Nguy cơ động kinh ở trẻ sốt co giật: Một mô hình tiên lượng tối ưu

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Nghiên cứu Y học

NGUY CƠ ĐỘNG KINH Ở TRẺ SỐT CO GIẬT:
MỘT MÔ HÌNH TIÊN LƯỢNG TỐI ƯU
Bùi Hiếu Anh*, Lê Thị Khánh Vân*, Nguyễn Lê Trung Hiếu**

TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác định các yếu tố nguy cơ động kinh ở trẻ sốt co giật. Xây dựng mô hình tiên lượng tối ưu
bệnh động kinh ở trẻ sốt co giật (SCG) tại Việt Nam.
Phương pháp: Nghiên cứu bệnh chứng không bắt cặp được thực hiên trong bệnh viện với cỡ mẫu tối thiểu
93 bệnh nhi mỗi nhóm bệnh và chứng nhập viện khoa Thần kinh Bệnh viện Nhi đồng 2 cùng khoảng thời gian từ
tháng 12 năm 2017 đến tháng 8 năm 2018. Kết quả chính là bệnh động kinh được chẩn đoán bởi định nghĩa lâm
sàng của ILAE năm 2014. Những yếu tố tiên lượng được khảo sát trong nghiên cứu này là tuổi khởi phát SCG,
giới, phát triển tâm vận, số lần SCG trước đây và đặc điểm SCG (nhiệt độ, thời gian từ sốt đến giật, SCG đơn
giản/phức tạp). Phương pháp phân tích hồi quy logistic để xác định các yếu tố nguy cơ và phương pháp Bayesian
Model Averaging để tìm mô hình tiên lượng tối ưu.
Kết quả: Nghiên cứu thực hiện trên 103 trường hợp nhóm bệnh và 103 nhóm chứng. Nhóm bệnh với tuổi
khởi phát SCG trung bình 14 tháng, chậm phát triển tâm vận cao (32%), tỉ lệ gia đình động kinh 14,6% và có
tiền căn SCG phức tạp trong 71,8%. Các bệnh nhi nhóm chứng khởi phát SCG muộn hơn, trung bình 19,3
tháng, ít trẻ chậm phát triển hơn (1,9%), hiếm có tiền căn gia đình động kinh (3,9%) và phần lớn là SCG đơn
giản (83,5%). Các yếu tố nguy cơ trong phân tích đơn biến gồm: khởi phát sốt co giật sớm trước 12 tháng tuổi,
tiền căn sốt co giật trên 3 lần trước đây, chậm phát triển tâm vận, tiền căn gia đình động kinh, thời gian từ lúc
sốt đến lúc co giật ngắn dưới 1 giờ và sốt co giật phức tạp. Từ các yếu tố đó chúng tôi tìm được mô hình tiên
lượng tối ưu gồm 4 yếu tố nguy cơ chính: sốt co giật trên 3 lần trước đây làm tăng nguy cơ động kinh gấp 5,8
lần, chậm phát triển tâm vận tăng nguy cơ 12,1 lần, trẻ có tiền căn gia đình động kinh tăng nguy cơ 9,6 lần, sốt
co giật phức tạp làm tăng nguy cơ 11,8 lần.
Kết luận: Nghiên cứu của chúng tôi tìm được mô hình tiên lượng tối ưu gồm 4 yếu tố nguy cơ động kinh
chính ở trẻ sốt co giật giúp các bác sĩ lâm sàng chú ý và theo dõi diễn tiến bệnh ở các trẻ có các yếu tố này.
Từ khóa: sốt co giật, động kinh, yếu tố nguy cơ động kinh, mô hình tiên lượng

ABSTRACT
RISK OF EPILEPSY IN CHILDREN WITH PRIOR FEBRILE SEIZURES: A PREDICTIVE MODEL
Bui Hieu Anh, Le Thi Khanh Van, Nguyen Le Trung Hieu
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 3- 2019: 175-183
Objectives: To determine risk factors of epilepsy following febrile seizures. To select optimal predictive
model for epilepsy in children with a history of febrile seizures.
Method: This hospital – based case – control study has requires at least 93 patients diagnosed epilepsy with
prior FS and 93 non – epileptic children who only had history of FS, who were seen in the Department of
Neurology at the Children Hospital 2 in Vietnam between December 2017 and August 2018. The main outcome
was the epilepsy defined by the clinical definition of ILAE (2014). Potential risk factors included age of onset,
*Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch
**Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: BS. Bùi Hiếu Anh
ĐT: 077.296.2612
Email:

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

175


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

gender, psychomotor development, number and characteristics of FS (temperature, duration of fever before the
initial seizure, complex/simple FS). The Bayesian Model Averaging method within the logistic regression model
was used to identify independent risk factors.
Results: We collected two groups of children with prior febrile seizures: one group (103 cases) developed

epilepsy and the other (103 children) have not yet. The average age at the first febrile seizure was 14 months in
epileptic group and 19.3 months in control group. The average total number of febrile seizures was 5.2 in the
former and 2.8 in the latter. A family history of epilepsy was found in 14.6% and 3.9% of patients, respectively.
The psychomotor developmental retardation was found in 32% and 1.9% of patients, respectively. The percentage
of history of complex febrile seizures was 71.8% in epileptic patients an 16.5% in control group. Univariate
analysis using logistic regression model showed that initial febrile sezure before 12 months old, recurrent febrile
seizures (more than 3 times), psychomotor developmental retardation, a family history of epilepsy, complex febrile
seizures and brief duration of fever before the initial seizure were associated with an increased risk of subsequent
epilepsy. Utilizing Bayesian average model, the parsimonious predictive model was found with 4 prognostic
factors: recurrent febrile seizures more than 3 times (OR = 5.8), psychomotor developmental retardation (OR =
12.1), a family history of epilepsy (OR = 9.6) and complex febrile seizures (OR = 11.8).
Conclusion: The optimal predictive model with 4 major risk factors aids the clinicians in recognizing and
follow – up the children with febrile seizures who have these factors.
Key words: febrile seizures, epilepsy, risk factors of epilepsy, optimal predictive model

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đối tượng nghiên cứu

Sốt co giật (SCG) là rối loạn thần kinh
thường gặp nhất ở trẻ em. Tỉ lệ chung là 2 – 5%
trẻ từ 6 tháng đến 5 tuổi(12). Sốt co giật cũng là
vấn đề thần kinh thường gặp nhất trong cấp cứu
nhi khoa(13). Trong các nghiên cứu tiến cứu trên
cộng đồng, nguy cơ động kinh (ĐK) sau SCG
được báo cáo từ 2 – 7%(3), cao hơn nguy cơ ở dân
số chung là 1,2% trước 24 tuổi(6). Để khảo sát các
yếu tố tiên lượng bệnh động kinh ở trẻ sốt co
giật, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện với
dân số cũng như thiết kế khác nhau ở nhiều nơi

trên thế giới(2,5,7,11). Tuy nhiên, kết quả của những
nghiên cứu này dao động khá lớn và các yếu tố
nguy cơ vẫn chưa thống nhất với nhau. Do đó,
chúng tôi thực hiện nghiên cứu nhằm 2 mục
tiêu:

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhi có tiền căn
sốt co giật thuộc 2 nhóm bằng nhau: nhóm bệnh
có động kinh và nhóm chứng không động kinh.
Cỡ mẫu được tính tối thiểu cho mỗi nhóm để
tìm được 3 yếu tố nguy cơ chính là 93 bệnh nhi,
để tìm được mô hình tiên lượng tối ưu là 90
bệnh nhi với 9 biến số đầu vào.

Xác định các yếu tố nguy cơ động kinh ở trẻ
sốt co giật.
Xây dựng mô hình tiên lượng tối ưu bệnh
động kinh ở trẻ SCG tại Việt Nam.
ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Thiết kế nghiên cứu
Bệnh chứng không bắt cặp.

176

Sau thời gian lấy mẫu từ tháng 12 năm 2017
đến tháng 8 năm 2018, chúng tôi thu thập thực tế
được số liệu của 103 bệnh nhi nhóm bệnh và 103
trẻ nhóm chứng điều trị nội và ngoại trú tại khoa
Thần kinh bệnh viện Nhi đồng 2.
Phương pháp chọn mẫu

Tiêu chuẩn chọn mẫu nhóm bệnh phải thỏa
định nghĩa thực hành bệnh động kinh của Liên
đoàn chống động kinh thế giới (LĐCĐKTG)
năm 2014 và có tiền căn sốt co giật theo tiêu
chuẩn của LĐCĐKTG năm 1993. Tất cả các ca
nhóm bệnh đều được chẩn đoán bệnh động kinh
bởi 2 bác sĩ chuyên khoa và có sự góp ý của các
chuyên gia thế giới. Tiêu chuẩn chọn mẫu nhóm
chứng là không được chẩn đoán bệnh động kinh
và chỉ có tiền căn sốt co giật theo tiêu chuẩn của
LĐCĐKTG năm 1993. Tiêu chuẩn loại trừ cho cả

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019
2 nhóm là bệnh nhi có tiền căn sanh ngạt, sanh
khó, nhiễm trùng bào thai, bất thường não bẩm
sinh, nhiễm trùng thần kinh trung ương, chấn
thương đầu, xuất huyết nội sọ trước đó; loại trừ
vì nhóm này nằm ngoài định nghĩa sốt co giật ở
trẻ em. Ngoài ra, chúng tôi cũng loại trừ các
trường hợp không có đầy đủ thông tin trong hồ
sơ bệnh án theo yêu cầu nghiên cứu.
Phương pháp chọn mẫu nhóm bệnh là lấy
toàn bộ bệnh nhi động kinh đang điều trị và
bệnh nhi chẩn đoán mới động kinh có tiền căn
sốt co giật. Chọn mẫu nhóm chứng gồm bệnh
nhi nhập viện vì sốt co giật, bệnh nhi sốt co giật
tái phát đang theo dõi ngoại trú và bệnh nhi có

tiền căn sốt co giật nhập viện vì bệnh lý khác
trong cùng thời gian nhóm bệnh.
Thu thập và phân tích số liệu
Thu thập số liệu bằng cách tra cứu hồ sơ
bệnh án kết hợp phỏng vấn người chăm sóc trực
tiếp bệnh nhi được chọn mẫu bằng bảng câu hỏi.
Các biến số nghiên cứu được chia thành 4 nhóm:
các biến số dịch tễ (tuổi, giới), biến số tiền căn
bản thân (non tháng, nhẹ cân, tuổi khởi phát
SCG, số lần SCG trước đây và phát triển tâm
vận) và gia đình SCG hoặc động kinh, biến số
chi tiết về tiền căn sốt co giật và các biến số về
bệnh động kinh.
Các số liệu được phân tích thống kê bởi phần
mềm R 5.1 với thống kê mô tả nhóm bệnh và
nhóm chứng, thống kê phân tích tìm các yếu tố
nguy cơ độc lập (mục tiêu 1) với mô hình hồi
quy logistic đơn biến và đa biến và thống kê tiên
lượng với phương pháp Bayesian model
averaging (BMA) để tìm mô hình tiên lượng tối
ưu (mục tiêu 2).

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu gồm 206 ca thỏa tiêu chuẩn
chọn vào và không có tiêu chuẩn loại trừ,
trong đó có 103 ca thuộc nhóm bệnh và 103 ca
thuộc nhóm chứng.
Đặc điểm nhóm bệnh và nhóm chứng
Tuổi trung bình của toàn mẫu nghiên cứu là
56,4 tháng.

Nghiên cứu Y học

Phân bố giới tính toàn mẫu với tỉ lệ nam là
64,6% và nữ là 35,4%. Tỉ số nam/nữ là 1,8/1.
So sánh các đặc điểm dịch tễ, tiền căn bản
thân, tiền căn gia đình và tiền căn sốt co giật
giữa nhóm bệnh và nhóm chứng được thể hiện
trong Bảng 1.

Đặc điểm dịch tễ
Tuổi trung bình của nhóm bệnh là 61,2 tháng
cao hơn tuổi trung bình của nhóm chứng 51,5
tháng nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa
thống kê.
Không có sự khác biệt về giới giữa 2 nhóm,
với tỉ lệ nam là 61,2% ở nhóm bệnh và 68,0% ở nhóm.
Đặc điểm tiền căn bản thân
Tiền căn non tháng và nhẹ cân nhóm bệnh
cao hơn nhóm chứng nhưng sự khác biệt này
không có ý nghĩa thống kê.
Tuổi khởi phát sốt co giật trung bình ở nhóm
bệnh là 14,0 tháng (54,4% < 12 tháng) thấp hơn
nhóm chứng 19,3 tháng (75,7% từ 12 – 36 tháng)
có ý nghĩa thống kê.
Số lần SCG trung bình trước khi chẩn đoán
ĐK của nhóm bệnh là 5,2 lần cao hơn có ý nghĩa
thống kê.
Đặc điểm tiền căn gia đình
Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về

tỉ lệ có tiền căn gia đình SCG giữa 2 nhóm.
Tiền căn gia đình động kinh trong nhóm
bệnh (14,6%) cao hơn nhóm chứng (3,9%) có ý
nghĩa thống kê, đặc biệt di truyền thế hệ 1.
Đặc điểm của tiền căn sốt co giật
Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về
nhiệt độ giữa 2 nhóm.
Thời gian từ lúc sốt tới lúc co giật ở nhóm
bệnh (trung bình là 9,5 giờ) ngắn hơn so với
nhóm chứng (trung bình là 12,7 giờ), đặc biệt
nhóm co giật trong vòng 1 giờ sau khi sốt trong
nhóm bệnh là 23,2% cao hơn nhóm chứng là
10,8% có ý nghĩa thống kê.
Tỉ lệ sốt co giật phức tạp trong nhóm bệnh
(71,8%) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm
chứng (16,5%).

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

177


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh
động kinh trong nhóm bệnh
Tuổi khởi phát ĐK trung vị là 2 tuổi, trong
đó nhóm tuổi khởi phát có tỉ lệ cao nhất là 1 đến

5 tuổi (67%), nhóm dưới 1 tuổi chiếm 18,4% và
nhóm trên 5 tuổi chiếm 14,6%.
Bảng 1. Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng nhóm bệnh và
nhóm chứng
Nhóm
Nhóm
Số p
chứng
bệnh
Số trường hợp (n)
103
103
Đặc điểm dịch tễ học
b
Tuổi (tháng)
51,5 (33,2) 61,2 (37,3) 0,051
c
Tỉ lệ nam (%)
68,0
61,2
0,382
Đặc điểm tiền căn bản thân
c
Non tháng (%)
5,8
13,6
0,100
c
Nhẹ cân (%)
3,9

7,8
0,372
a
Tuổi khởi phát SCG (tháng) 19,3 (10,1) 14,0 (14,9) 0,004
c
< 12 tháng (%)
19,4
54,4
<0,001
d
> 36 tháng (%)
4,9
2,9
0,718
a
Số lần co giật trước đây
2,8 (1,5) 5,2 (4,9) <0,001
c
Chậm phát triển tâm vận (%)
1,9
32,0
<0,001
Đặc điểm tiền căn gia đình
c
Di truyền thế hệ 1 SCG (%)
41,7
38,8
0,776
Di truyền thế hệ bất kỳ SCG
c

47,6
46,6
1,0
(%)
d
Di truyền thế hệ 1 ĐK (%)
1,0
10,7
0,007
c
Di truyền thế hệ bất kỳ ĐK (%)
3,9
14,6
0,016
Đặc điểm sốt co giật
o
a
Nhiệt độ khi sốt co giật ( C) 39,2 (0,6) 39,1 (0,7) 0,309
b
Thời gian sốt đến giật (giờ) 12,5 (15,1) 9,7 (16,9) 0,001
c
Cơn khởi phát cục bộ (%)
1,9
19,4
<0,001
c
2,9
23,3
<0,001
Thời gian giật  15 phút (%)

c
Liệt Todd sau cơn (%)
1,0
9,7
0,013
c
10,7
52,0
<0,001
Co giật  2 lần/24 giờ (%)
c
Sốt co giật phức tạp (%)
16,5
71,8
<0,001
Biến số*

* Các biến số định lượng trong bảng được mô tả bằng
trung bình (độ lệch chuẩn)
a

Kiểm định t cho hai nhóm độc lập;

b

Kiểm định Mann–Whitney U cho hai nhóm

c

Kiểm định Chi bình phương cho hai nhóm;

d

Kiểm định Fisher cho hai nhóm

Bệnh động kinh toàn thể chiếm tỉ lệ cao
nhất (67%), bệnh động kinh toàn thể và cục bộ
chiếm 26,2% và nhóm bệnh động kinh cục bộ
chiếm 6,8%.

FS+ (14 ca chiếm 13,6%), động kinh thùy thái
dương trong (6 ca chiếm 5,8%) và có 3 trường
hợp chưa phân loại được hội chứng.
Bất thường điện não đồ gặp trong 89,3%
nhóm bệnh (81,5% bất thường điển hình, 7,8%
bất thường không điển hình) và 11 bệnh nhi có
EEG bình thường.
Bất thường MRI não gặp trong 10/42
trường hợp (23,8%), trong đó có: 3 trẻ là xơ
chai hồi hải mã hoặc bất thường thùy thái
dương trong, 5 trường hợp teo não nhẹ khu
trú hay toàn thể, 2 trường hợp tổn thương chất
trắng không đặc hiệu.
Trong 32 trường hợp đủ tiêu chuẩn lâm sàng
chẩn đoán hội chứng Dravet có 23 trường hợp
được xét nghiệm gen tìm đột biến gen SCN1A:
19 trẻ (82,6%) có đột biến gen SCN1A phù hợp, 1
trẻ (4,3%) đột biến câm dị hợp tử, 3 trẻ (13,1%)
không có đột biến.
Các yếu tố nguy cơ bệnh động kinh ở trẻ sốt

co giật
Các yếu tố nguy cơ tìm được qua phân tích
đơn biến (Bảng 2) gồm:
Khởi phát sốt co giật sớm trước 12 tháng tuổi.
Tiền căn sốt co giật trên 3 lần trước đây.
Chậm phát triển tâm vận.
Tiền căn gia đình động kinh, đặc biệt động
kinh trong thế hệ 1.
Thời gian từ lúc sốt đến co giật ngắn trong
vòng 1 giờ.
Tiền căn SCG phức tạp với cơn cục bộ, co
giật ≥ 15 phút và co giật ≥ 2 lần trong 24 giờ.
Các biến số có p < 0,25 được đưa vào phân
tích đa biến để khử các yếu tố gây nhiễu. Riêng
về đặc điểm SCG, biến phân loại SCG đại diện
cho 3 biến số kiểu cơn, thời gian co giật và số lần
co giật trong 24 giờ. Sau phân tích đa biến với
mô hình hồi quy logistic (Bảng 3):
Tuổi và nhiệt độ SCG < 39oC không phải là
yếu tố nguy cơ động kinh ở trẻ SCG.

Hội chứng GEFS+ (48 ca chiếm 46,6%), hội
chứng Dravet (32 ca chiếm 31,1%), hội chứng

178

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Tuổi khởi phát SCG và thời gian từ lúc sốt
đến lúc co giật không còn liên quan đến tăng
nguy cơ động kinh.
Có 4 yếu tố nguy cơ động kinh độc lập ở trẻ
sốt co giật là: SCG trên 3 lần trước đây, chậm
phát triển tâm vận, tiền căn gia đình động kinh
và tiền căn sốt co giật phức tạp.
Bảng 2. Phân tích đơn biến tìm yếu tố nguy cơ ĐK ở
trẻ SCG (n = 206)
Biến số

OR (KTC 95%)

Số p

Đặc điểm dịch tễ học
Tuổi
Giới

1,36 (1 – 1,87)

0,051

0,74 (0,42 – 1,32)

0,309

Tiền căn bản thân
Tuổi khởi phát sốt co giật <
12 tháng

4,94 (2,65 – 9,22)

0,006

Số lần sốt co giật trước đây
 3 lần

3,23 (1,78 – 5,84)

< 0,001

Chậm phát triển tâm vận 23,81 (5,53 – 102,46) < 0,001
Tiền căn gia đình
Di truyền thế hệ 1 sốt co
giật

0,89 (0,51 – 1,55)

0,670

Di truyền thế hệ bất kỳ sốt
co giật

0,96 (0,56 – 1,66)

0,889

Di truyền thế hệ 1 động kinh 12,2 (1,54 – 96,30)

0,018

Di truyền thế hệ bất kỳ
động kinh

4,22 (1,35 – 13,19)

0,013

Đặc điểm tiền căn sốt co giật
Nhiệt độ khi sốt co giật <
o
39 C

1,69 (0,90 – 3,17)

0,105

Thời gian từ sốt đến co giật
< 1 giờ

2,49 (1,14 – 5,47)

0,02

Kiểu cơn khởi phát cục bộ 12,16 (2,76 – 53,58)

0,001

Thời gian co giật  15 phút 10,13 (2,94 – 34,85) < 0,001

Số lần co giật  2/24 giờ
Sốt co giật phức tạp

9,05 (4,33 – 18,89)

< 0,001

12,91 (6,58 – 25,34) < 0,001

Bảng 3. Phân tích đa biến tìm yếu tố nguy cơ ĐK ở
trẻ SCG (n = 206)
Biến số

OR (KTC 95%)

Số p

Tuổi

1,28 (0,80 – 2,06)

0,305

Tuổi khởi phát SCG < 12
tháng

2,19 (0,91 – 5,27)

0,079

Số lần SCG trước đây  3
lần

6,79 (2,66 – 17,28)

< 0,001

Chậm phát triển tâm vận

6,55 (1,22 – 35,24)

0,029

Tiền căn gia đình động kinh 9,73 (2,53 – 37,43)

0,001

o

Nhiệt độ SCG < 39 C

1,15 (0,43 –3,07)

0,784

Thời gian từ sốt đến lúc

2,42 (0,79 – 7,37)

0,120

Nghiên cứu Y học

giật < 1 giờ
Tiền căn sốt co giật phức
tạp

10,48 (4,42 – 24,84) < 0,001

Mô hình tiên lượng bệnh động kinh ở trẻ sốt co
giật trong mẫu nghiên cứu
Bằng phương pháp BMA và dựa trên 9 yếu
tố nguy cơ trong phân tích đơn biến tìm được 5
mô hình tối ưu trong tổng 19 mô hình tiên lượng
được trình bày trong Bảng 4. Đây là phương
pháp tìm mô hình tiên lượng tối ưu với ít biến số
có thể dự đoán gần đúng nhất xác suất mắc bệnh
sau này (có những yếu tố nguy cơ độc lập sau
phân tích đa biến nhưng không được chọn vào
mô hình này), khác với phân tích đa biến để khử
các yếu tố gây nhiễu.
Trong 5 mô hình tiên lượng này, chúng tôi
chọn mô hình 1 gồm 4 biến số:
Sốt co giật trước đây trên 3 lần làm nguy cơ
động kinh tăng 5,8 lần.
Chậm phát triển tâm vận tăng nguy cơ động
kinh 12,1 lần.
Tiền căn gia đình ĐK trong thế hệ bất kỳ
tăng nguy cơ động kinh 9,6 lần.
Sốt co giật phức tạp làm tăng nguy cơ động

kinh 11,8 lần.
Bảng 4. 5 mô hình tiên lượng động kinh tối ưu ở trẻ
SCG được chọn bởi BMA (n = 206)
Biến số

Mô
Mô
Mô
Mô
Mô
hình 1 hình 2 hình 3 hình 4 hình 5

1. Khởi phát < 12
tháng






2. SCG  3 lần
trước đây
3. Chậm phát triển
tâm vận
4. Tiền căn gia
đình ĐK
5. Từ sốt đến co
giật <1 giờ
6. Sốt co giật phức
tạp

7. Cơn khởi phát
cục bộ
8. Cơn co giật  15
phút
9. Co giật  2
lần/24 giờ


































Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch




179


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Nghiên cứu Y học

Số biến số
4
5
5
4
5
Bayesian
-808,5 -806,9 -806,2 -805,1 -804,6

information
criterion
Xác suất tìm sau
0,298 0,141 0,095 0,056 0,043
thuật toán

0.0

0.2

0.4

Độ nhạy

0.6

0.8

1.0

Diện tích dưới đường cong ROC (Biểu đồ 1)
cho mô hình tiên lượng này là 89,9% với khoảng
tin cậy 95% là 85,8 – 94,1%.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Độ đặc hiệu

Biểu đồ 1 Đường cong ROC của mô hình tiên lượng
tối ưu bệnh động kinh ở trẻ SCG
BÀN LUẬN
Nhiều nghiên cứu tìm yếu tố nguy cơ ĐK ở
trẻ SCG đã được thực hiện với dân số cũng như
thiết kế khác nhau ở nhiều nơi trên thế giới. Kết
quả của những nghiên cứu này dao động lớn và
các yếu tố nguy cơ vẫn chưa được thống nhất.
Một đặc điểm chung của các nghiên cứu này là
dùng thiết kế đoàn hệ. Nguy cơ động kinh ở trẻ
SCG trong dân số chung thấp nên phải có cỡ
mẫu lớn và cần theo dõi thời gian dài đối với
một số hội chứng động kinh khởi phát muộn.
Do đó các nghiên cứu trên có số ca bệnh tương
đối ít(1,2,5,7,9,11,14). Nghiên cứu chúng tôi với thiết kế
nghiên cứu bệnh chứng với ưu điểm dùng cho
bệnh hiếm hoặc bệnh mạn tính đòi hỏi thời gian
theo dõi dài nên sau 8 tháng lấy mẫu, nhóm
bệnh của chúng tôi có 103 ca, nhiều hơn nhóm
bệnh của Nelson chỉ 34 ca qua 7 năm theo dõi(9).
Ba yếu tố có ảnh hưởng nhiều nhất đến
nguy cơ động kinh được tìm thấy là chậm phát

180

triển tâm vận (OR = 23,8), SCG phức tạp (OR =
12,9) và tiền căn gia đình động kinh, đặc biệt
di truyền thế hệ 1 (OR = 12,2). Các yếu tố này
đồng thuận với các nghiên cứu dịch tễ học lớn
với thời gian theo dõi dài của Nelson(9,10),
Annegers(1) và Berg(2).
Chậm phát triển tâm vận là yếu tố nguy cơ
mạnh nhất và được chứng minh qua nhiều
nghiên cứu nên Annegers(1), Verity(14) và
Hwang(7) loại trừ yếu tố này ngay từ đầu để
khảo sát những yếu tố khác chưa được chứng
minh. Chúng tôi tìm thấy chậm phát triển tâm
vận có OR cao nhất trong các yếu tố, và cao hơn
kết quả của Nelson(9,10), Berg(2) và Lee(8) có thể do
trong mẫu có số ca bệnh Dravet lớn với đặc
trưng chậm phát triển tâm vận.
Tiền căn gia đình động kinh là yếu tố nguy
cơ tương đồng giữa chúng tôi (OR = 4,2) với kết
quả của Nelson (OR = 4)(9,10), Verity (OR = 5,6)(14),
Lee (OR = 3,9)(8), Hwang (OR = 3,8)(7) và của
Đặng Lê Phong (OR = 2,8)(4). Trong nghiên cứu
của chúng tôi, hội chứng chiếm tỉ lệ cao nhất là
GEFS+, một hội chứng ĐK có căn nguyên gen,
25% bệnh nhân hội chứng này có tiền căn gia
đình động kinh (trong đó có 2 cặp anh em ruột
và 2 cặp song sinh cùng trứng). Đặc biệt tiền căn
ĐK di truyền thế hệ 1 là một yếu tố nguy cơ

mạnh (OR = 12,2). Tuy nhiên, nghiên cứu về các
cặp sinh đôi SCG của Seinfeld (2016) phát hiện
rằng các cặp song sinh có SCG phức tạp hoặc
trạng thái động kinh có tỉ lệ diễn tiến thành ĐK
cao hơn các cặp song sinh chỉ có SCG đơn giản,
chứng tỏ yếu tố gen không phải đơn độc quyết
định nguy cơ động kinh sau này mà còn phụ
thuộc vào các yếu tố môi trường khác ảnh
hưởng đến não.
SCG phức tạp trong nghiên cứu chúng tôi là
yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh ĐK, kết quả
này tương tự với các nghiên cứu trên cộng
đồng(1,9,10,14) nhưng OR chúng tôi tìm thấy cao
hơn vì nghiên cứu của chúng tôi thực hiện ở
khoa Thần kinh của bệnh viện Nhi tuyến cuối
nên có thể nhóm bệnh của chúng tôi có nhiều
đặc điểm nặng và phức tạp hơn. Đặc biệt nghiên

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019
cứu của chúng tôi có tỉ lệ cao bệnh nhân với hội
chứng Dravet với những đặc điểm đặc trưng là
co giật cục bộ và cơn kéo dài làm tăng tỉ lệ SCG
phức tạp nhóm bệnh từ đó tăng cao OR. Ngược
lại, nghiên cứu tại bệnh viện của Berg, Razieh lại
không tìm thấy mối liên quan giữa SCG phức
tạp và ĐK có thể vì cách chọn nhóm chứng, tỉ lệ
SCG phức tạp trong nhóm chứng của Berg(2)

(34,3%) và của Razieh(5) (30,2%) cao hơn chúng
tôi (16,5%), làm giảm OR và không tìm được mối
liên hệ. Những nghiên cứu này có tỉ lệ SCG
trong nhóm chứng cao là do dân số chọn mẫu
trong khoa cấp cứu của bệnh viện nên sẽ nặng
hơn. Nhóm chứng của chúng tôi được chọn
trong bệnh viện nhưng cóđặc điểm tương đồng
với các nhóm chứng của các nghiên cứu đoàn hệ
ngoài cộng đồng nên đảm bảo tính đại diện.
Riêng 3 đặc điểm phức tạp của SCG đều là
yếu tố nguy cơ động kinh, tương tự với kết quả
của Nelson(9,10) và Annegers(1). Trong 3 yếu tố thì
cơn cục bộ là yếu tố quan trọng nhất với OR =
12,2 tương tự với kết quả của Nelson(9,10),
Annegers(1), Verity(14) và Pavlidou(11). Các đặc
điểm này có kết quả dao động khá lớn giữa các
nghiên cứu do sự khác biệt về định nghĩa các
tiêu chuẩn, quần thể nghiên cứu, cách lấy mẫu
và phân loại khác nhau cũng như những sai sót
do nhớ lại vì những yếu tố này chủ yếu dựa trên
sự mô tả của bệnh nhân.
Ngoài 3 yếu tố nguy cơ chính trên, nghiên
cứu của chúng tôi còn tìm thấy 3 yếu tố nguy cơ
động kinh khác vẫn còn chưa được thống nhất
giữa các tác giả gồm SCG trên 3 lần, tuổi khởi
phát SCG sớm và thời gian từ lúc sốt đến lúc co
giật ngắn.
Yếu tố nguy cơ SCG trên 3 lần trước đây có
sự đồng thuận cao giữa nghiên cứu của chúng
tôi với các nghiên cứu trong cộng đồng(1,14 ) cũng

như trong bệnh viện(2,7,11) , đặc biệt đây là yếu tố
nguy cơ quan trọng trong nghiên cứu của Berg(2)
và Pavlidou(11). Hiện nay vẫn chưa hoàn toàn
hiểu rõ tại sao sốt co giật tái lại nhiều lần có liên
quan đến bệnh động kinh. Một cách giải thích
khả dĩ là SCG nhiều lần trước đây là một chỉ

Nghiên cứu Y học

điểm của độ nhạy có khuynh hướng dễ hình
thành các cơn động kinh, quan điểm này đã
được nhấn mạnh từ các nghiên cứu khác ủng hộ
mỗi một cơn co giật gây rối loạn cân bằng điện
trong não và thúc đẩy một đợt co giật mới. Kết
quả này không có nghĩa là SCG tái lại là nguyên
nhân gây ra bệnh ĐK và không khuyến cáo điều
trị dự phòng SCG tái lại nhằm mục đích ngăn
ngừa bệnh ĐK. Có 3 thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên có đối chứng cho thấy phòng ngừa SCG
không làm giảm nguy cơ động kinh sau này.
Yếu tố nguy cơ này giúp giải đáp một câu hỏi
thường gặp trên lâm sàng là trẻ sốt co giật đến
lần thứ mấy thì cần quan tâm đến nguy cơ bệnh
động kinh.
Tuổi khởi phát SCG sớm trước 12 tháng
cũng là yếu tố nguy cơ trong nghiên cứu dịch tễ
học lớn của Nelson(9,10), Annegers(1), nhưng
không được chứng minh qua các nghiên cứu
trong bệnh viện(2,5,7,8,11) . Có thể lý giải yếu tố này
với 2 lí do: tuổi khởi phát sớm thì thời gian theo

dõi dài hơn nên xác suất xuất hiện bệnh cao hơn,
nghiên cứu của chúng tôi có số trẻ Dravet cao so
với nghiên cứu khác với đặc trưng khởi phát
sớm trước 12 tháng (90,6%). Tuy nhiên, SCG
khởi phát sớm liên quan đến SCG nhiều lần đã
được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, đặc
biệt của Berg(2), trong khi đó SCG nhiều lần cũng
là yếu tố nguy cơ ĐK. Do đó, tuổi khởi phát sớm
có thể là yếu tố gây nhiễu hoặc thay đổi tương
quan nên cần được đưa vào mô hình đa biến để
làm sáng tỏ sự liên quan giữa 2 yếu tố này với
bệnh ĐK.
Thời gian từ lúc sốt đến lúc co giật ngắn
trong vòng 1 giờ là yếu tố nguy cơ trong nghiên
cứu của chúng tôi nhưng mối liên hệ yếu nhất
(OR = 2,1), kết quả này giống với một số nghiên
cứu trong bệnh viện(2,5,11), . Tuy nhiên, yếu tố này
đã được chứng minh cũng liên quan đến sốt co
giật tái lại nhiều lần nên đây có thể là một yếu tố
gây nhiễu hoặc thay đổi tương quan và cần được
được vào phân tích đa biến để kết luận mối liên
quan này.

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

181


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Sau khi phân tích đa biến, 2 yếu tố có liên
quan đến SCG nhiều lần là tuổi khởi phát sớm <
12 tháng và thời gian từ lúc sốt đến lúc co giật <
1 giờ không còn liên quan đến tăng nguy cơ ĐK
sau này. Cần có thêm những nghiên cứu với thời
gian dài hơn và cỡ mẫu phù hợp để xác định
đây có phải là yếu tố nguy cơ không và mức độ
nguy cơ. Chúng tôi tìm được 4 yếu tố nguy cơ
độc lập của bệnh ĐK ở trẻ SCG. Yếu tố SCG
nhiều lần được đồng thuận bởi nghiên cứu của
Berg(2), Pavlidou(11) và Lee(8) đều được thực hiện
tại những trung tâm chuyên sâu nên các trẻ
nhóm bệnh thường nặng và SCG nhiều lần trước
đây. Ngược lại, nghiên cứu trong cộng đồng của
Nelson(9,10) và Annegers(1) lại không tìm ra mối
liên hệ này. Chậm phát triển tâm vận là yếu tố
được sự đồng thuận tuyệt đối của các nghiên
cứu có khảo sát chứng tỏ đây là một yếu tố nguy
cơ độc lập và quan trọng của bệnh động kinh.
Tiền căn gia đình ĐK sau phân tích đa biến vẫn
là yếu tố nguy cơ, kết quả này giống với nghiên
cứu của Nelson(9,10), Pavlidou(11), Razieh(5) và
Đặng Lê Phong(4). SCG phức tạp có sự đồng
thuận cao giữa nghiên cứu của chúng tôi với 2
nghiên cứu lớn trên cộng đồng của Nelson(9,10) và
Annegers(1), nhưng lại không phải là yếu tố nguy
cơ sau phân tích đa biến của Berg(2), Razieh(5) có
thể do sự khác biệt về nhóm chứng với nghiên

cứu của chúng tôi.
Sau khi tìm được các yếu tố nguy cơ, chúng
tôi tiến hành xây dựng mô hình tiên lượng tối ưu
bệnh động kinh ở trẻ sốt co giật, một mô hình dự
đoán tốt nhất khả năng mắc bệnh động kinh
(chính xác) với tối thiểu các yếu tố nguy cơ (đơn
giản). Đây là một khái niệm tương đối mới so
với các nghiên cứu trước đây thường chỉ dừng ở
việc phân tích đa biến. Chúng tôi đưa vào 9 yếu
tố có ý nghĩa trong phân tích đơn biến và tìm
được mô hình tối ưu 4 yếu tố có khả năng tiên
đoán cao (diện tích dưới đường cong ROC của
mô hình này gần 90%). Trong mô hình này, yếu
tố chậm phát triển tâm vận và sốt co giật phức
tạp có giá trị tiên lượng mạnh nhất, sau đó đến
tiền căn gia đình động kinh và SCG trên 3 lần.

182

Nghiên cứu của chúng tôi là một trong số ít
các nghiên cứu khảo sát yếu tố nguy cơ bệnh ĐK
trong quần thể trẻ SCG tại Việt Nam và có điểm
mạnh về nhóm bệnh, nhóm chứng và phương
pháp BMA. Thiết kế nghiên cứu bệnh chứng với
ưu điểm dùng cho các bệnh hiếm và cần thời
gian dài theo dõi mới xuất hiện biến cố, ví dụ
như hội chứng Dravet (hiếm) và ĐK thùy thái
dương trong (thời gian theo dõi dài) nên nhóm
bệnh của chúng tôi khá lớn và phong phú về các
hội chứng ĐK. Nhóm chứng có tính đại diện cao

vì các đặc điểm nhóm chứng tương đồng với
những nghiên cứu thực hiện trên quần thể SCG
ngoài cộng đồng. Nghiên cứu của chúng tôi ứng
dụng những tiến bộ mới nhất trong lĩnh vực ĐK,
dùng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐK mới và phân loại
hội chứng ĐK. Phương pháp BMA được ứng
dụng để tìm mô hình tiên lượng tối ưu là một
cách tiếp cận mới giúp sử dụng ít yếu tố nhất
nhưng vẫn dự đoán đúng nguy cơ mắc bệnh sau
này. Bên cạnh những điểm mạnh trên, nghiên
cứu của chúng tôi có những hạn chế nhất định
cần cân nhắc khi diễn giải kết quả. Thiết kế
nghiên cứu bệnh chứng không phải là tối ưu để
xác định mô hình tiên lượng và không thể tính
được xác suất mắc bệnh dự đoán cho cá nhân
trong quần thể. Nghiên cứu có sai lệch chọn mẫu
và sai lệch do nhớ lại. Thời gian theo dõi ở nhóm
chứng chưa đủ dài để xác định chắc chắn không
mắc bệnh. Nhóm bệnh chưa lấy mẫu đầy đủ
được các hội chứng động kinh có liên quan sốt
co giật như hội chứng động kinh co giật nửa
người – liệt nửa người và hội chứng động kinh
liên quan sốt nhiễm trùng. Nghiên cứu chưa
phân tích đến các yếu tố nguy cơ như bất
thường điện não đồ, trình độ học vấn của người
chăm sóc trẻ, do đó chúng tôi vẫn chưa kiểm
soát được hết các yếu tố gây nhiễu trong nghiên
cứu này.
KẾT LUẬN
Nghiên cứu của chúng tôi tìm được 6 yếu tố

nguy cơ qua phân tích đơn biến là tuổi khởi phát
SCG trước 12 tháng tuổi, SCG từ 3 lần trở lên,
chậm phát triển tâm vận, tiền căn gia đình động

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019
kinh, đặc biệt di truyền thế hệ 1, thời gian từ lúc
sốt đến lúc co giật ngắn dưới 1 giờ và SCG phức
tạp. Từ các yếu tố trên, mô hình tiên lượng tối
ưu được xây dựng gồm 4 yếu tố nguy cơ động
kinh chính ở trẻ SCG gồm SCG từ 3 lần trở lên,
chậm phát triển tâm vận, tiền căn gia đình động
kinh và SCG phức tạp. Từ đó, nghiên cứu cung
cấp một công cụ giúp các bác sĩ trong thực hành
lâm sàng, đặc biệt ở các tuyến y tế cơ sở phân
loại trẻ sốt co giật có nguy cơ cao động kinh để
theo dõi và giải thích cho thân nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.

3.

4.

5.

Annegers JF et al (1987). "Factors prognostic of unprovoked
seizures after febrile convulsions". N Engl J Med, 316(9):pp.493-498.
Berg AT and Shinnar S (1996). "Unprovoked seizures in children
with febrile seizures: short-term outcome". Neurology,
47(2):pp.562-568.
Chungath M and Shorvon S (2008). "The mortality and
morbidity of febrile seizures". Nat Clin Pract Neurol,
4(11):pp.610-621.
Đặng Lê Phong (2015). "Vai trò của các yếu tố nguy cơ dẫn đến
bệnh động kinh trên trẻ sốt co giật". Luận văn thạc sĩ Y học, Đại
học Y Dược TP Hồ Chí Minh.
Fallah R, Akhavan Karbasi S and Golestan M (2012). "Afebrile
seizure subsequent to initial febrile seizure". Singapore Med J,
53(5):pp.349-352.

6.

7.
8.
9.

10.
11.

12.

13.
14.

Nghiên cứu Y học

Hauser WA, Annegers JF and Kurland LT (1993). "Incidence of
epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota:
1935-1984". Epilepsia, 34(3):pp.453-468.
Hwang G et al (2015). "Predictors of unprovoked seizure after
febrile seizure: short-term outcomes". Brain Dev, 37(3):pp.315-321.
Lee SH et al (2016). "Epilepsy in children with a history of febrile
seizures". Korean J Pediatr, 59(2):pp.74-79.
Nelson KB and Ellenberg JH (1976). "Predictors of epilepsy in
children who have experienced febrile seizures". N Engl J Med,
295(19):pp.1029-1033.
Nelson KB and Ellenberg JH (1978). "Prognosis in children with
febrile seizures". Pediatrics, 61(5):pp.720-727.
Pavlidou E and Panteliadis C (2013). "Prognostic factors for
subsequent epilepsy in children with febrile seizures". Epilepsia,
54(12):pp.2101-2107.
Steering Committee on Quality, Improvement and
Management, Subcommittee on Febrile Seizures American
Academy of Pediatrics (2008). "Febrile seizures: clinical practice
guideline for the long-term management of the child with
simple febrile seizures". Pediatrics, 121(6):pp.1281-1286.
Sugai K (2010). "Current management of febrile seizures in
Japan: an overview". Brain Dev, 32(1):pp. 64-70.
Verity CM and Golding J (1991). "Risk of epilepsy after febrile
convulsions: a national cohort study". BMJ, 303(6814):pp.13731376.

Ngày nhận bài báo:

13/01/2019

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

12/02/2019

Ngày bài báo được đăng:

20/04/2019

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

183