
giai đoạn tiến xa, di căn được điều trị tại Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện Trung ương Huế.
Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu 227 bệnh nhân ung thư phổi không
tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, di căn được làm đột biến gen EGFR.
Kết quả: Tuổi trung bình 58,29 ± 9,36 tuổi, tỷ lệ nam/nữ 1,58. Mô bệnh học chủ yếu là biểu mô tuyến:
96% ,biểu mô vảy: 0,9%, tế bào lớn: 3,1%. Tỷ lệ đột biến EGFR dương tính 38,3%, âm tính: 61,7%. Tỷ lệ
đột biến EGFR dương tính ở nữ (53,4%) cao hơn nam (28,8%). Tỷ lệ đột biến EGFR dương tính ở nhóm
hút thuốc (24,4%), hút thuốc không đáng kể (32,8%), không hút thuốc (56,6%). Những trường hợp bệnh
nhân mang đột biến gen EGFR có 50,6% là đột biến mất đoạn LREA ở exon 19; 40,23% là đột biến thay thế
L858R ở exon 21; 3,45% là đột biến G719X và 2,3% là đột biến G719S ở exon 18;1,14% là đột biến Q787
ở exon 20;1,14% lần lượt là đột biến kép S768I + V769L ở exon 20 và T790M + L858R ở exon 20 và 21.
Kết luận: Tỷ lệ đột biến gen EGFR trên bệnh nhân UTPKTBN là 38,3%, ở nữ cao hơn nam và đặc biệt
cao ở nhóm đối tượng không hút thuốc hoặc hút không đáng kể, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
Những đột biến nhạy thuốc TKI phổ biến nhất bao gồm đột biến mất đoạn ở exon 19 và đột biến thay thế
ở exon 21(chiếm tỷ lệ hơn 90%), một tỷ lệ nhỏ hơn 5% là đột biến kháng thuốc.
Từ khóa: Đột biến gen EGFR, ung thư phổi không tế bào nhỏ.

ABSTRACT
TO EVALUATE RATE OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
MUTATION ON ADVANCED NON - SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) PATIENTS
AT HUE CENTRAL HOSPITAL

Pham Mai Thuy Tien1, Pham Nhu Hiep2,
Nguyen Thi Thanh Nga1, Nguyen Thi Dieu My1, Ha Xuan Nam3
Objectives: To evaluate rate of epidermal growth factor receptor mutation on advanced NSCLC patients in Oncology Center at Hue Central Hospital.
Materials and methods: 227 patients diagnosed advanced non - small cell lung cancer, were tested
with EGFR mutation.
Bệnh viện TW Huế

- Ngày nhận bài (Received): 25/6/2019; Ngày phản biện (Revised): 30/7/2019;
- Ngày đăng bài (Accepted): 26/8/2019
- Người phản hồi (Corresponding author): Phạm Mai Thủy Tiên
- Email:
Sđt:

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019

67


Đánh giá tỷ lệ đột biến
Bệnh
genegfr
việntrên
Trung
bệnh
ương
nhân...
Huế
Results: The median age was 58.29 ± 9.36; male/female 1.58; histology: Adenocarcinoma 96%, Squamous cell carcinoma 0.9%, Large cell carcinoma 3.1%. EGFR mutation rate: positive 38.3%,negative:
61.7%. EGFR mutation with sex: female positive 53.4%,higher than male 28.8% .EGFR mutation with
smoking history: Smoking positive 25.6%,mild smoking 32.8%,non – smoking positive 56.6% (p = 0.001).

Location of EGFR mutation: 50.6% LREA in exon 19 deletion; 40.23% L858R in exon 21; 3.45% G719X
and 2.3% G719S in exon 18; 1.14% Q787 in exon 20;1,14% double mutation S768I + V769L in exon 20
and 1.14% T790M +L858R in exon 20 and 21.
Conclusions: The rate of EGFR mutation in advanced NSCLC 38.3%, female was higher than male
and especially high in groups of non-smokers or mild-smokers, statistically significant difference (p < 0.05).
Over 90% were TKI sensitive mutations, less 5% were TKI resistant mutations.
Key word: EGFR mutation, non - small cell lung cancer.

I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư thường gặp
và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế
giới. Riêng ở Việt Nam, UTP đứng hàng thứ hai về
tỷ lệ mới mắc cũng như tỷ lệ tử vong trong các loại
ung thư ở cả hai giới [5]. UTPKTBN chiếm tỷ lệ 7580% trong các loại UTP, phổ biến là ung thư biểu mô
tuyến. Theo số liệu thống kê, có khoảng 90% số ca
được ghi nhận là UTP có liên quan đến khói thuốc lá,
10% còn lại là do bị nhiễm phóng xạ hay tiếp xúc với
các tác nhân gây ung thư trong môi trường làm việc.
Các nghiên cứu đã chỉ ra trong khói thuốc có chứa
đến 40 hợp chất gây ung thư [9],[13]. Khoảng 25%
bệnh nhân UTP không có triệu chứng lâm sàng cụ thể
và chỉ có thể được phát hiện qua khám sức khỏe định
kỳ. Bệnh nhân (BN) thường có các triệu chứng như
ho, đau tức ngực, khó thở ...; khi khối u đã di căn thì
sẽ xuất hiện các dấu hiệu như đau xương, đau đầu và
các triệu chứng không điển hình khác như khàn tiếng,
suy nhược, mệt mỏi, sụt cân ... [11]. Trong những
năm gần đây, sự phát triển của các kỹ thuật y sinh
đã giúp cho việc chẩn đoán và điều trị UTPKTBN
có những bước cải thiện đáng kể, nổi bật hơn cả là

phương pháp điều trị nhắm trúng đích thông qua việc
phát hiện đột biến gen EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor - thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì)
trên BNUTPKTBN với tỉ lệ từ 10-20% trên BN châu
Âu, châu Mỹ và 30-60% trên BN thuộc chủng tộc
Đông Á. Đặc biệt theo nghiên cứu PIONEER, BN
UTPKTBN người Việt Nam có tỉ lệ đột biến EGFR

68

chiếm 64,2%. Điều trị các thuốc ức chế tyrosin kinase
(Erlotinib hoặc Gefitinib…) cho BN UTPKTBN giai
đoạn tiến xa có đột biến EGFR có thể trì hoãn bệnh
tiến triển và cải thiện chất lượng sống tốt hơn so
với hóa trị. Vì vậy, theo khuyến cáo từ các tổ chức
Ung thư hàng đầu trên thế giới như NCCN (National
Comprehensive Cancer Network – Mạng lưới ung
thư quốc gia Hoa Kỳ), ASCO (American Society of
Clinical Oncology –Hiệp hội Ung thư học lâm sàng
Hoa Kỳ) hay ESMO (European Society for Medical
Oncology - Hiệp hội Ung thư học châu Âu), BN
UTPKTBN giai đoạn tiến xa, di căn có kiểu mô học
dạng tuyến nên được xét nghiệm đột biến EGFR một
cách thường quy để giúp lựa chọn phương pháp điều
trị tối ưu [5],[10].
2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu: 227 BNUTPKTBN điều
trị tại Trung tâm Ung bướu – Bệnh viện Trung ương
Huế được làm xét nghiệm đột biến gen EGFR từ

tháng 1/2015 đến tháng 1/2019.
Phương pháp nghiên cứu:Nghiên cứu mô tả
cắt ngang, tiến cứu.
- Thu thập các thông tin về đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng, giai đoạn bệnh của BN theo một mẫu
thu thập thông tin thống nhất.
- Mẫu bệnh phẩm của BN được xác định
UTPKTBN bằng nhuộn HE thường quy bằng
phương pháp hoá mô [14]

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019


Bệnh viện Trung ương Huế
- Xác định đột biến gen EGFR bằng kỹ thuật
Scorpions - Amplification Refractory Mutation

System (Scorpions ARMS)
- Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0

3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm bệnh nhân
Bảng 1: Đặc điểm chung của BN và tỷ lệ đột biến theo tình trạng BN
Không đột biến
100%
Đột biến EGFR
EGFR
N=227
Đặc điểm bệnh nhân
N=87

%
N=140
%
Giới tính

Nam

139

61,2

40

28,8%

99

71,2%

Nữ

88

38,8

47

53,4%

41

46,6%

P=0,001
Tuổi
Trung bình=
58.29±9.356

P = 0,001

<50 tuổi

44

19,4

14

31,8%

30

68,2%

50-65 tuổi

131

57,7

55

42,0%

76

58,0%

>65 tuổi

52

22,9

18

34,6%

34

65,4%

P=0,4

Giải phẫu bệnh

P = 0,845

Tuyến

218

96,0

85

39,0%

133

61,0%

Vảy

2

,9

2

100,0%

0

0,0%

Tế bào lớn

7

3,1

0

0,0%

7

100,0%

P = 0,115

Tình trạng hút
thuốc lá

Có hút thuốc
(>=20gói/năm, bỏ
thuốc <15 năm)
Hút thuốc không
đáng kể (1 vài điếu
trong 1 tháng, không
thường xuyên)
Không hút thuốc

86

37,8

21

24,4%

65

75,6%

58

25,6

19

32,8

39

67,2

83

36,6

47

56,6%

36

43,4%

P = 0,001
Tuổi trung bình mắc bệnh là 58,29 ± 9,36, chủ yếu gặp ở nhóm tuổi 50 – 65 tuổi (57,7%). Tỷ lệ BN nam
mắc bệnh (61,2%) nhiều hơn nữ (38,8%) (nam/nữ ≈ 1,58). Tỷ lệ BN mang đột biến EGFR là 38,3%, trong
đó tỷ lệ BN mang đột biến gen ở nữ (53,4%) lại cao hơn ở nam (28,8%). Mô bệnh học chủ yếu là ung thư
biểu mô tuyến (96%). Tỷ lệ đột biến gen EGFR cao hơn ở những BN không hút thuốc (56,6%)so với những
BN có hút thuốc (24,4%) (p<0,05).
Bảng 2: Triệu chứng lâm sàng của BN UTPKTBN
Dấu hiệu biểu hiện
n
Tỷ lệ (%)
Ho kéo dài

104

45,8

Đau tức ngực

85

37,4

Khó thở

21

9,3

Mệt mỏi, sụt cân

17

7,5

Tổng

227

100.0

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019

69


Đánh giá tỷ lệ đột biến
Bệnh
genegfr
việntrên
Trung
bệnh
ương
nhân...
Huế
BN UTPKTBN khi vào viện đa phần có những biểu hiện như ho (45,7%) và đau tức ngực (37,4%), một
tỷ lệ nhỏ BN nhập viện vì một số lý do khác như mệt mỏi, sụt cân hay khó thở.
Bảng 3: Tỷ lệ các vị trí bệnh phẩm làm xét nghiệm đột biến gen
Vị trí bệnh phẩm

n

Tỷ lệ (%)

Phổi

186

81,9

Hạch/ vị trí di căn

32

14,1

Dịch màng phổi

9

4,0

Tổng

227

100,0

Có nhiều vị trí có thể lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm đột biến gen EGFR (u nguyên phát, hạch hoặc vị
trí di căn, dịch màng phổi), tuy nhiên bệnh phẩm được lấy làm xét nghiệm đột biến gen EGFR nhiều nhất
vẫn là tại u nguyên phát với tỷ lệ 81,9%.

3.2. Kết quả phân tích đột biến gen EGFR
Bảng 4: Tỷ lệ các loại đột biến EGFR
Vị trí đột biến

Loại đột biến

n

Tỷ lệ (%)

Exon 19

LREA 19del

44

50,60

Exon 21

L858R

35

40,23

Exon 18

G719X

3

3,45

Exon 18

G719S

2

2,30

Exon 20

Q787

1

1,14

Exon 20 + Exon 20

S768I + V769L

1

1,14

Exon 20 + Exon 21

T790M + L858R

1

1,14

87

100

Tổng

Ở những BN có đột biến gen EGFR, đột biến mất đoạn ở exon 19(50,6%) và đột biến thay thế L858R
ở exon 21 (40,23%) chiếm tỷ lệ chủ yếu; một tỷ lệ nhỏ là các đột biến ít gặp G719X,G719S ở exon 18
(5,75%); Q787 ở exon 20 (1,14%); 2 đột biến kép S768I+V769L ở exon 20 (1,14%) và T790M+L858R
(1,14%) ở exon 20+21.
IV. BÀN LUẬN
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi trên 227 BN
UTPKTBN có 61,2% BN là nam; 38,8% BN là
nữ; tỷ lệ nam/nữ # 1,58 .Tuổi trung bình là 58,29 ±
9,36; nhóm tuổi gặp chủ yếu là 50-65 tuổi với 131
BN chiếm tỷ lệ 57,7%; kết quả này phù hợp với các
nghiên cứu trong và ngoài nước[1],[8].
Phân tích BN mắc UTPKTBN theo giới cho
thấy, dù tỷ lệ BN nam cao hơn nữ, tuy nhiên ở nữ có
53,4% mang gen đột biến cao gấp 1,85 lần ở nam
(28,8%). Kết quả nghiên cứu này tương tự kết quả

70

nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cs[4], nghiên
cứu của Shi Y(2014) trên BN ung thư phổi Châu
Á cũng cho thấy đột biến gen EGFR gặp ở BN nữ
nhiều hơn BN nam (64,9%) [11].
Triệu chứng lâm sàng chủ yếu khiến BN vào
viện khám là ho và đau ngực với tỉ lệ tương ứng
là 45,8% và 37,4%, ngoài ra một tỷ lệ nhỏ hơn BN
phát hiện ung thư phổi là vì triệu chứng khác với
tỉ lệ dưới 20%. Nghiên cứu của Nguyễn Minh Hải
năm 2013[6] cũng cho thấy BN chủ yếu đến viện vì
ho khan và đau tức ngực.

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019


Bệnh viện Trung ương Huế
Về đặc điểm mô bệnh học của các BN làm xét
nghiệm đột biến gen EGFR, 96% là ung thư biểu
mô tuyến; 4% còn lại bao gồm ung thư biểu mô vảy
và ung thư tế bào lớn. Các nghiên cứu trước đây
cũng ghi nhận ung thư biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ
cao nhất trong các loại UTPKTBN[3],[11].
Đột biến gen EGFR được phát hiện ở 87 BN
chiếm tỷ lệ 38,3%, so với một số báo cáo khác
tại Việt Nam thì gần tương đương với nghiên cứu
của Hoàng Anh Vũ năm 2011 (42%; n=71)[2],
nghiên cứu của Mai Trọng Khoa năm 2016 (40,5%;
n=479)[4], cao hơn nghiên cứu của Nguyễn Ngọc
Quang năm 2014 (30,3%; n=380) [7] và Nguyễn
Quang Trung năm 2018 (35,09%; n=109). Tuy

nhiên những kết quả nghiên cứu này đều thấp hơn
nghiên cứu PIONEER khi tỷ lệ đột biến gen chung
ở 7 nước châu Á là 51,3% (n=1450) trong đó Việt
Nam là 64,2% (n=120) [11], sự khác nhau chủ yếu
do nghiên cứu PIONEER có tiêu chuẩn chọn lựa
BN đặc biệt trong khi các nghiên cứu trong nước
được thống kê trên toàn bộ số BN xét nghiệm.
Trong số các BN có đột biến EGFR thì đột
biến mất đoạn ở exon 19 LREA và đột biến thay
thế L858R ở exon 21 là 2 đột biến xuất hiện với
tỷ lệ cao nhất lần lượt là 50,6% và 40,23% và đây
cũng chính là những đột biến nhạy thuốc TKIs; kết
quả này tương đương với nghiên cứu Mai Trọng
Khoa (2016) khi tỷ lệ đột biến gen EGFR ở exon
19(53,3%), ở exon 21(40,8%)[4], cao gần 1,3 lần so
với của chúng tôi là 1,25 lần; đồng thời cũng tương
đương với một số nghiên cứu khác trên thế giới khi
tỷ lệ giữa đột biến mất đoạn ở exon 19 LREA và
L858R ở exon 21 là khoảng 1,1[11].
Trong điều trị BN UTPKTBN, đột biến EGFR
được chia thành 2 nhóm: nhóm liên quan đến tính
nhạy thuốc và nhóm kháng thuốc TKIs. Trong
nghiên cứu này, tỷ lệ BN mắc đột biến kháng thuốc
TKIs dưới 5%, kết quả này tương đương với kết
quả nghiên cứu Inukai và cs với tỷ lệ kháng thuốc
là 3,6%; theo nghiên cứu PIONEER, tỷ lệ đột biến
gen kháng thuốc là 2,9%, trong đó tác giả đã đề cập

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019

đến sự kết hợp giữa đột biến nhạy thuốc và kháng
thuốc là 2,3%[12],[13]. Đặc biệt, có 1 trường hợp
trong nghiên cứu của chúng tôi vừa mang đột biến
kháng thuốc T790M (ở exon 20) vừa mang đột biến
nhạy thuốc L858R(ở exon 21); phân tích đột biến
trên các exon của gen EGFR liên quan đến đáp ứng
điều trị hoặc kháng thuốc là những kết quả rất quan
trọng giúp cho người thầy thuốc đưa ra định hướng
điều trị đúng đắn.
Theo các báo cáo trước đây tại Việt Nam và
trên thế giới, tỷ lệ BN mang đột biến gen EGFR
khác nhau theo tuổi (thường gặp ở nhóm bệnh nhân
trẻ), giới tính (tỷ lệ ở nữ cao hơn nam), tiền căn hút
thuốc (tỷ lệ ở nhóm người hút thuốc thấp hơn nhóm
không hút thuốc/hút không đáng kể,…) [10],[11].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đột biến gen
có sự khác biệt rõ rệt giữa hai giới, ở nữ giới có
tỷ lệ đột biến EGFR cao hơn nam giới (53,4% so
với 28,8%); đột biến gen cũng gặp nhiều hơn ở các
BN chưa từng hút thuốc (56,6%)/hút thuốc không
đáng kể(32,8%) so với nhóm bệnh nhân đã từng hút
thuốc nhiều (24,4%).
V. KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 227 BN UTPKTBN điều trị tại
Trung tâm Ung bướu – Bệnh viện Trung ương Huế
được thực hiện xét nghiệm đột biến gen EGFR
cho thấy: Tuổi trung bình mắc bệnh là 58,29±9,36.
Tỷ lệ BN nam cao hơn nữ (61,2% so với 38,8%).
38,3% BN có đột biến EGFR; tỷ lệ đột biến EGFR
ở nữ giới cao hơn nam giới (53,4% so với 28,8%);

ở người không hút thuốc/hút thuốc không đáng
kể cao hơn người hút thuốc; khác biệt có ý nghĩa
thống kê (p<0,05). Hầu hết BN mắc bệnh là ung
thư biểu mô tuyến (96%). Trong số các BN có
đột biến gen EGFR, đột biến mất đoạn LREA ở
exon 19 và đột biến thay thế L858R ở exon 21 là
2 đột biến thường gặp nhất với các tỷ lệ lần lượt là
50,6% và 40,23%-là những đột biến nhạy thuốc ;
một tỷ lệ nhỏ là đột biến kháng thuốc hoặc ít nhạy
chiếm tỷ lệ dưới 5%.

71


Đánh giá tỷ lệ đột biến
genegfr
bệnh
nhân...
Bệnh
việntrên
Trung
ương
Huế
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Vũ Văn Vũ (2010), “Điều trị ung thư phổi không

8. Ciuleanu T, Stelmakh, Cicenas S, Et al(2011),

tế bào nhỏ tiến xa bằng Erlotinib: Những nhận
định ban đầu nhân 10 trường hợp tại Bệnh viện

Ung bướu TP HCM 2008-2010”, Tạp chí Ung
thư học Việt Nam, phụ bản số 4-2010, trang 408413.
Hoàng Anh Vũ, Cao Văn Động, Ngô Thị Tuyết
Hạnh, Đặng Hoàng Minh, Phan Thị Xinh và Hứa
Thị Ngọc Hà (2011), “Đột biến gen EGFR và
KRAS trên bệnh nhân UTPKTBN”, Tạp chí Y
học Tp Hồ Chí Minh, tập 14, phụ bản số 4, trang
166-172.
Hoàng Anh Vũ, Ngô Thị Tuyết Hạnh (2014),
“Đặc điểm đột biến gen trên 332 bệnh nhân UTPKTBN ”, Tạp chí Y dược học lâm sàng 108, 4,
trang 58-64.
Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà, Phạm Cẩm
Phương, Hoàng Thị Hà, “Xác định đột biến gen
EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ tại Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí Ung thư
học Việt Nam, Số 4/2016, trang 274-277.
Mai Trọng Khoa (2016), “Kháng thể đơn dòng
và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư”, Nhà
xuất bản Y học Hà Nội .
Nguyễn Minh Hải (2013), “Nghiên cứu giá trị
định hướng chẩn đoán của TPS trong ung thư
phổi không tế bào nhỏ”, Tạp chí Y dược học lâm
sàng 108, tập 8, trang 141-145.
Nguyễn Ngọc Quang ,Vương Diệu Linh, Lương
Viết Hưng,Nguyễn Phi Hùng (2014), “Nghiên
cứu tần suất và một số yếu tố liên quan đến đột
biến gen EGFR tại exon 19 và exon 21 trong carcinoma tuyến của phổi”, Tạp chí Ung thư học
Việt Nam, số 4: 96-101.

“Efficacy and safety or erlotinib versus chemotherapy in second line treatment of patients

with advanced, non-small-cell lung cancer with
poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open label, phase 3 study”, Lancet, 11,
pp. 70385-90.
9. Ferlay J.,Shin H. R.,Bray F.,Forman D., Mathers
C., Parkin D. M., “Globocan 2008 v2.0, Cancer
Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancerbase”, No. 10, 2010, International Agency for
Research on Cancer.
10.Cheng L, Alexander RE, et al. (2012) , “Molecular pathology of lung cancer: key to personalized
medicine”, Modern Pathology 25 : 347-369.
11.Shi Y,Joseph Siu-Kie A,Sumitra T. et al, “A
prospective, molecular epidemiology study
of EGFR mutations in Asian Patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER)”, J. Thor. Oncol.,
9(2), 2014, pp. 154-162.
12.Selvaggi G, Novello S, Torri V., et al, “Epidermal growth factor receptor overexpression correlates with a poor prognosis in completely resected non-small-cell lung cancer”, Annals of
Oncology 15, 2004, pp. 28-32.
13.Sharma S. V., Bell D. W., Settleman J., Haber D.
A., “Epidermal growth factor receptor mutations
in lung cancer”, Nat. Rev. Cancer., 7(3),2007,
169-81.
14.Sheehan D.C.,Hrapchak B.B., “Theory and
practice of histotechnology”, The C.V.Mosly
company,St. Louis, MO., 2nd Edition,1980.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

72

Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 55/2019