Khảo sát tác động kháng khối u của thuốc tiêm liposome paclitaxel trên chuột nhắt gây khối u bằng 7,12-dimethylbenz[a]anthracen

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG KHÁNG KHỐI U CỦA THUỐC TIÊM
LIPOSOME PACLITAXEL TRÊN CHUỘT NHẮT GÂY KHỐI U
BẰNG 7,12-DIMETHYLBENZ[A]ANTHRACEN
Đỗ Thị Hồng Tươi*, Thiều Đặng Thúy An**, Nguyễn Thị Kim Oanh*, Trương Công Trị*

TÓMTẮT
Mở đầu: Ung thư là nguyên nhân gây tử vong xếp thứ hai trên thế giới. Tại Việt Nam, loại ung thư phổ
biến nhất là ung thư phổi, vú, dạ dày, cổ tử cung, gan, trực tràng.
Mục tiêu: Khảo sát tác dụng kháng khối u của thuốc tiêm liposome paclitaxel trên chuột nhắt gây khối u
bằng 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA).
Phương pháp nghiên cứu: Chuột nhắt cái Swiss albino được cho uống DMBA pha trong dầu bắp
liều 50 mg/kg, 1 lần/tuần × 5 tuần liên tiếp. Chuột sinh lý được cho uống dầu bắp. Sau 20 tuần, chuột uống
DMBA được chia thành 4 lô lần lượt iv NaCl 0,9%; giá mang liposome; thuốc liposome paclitaxel liều 10 mg
paclitaxel/kg và thuốc Anzatax liều 10 mg paclitaxel/kg, 1 lẫn mỗi 3 ngày × 5 lần. Sau lần tiêm cuối 2 tuần, mổ
chuột, quan sát đại thể, khảo sát mức độ tổn thương, số lượng và kích thước khối u, phân tích vi thể các khối u.
Ghi nhận số chuột chết và trọng lượng chuột trong 24 tuần thí nghiệm
Kết quả: Tỷ lệ tử vong ở lô chứng bệnh là 16,7%; lô liposome, liposome paclitaxel và Anzatax khoảng 42%.
Trọng lượng chuột tiêm liposome paclitaxel và Anzatax giảm dần theo thời gian, khác nhau không ý nghĩa và
thấp hơn có ý nghĩa so với lô chứng bệnh, lô liposome. Lô liposome paclitaxel và Anzatax có kích thước khối u da
tăng nhưng thấp hơn lô chứng bệnh và lô liposome. Số khối u phổi trung bình và tổng kích thước khối u phổi ở
mỗi chuột có u phổi của lô liposome và Anzatax thấp hơn, đặc biệt lô liposome paclitaxel thấp hơn có ý nghĩa
thống kê so với lô chứng bệnh. Vi thể u da, u phổi và u buồng trứng cho thấy hiện tượng hoại tử các tế bào bên
ngoài khối u ở lô liposome paclitaxel hoặc Anzatax.
Kết luận: Kết quả bước đầu cho thấy liposome paclitaxel thể hiện tác động kháng khối u da, phổi và buồng
trứng trên chuột nhắt gây khối u bằng DMBA.
Từ khóa: paclitaxel, liposome, kháng khối u, 7,12-dimethylbenz[a]anthracen, chuột Swiss albino.

ABSTRACT
ANTI-TUMOR EFFECT OF LIPOSOME PACLITAXEL INJECTION ON 7,12DIMETHYLBENZ[A]ANTHRACEN - INDUCED TUMOR IN SWISS ALBINO MICE
Do Thi Hong Tuoi, Thieu Dang Thuy An, Nguyen Thi Kim Oanh, Truong Cong Tri
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 662– 669
Background: Cancer is the second leading cause of death worldwide. In Vietnam, the most common cancers
are those of lung, breast, stomach, cervix, liver and rectum.
Objectives: This work studied on anti-tumor effect of liposome paclitaxel injection on 7,12-dimethylbenz
[a]anthracen-induced tumor in mouse model.
Methods: Female Swiss albino mice were administered orally DMBA in corn oil (50 mg/kg, once per week in
5 continuous weeks). After 20 weeks, DMBA-treated mice were divided into 4 groups which were received
*

Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Văn phòng đại diện của Công ty Hyphens Pharma tại Việt Nam
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Đỗ Thị Hồng Tươi
ĐT: 0908683080
**

662

Email:

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

intravenously NaCl 0.9%; liposome; liposome paclitaxel at dose of 10 mg paclitaxel/kg and Anzatax at

dose of 10 mg paclitaxel/kg (one time every three days × 5 times). 2 weeks from the last injection, mice were
sacrified, skin tumors and organs were separated to evaluate severity lesions, number and sizes of tumor and
histopathological analysis. Mortality and body weight were recorded over 24 weeks experiment.
Results: Mortality rate in liposome, liposome paclitaxel and Anzatax group were 42%, but 16.7% in
pathological group. Body weight of both liposome paclitaxel and Anzatax group decreased overtime with no
significant different and were significantly lower compared to those of pathological and liposome group. Skin
tumors size in both liposome paclitaxel and Anzatax group slightly increased but were significantly lower
compared to pathological and liposome group during 4 weeks of treatment. Average tumor amount and total lung
tumor size of liposome and Anzatax group were lower; especially those of liposome paclitaxel were significantly
lower than those of pathological group. Histological images indicated the necrosis in skin, lung and ovary tumors
of mice of liposome paclitaxel and Anzatax group.
Conclusion: Liposome paclitaxel injection expressed anti-tumor effect for skin, lung, and ovarian tumor on
DMBA-induced tumor in mouse model.
Keywords: paclitaxel, liposome, anti-tumor, 7,12-dimethyl benz[a]anthracen, Swiss albino mice
phẩm y tế Nha Trang; được cung cấp thức ăn,
ĐẶTVẤNĐỀ
nước uống đầy đủ trong thời gian thử nghiệm.
Ung thư là nguyên nhân gây tử vong xếp
Hóa chất
thứ hai sau các bệnh tim mạch(16). Tình hình ung
7,12-dimethylbenz[a]anthracen
(DMBA,
thư tại Việt Nam với tỷ lệ mắc cao nhất là ung
Sigma-Aldrich,
Mỹ;
số
lô:
SLBH2894V,
số sản
thư phổi, vú, dạ dày, cổ tử cung, gan, trực

phẩm: D3254, ngày kiểm tra chất lượng:
tràng(15).
31/7/2013, hạn sử dụng (HSD): 05 năm kể từ
Các thuốc điều trị ung thư ở nước ta chủ yếu
ngày mở lọ); paclitaxel (Anzatax®, Mayne
được nhập khẩu với giá thành rất cao. Do đó,
Pharm, Úc; số lô: 483251, ngày sản xuất (NSX):
một trong những định hướng phát triển của
12/2013, HSD: 12/2018); Dầu bắp Mazola Codaa
ngành dược Việt Nam là nghiên cứu phát triển
(Switzerland AG, Malaysia); NaCl 0,9%
và sản xuất các thuốc điều trị ung thư. Paclitaxel
(Bidiphar, số lô: 86IEP149, NSX: 26/5/2015, HSD:
(PTX) có hiệu quả kháng nhiều loại ung thư và
25/5/2018, Việt Nam); formalin (Guangdong
đã được nghiên cứu bào chế dưới dạng liposome
Guanghua, Trung Quốc).
nhằm khắc phục nhược điểm kém tan trong
Mẫu thử
nước và sinh khả dụng thấp(4,10). Hiệu quả của
dạng bào chế liposome paclitaxel được đánh giá
bằng các mô hình thực nghiệm, phổ biến và lâu
đời nhất là mô hình gây khối u trên động vật(3).
Đề tài được tiến hành với mục tiêu khảo sát tác
dụng kháng khối u của thuốc tiêm liposome
paclitaxel trên chuột nhắt gây khối u bằng 7,12dimethylbenz[a]anthracen.

VẬTLIỆU-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Động vật thí nghiệm
Chuột Swiss albino cái, 7-8 tuần tuổi, trọng

lượng 20-30 g, cung cấp bởi Viện vaccin và sinh

Chuyên Đề Dược

Giá mang liposome và sản phẩm hệ phân tán
liposome paclitaxel hàm lượng 1,5 mg/ml được
điều chế và cung cấp bởi Công ty Cổ Phần Dược
Danapha với các thông tin về cách điều chế và
phân tích được báo cáo bởi Trương Công Trị và
cộng sự (2014)(17).
Khảo sát tác dụng kháng khối u trên chuột nhắt
gây
khối
u
bằng
7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA)
Tham khảo một số mô hình gây khối u trên
chuột bằng DMBA(1,2,5-8,11,12), tiến hành khảo sát
tác động kháng khối u của liposome paclitaxel

663


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

như sau: Chuột (80 con) được cho uống DMBA
pha trong dầu bắp liều 50 mg/kg, 1 lần/tuần × 5
tuần liên tiếp; chuột sinh lý (n = 8) cho uống dầu

bắp. Từ tuần 12, một số chuột uống DMBA xuất
hiện khối u da và không xuất hiện khối u da mới
đến tuần 20. Sau 20 tuần, chia chuột uống
DMBA thành 4 lô theo kích thước khối u da xác
định bởi công thức (1): Kích thước khối u: V
(mm3) = 1/2 × a × b2; trong đó a, b lần lượt là
đường kính lớn nhất và nhỏ nhất (mm)(14). Bốn lô
gồm: lô chứng bệnh (n = 12) tiêm tĩnh mạch (iv)
NaCl 0,9%; lô liposome paclitaxel (n = 12) iv
liposome paclitaxel liều 10 mg paclitaxel/kg; lô
liposome (n = 12) IV liposome tương ứng liều
liposome paclitaxel; lô đối chứng (n = 14) iv
Anzatax® (AZT) liều 10 mg paclitaxel/kg.

Sau 24 tuần, chuột được gây mê bằng đá
CO2, tách lấy khối u da. Mở khoang bụng và
quan sát đại thể; ghi nhận các đặc điểm về màu
sắc (hồng, nhạt màu…), tình trạng bề mặt (nhẵn,
không nhẵn, có khối u…), tổn thương (phù nề,
sung huyết…), tách lấy phổi, buồng trứng, rửa
sạch bằng NaCl 0,9% lạnh. Thấm khô, cân, ghi
nhận trọng lượng, ngâm trong formalin 10%.
Sau 48 giờ ngâm formalin, quan sát buồng trứng
và phổi, đếm số khối u phổi; từ đó tính:

Liposome paclitaxel, giá mang liposome,
NaCl 0,9% hoặc AZT được tiêm chậm cho chuột
với thể tích 20 ml/kg/lần trong 2 phút, 01 lần mỗi
3 ngày × 5 lần vào các ngày 1, 4, 7, 10, 13. Liều
paclitaxel sử dụng được tham khảo từ một số

báo cáo trước đây để cân bằng giữa tác dụng
kháng khối u với độc tính, tỷ lệ chuột chết trong
thời gian thử nghiệm(4,7,9). Hai tuần sau khi tiêm
liều paclitaxel cuối (sau 24 tuần), chuột được
giết, tách lấy khối u da, quan sát đại thể và tách
lấy các cơ quan (phổi, buồng trứng…) để khảo
sát tổn thương, phân tích vi thể khối u.

Xét nghiệm vi thể bằng phương pháp
nhuộm hematoxylin-eosin tại khoa Giải phẫu
bệnh, Bệnh viện Quận 2, Tp. Hồ Chí Minh. Cấu
trúc mô, hình thái tế bào được quan sát dưới
kính hiển vi để đánh giá tổn thương (viêm, hoại
tử, carcinom…). Tính hiệu suất gây ung thư
(carcinom) theo công thức: Hiệu suất gây
carinom (%) = Số chuột có carcinom/Số chuột còn
sống × 100%.

Theo dõi trọng lượng cơ thể của chuột thử
nghiệm
Sự thay đổi trọng lượng cơ thể của chuột thí
nghiệm trong 20 tuần đầu được ghi nhận bằng
cách cân chuột 1 lần/tuần vào ngày thứ 2. Trong
4 tuần cuối, chuột được cân mỗi 3 ngày.
Đánh giá tác dụng kháng khối u
Từ tuần 21 đến tuần 24, đo kích thước khối u
da mỗi 3 ngày. Phần trăm khác biệt về kích
thước khối u so với thời điểm trước khi điều trị
(ngày 1) được tính theo công thức:
Phần trăm khác biệt (% KB) = (Vx-V1)/V1 ×

100; trong đó V1 và Vx lần lượt là kích thước khối
u vào ngày 1 và các thời điểm khảo sát sau khi
điều trị.

664

Số khối u trung bình trên chuột có khối u =
Tổng số khối u trong lô/số chuột có khối u
Tính kích thước trung bình của khối u theo công
thức: Vtb = Tổng kích thước khối u trong lô/Tổng
số khối u trong lô; trong đó kích thước khối u
phổi được tính theo công thức (1).

Xử lý kết quả và thống kê
Kết quả được xử lý bằng phần mềm
Microsoft Excel, trình bày dưới dạng trung bình
± sai số chuẩn của giá trị trung bình (Mean ±
SEM) và phân tích thống kê bằng phần mềm
SPSS 20.0. Do biến số không theo quy luật
phân phối chuẩn, sử dụng phép kiểm KruskalWallis, chi bình phương hoặc Mann - Whitney
để phân tích thống kê. Sự khác nhau có ý
nghĩa khi p < 0,05.

KẾTQUẢ
Tác động lên tỷ lệ chuột sống/chết
Trong 20 tuần đầu, chuột uống DMBA chết
30/80 con (37,5%). Trong 4 tuần điều trị, không
có chuột chết ở lô sinh lý; tỷ lệ chuột chết ở lô
chứng bệnh là 2/12 (16,7%), lô liposome 5/12
(41,7%), lô liposome paclitaxel 5/12 (41,7%) và lô

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Anzatax 6/14 (42,9%). Điều này có thể giải thích
là do độc tính của DMBA. Tỷ lệ chuột chết của lô
liposome paclitaxel và lô Anzatax khác biệt
không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) qua phép
kiểm chi bình phương.
Tác dụng lên trọng lượng cơ thể của chuột
Trong 4 tuần điều trị, chuột tiêm liposome
hoặc NaCl 0,9% có trọng lượng tăng nhẹ và khác
nhau không có ý nghĩa thống kê ở tất cả các ngày
(p > 0,05). Chuột ở lô liposome paclitaxel và
Anzatax bị giảm trọng lượng, khác biệt không có
ý nghĩa thống kê (p > 0,05) nhưng trọng lượng cơ
thể ở cả 2 lô này thấp hơn có ý nghĩa thống kê so
với lô chứng bệnh (p < 0,05). Kết quả này có thể
giải thích do độc tính của paclitaxel.
Tác dụng kháng khối u da
Sau 20 tuần, 30/50 chuột uống DMBA
còn sống có khối u da. Cuối tuần 24, chuột
sinh lý khỏe mạnh, không có khối u da; số
chuột uống DMBA còn sống ở các lô chứng
bệnh,
liposome,
liposome
paclitaxel,

Nghiên cứu Y học

Anzatax lần lượt là 10, 7, 7 và 8. Sự thay đổi
kích thước khối u da từ khi điều trị (ngày 1)
Anzatax hoặc liposome paclitaxel được trình
bày trong Bảng 1.
So với ngày 1, chuột ở lô chứng bệnh có kích
thước khối u da tăng theo thời gian cao hơn so
với các lô còn lại (p < 0,05). Chuột tiêm liposome
có kích thước u da tăng dần theo thời gian, mức
độ tăng thấp hơn lô chứng bệnh không có ý
nghĩa thống kê (p > 0,05). Từ khi điều trị đến
cuối thử nghiệm, lô Anzatax và liposome
paclitaxel có kích thước khối u da thấp hơn có ý
nghĩa thống kê so với lô chứng bệnh và lô
liposome (p < 0,05). Kích thước khối u từ
ngày 7 đến ngày 16 của lô liposome
paclitaxel giảm so với ngày 4 (p < 0,05), khác
biệt không có ý nghĩa với ngày 1 (p > 0,05).
Từ ngày 19 đến ngày 25, kích thước khối u
da ở cả 2 lô liposome paclitaxel và Anzatax
tăng so với ngày 16 nhưng không có ý nghĩa
thống kê (p > 0,05).

Bảng 1: Sự thay đổi kích thước khối u da so với ngày 1 bắt đầu điều trị (N: ngày)
Ngày
N4
N7
N10
N13

N16
N19
N22
N25

Lô chứng bệnh
(n = 10)
54,51 ± 12,69
96,73 ± 14,92
143,64 ± 31,46
196,15 ± 31,97
265,79 ± 44,62
327,16 ± 76,90
381,36 ± 103,98
446,06 ± 135,12

Tỷ lệ tăng kích thước khối u da (%± SEM)
Lô liposome
Lô liposome paclitaxel (n = 7)
(n = 7)
46,52 ± 9,90
38,50 ± 23,37
**@
84,88 ± 21,52
9,07 ± 17,77
**@
115,70 ± 33,31
5,51 ± 21,70
**@
135,42 ± 43,07

7,12 ± 32,49
**@
159,41 ± 49,01
12,18 ± 36,82
*
178,72 ± 56,05
35,02 ± 50,08
*
198,73 ± 65,63
54,75 ± 62,11
*
218,25 ± 74,87
79,85 ± 80,83

Lô Anzatax
(n = 8)
52,23 ± 4,80
*
56,51 ± 9,44
*
55,87 ± 12,41
*
55,51 ± 18,32
*
70,57 ± 22,67
*
106,92 ± 31,54
*
134,94 ± 42,12
*

155,30 ± 49,97

*

: p < 0,05 và **: p < 0,01: so lô Anzatax hoặc lô liposome paclitaxel với lô chứng bệnh

@

: p < 0,05 và @@: p < 0,01: so lô liposome paclitaxel với lô liposome

Bảng 2: Tổng hợp kết quả phân tích vi thể u da của chuột các lô thử nghiệm
Lô (n = 6)
Chứng bệnh
Liposome
Liposome paclitaxel
Anzatax

Chuyên Đề Dược

Kết quả vi thể
3/6 mẫu carcinom tế bào gai, thấm nhập tế bào viêm rải rác
3/6 mẫu viêm da mạn
3/6 mẫu carcinom tế bào gai
3/6 mẫu viêm mạn tính
2/6 mẫu carcinom tế bào gai, có hiện tượng thoái hóa tế bào kèm thấm nhập rải rác bạch cầu nhân
múi trong mô u
4/6 mẫu viêm da
2/6 mẫu carcinom tế bào gai, thấm nhập lympho bào, tương bào rải rác quanh khối u
4/6 viêm da

665


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Phân tích vi thể (Bảng 2) cho thấy 50% khối u
da ở lô chứng bệnh và lô liposome carcinom tế
bào gai, thấm nhập tế bào viêm rải rác hoặc viêm
da mạn. Lô Anzatax và lô liposome paclitaxel có
33,3% carcinom tế bào gai, 66,7% khối u ở tình

C

B

A

E
Lô chứng bệnh

trạng viêm da mạn tính. Lô Anzatax có hiện
tượng thấm nhập lympho bào, tương bào rải rác
quanh khối u trong khi lô liposome paclitaxel có
hiện tượng thoái hóa tế bào, thấm nhập rải rác
bạch cầu nhân múi trong khối u (Hình 1).

G

F
Lô liposome

D

Lô liposome PTX

H
Lô Anzatax

Hình 1. Khối u da của chuột ở các lô thử nghiệm quan sát với vật kính 10X (A-D) và phóng to vùng khảo
sát (hình chữ nhật) với vật kính 100X (E-H)
Tác dụng kháng khối u phổi
Bảng 3: Số lượng và kích thước khối u phổi trung bình
Lô (n = 6)
Chứng bệnh
Số khối u
5,83 ± 2,33
3
Tổng kích thước trung bình của các khối u ở mỗi chuột (mm ) 5,03 ± 2,64

Liposome
3,50 ± 1,07
3,89 ± 1,03

Liposome PTX
1,33 ± 0,33*
3,08 ± 2,82*

Anzatax

2,50 ± 0,67
1,62 ± 0,63

*: p < 0,05: so với lô chứng bệnh

Bảng 4: Tổng hợp kết quả phân tích vi thể u phổi của chuột các lô thử nghiệm
Lô (n = 6)
Kết quả vi thể u phổi
Chứng bệnh
4/6 mẫu carcinom tuyến có hiện tượng sung huyết phổi và viêm; 2/6 mẫu viêm phế quản.
Liposome
5/6 mẫu khối u phổi carcinom tuyến; 1/6 mẫu viêm phế quản.
Liposome paclitaxel 3/6 mẫu carcinom tuyến có hiện tượng hoại tử, viêm (lympho bào) quanh khối u; 3/6 mẫu viêm phế quản.
Anzatax
5/6 mẫu carcinom tuyến có hiện tượng hoại tử, viêm (lympho bào) quanh khối u; 1/6 mẫu viêm phế quản.

Sau tuần 24, quan sát đại thể nhận thấy tất cả
chuột ở 4 lô có phổi nhạt màu và một số phổi có
khối u. Sau 48 giờ ngâm trong formalin 10%, quan
sát cho thấy có 6/10 (60%) chuột ở lô chứng bệnh;
6/7 (85,7%) chuột ở lô liposome; 6/7 (85,7%) chuột
ở lô liposome paclitaxel và 6/8 (75%) chuột ở lô
Anzatax có u phổi. Kết quả về số lượng và tổng
kích thước trung bình của các khối u phổi trên
mỗi chuột có khối u trong 4 lô được trình bày
trong Bảng 3.
Ba lô (liposome, liposome paclitaxel, Anzatax)
có số khối u trung bình và tổng kích thước khối u

666

ở mỗi chuột có u phổi giảm so với lô chứng bệnh.
Tuy nhiên, chỉ có lô liposome paclitaxel có 2 thông
số này thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với lô
chứng bệnh (p < 0,05).
Về đại thể, các khối u phổi hình tròn hoặc bầu
dục, màu trắng đục, cứng ở lô chứng bệnh và lô
liposome; màu nâu đậm, mềm hơn ở lô liposome
paclitaxel và lô Anzatax (Hình 2).
Vi thể phổi cho thấy ở lô liposome paclitaxel
và lô Anzatax, các tế bào bên ngoài khối u được
tiếp xúc với thuốc, chịu tác động của thuốc, tạo
vùng hoại tử hoặc viêm.

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Lô chứng bệnh

Lô liposome

Nghiên cứu Y học

Lô liposome PTX

Lô Anzatax

Hình 2: Đại thể phổi chuột ở các lô trước và sau khi ngâm formalin 10%

B

A

E
Lô chứng bệnh

C

H

G

F
Lô liposome

D

Lô liposome PTX

Lô Anzatax

Hình 3: Khối u phổi chuột ở các lô thử nghiệm quan sát với vật kính 10X (A-D) và phóng to vùng khảo sát (hình
chữ nhật) với vật kính 100X (E-H)
Tác dụng kháng khối u buồng trứng

Lô chứng bệnh

Lô liposome

Lô liposome PTX

Lô Anzatax

Hình 4: Hình ảnh đại thể và vi thể khối u buồng trứng của chuột ở các lô thử nghiệm

Chuyên Đề Dược

667


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Ở mỗi lô có 1 chuột xuất hiện khối u buồng
trứng hình tròn, trắng đục, cứng (Hình 4). Kết
quả vi thể cho thấy khối u ở 4 lô đều bị carcinom
dạng ung thư biểu mô buồng trứng, phần vỏ lót
bởi thượng mô trụ đơn; ở vùng mô đặc, xuất
hiện phần thượng mô ác tính. Carcinom buồng
trứng của chuột chứng bệnh có mật độ tế bào
ung thư cao, khối u đặc, trung tâm khối u có
hiện tượng viêm, sung huyết và hoại tử tế bào
mạnh; ở lô liposome có mật độ tế bào xung
quanh khối u thấp hơn, hiện tượng viêm, sung
huyết, hoại tử ở trung tâm khối u kém hơn lô
chứng bệnh. Ở lô Anzatax và lipsome paclitaxel,
carcinom buồng trứng có tế bào xung quanh và

ở trung tâm khối u bị thoái hóa, hoại tử mạnh
làm mật độ tế bào ung thư giảm.

BÀNLUẬN
Đề tài thực hiện trên chuột nhắt gây u bằng
DMBA, hydrocarbon thơm đa vòng có tác dụng
gây u ở các loài khác nhau, được ứng dụng rộng
rãi gây u vú, da, phổi, dạ dày và các cơ quan
khác trên động vật gặm nhấm(1,2,8,10-12). Lô
liposome tăng kích thước u da thấp hơn chứng
bệnh có thể do giá mang liposome được báo cáo
tác động kích thích hệ miễn dịch chuột(13). Từ
ngày 19 đến 25, kích thước u da ở 2 lô liposome
paclitaxel và Anzatax tăng so với ngày 16 nhưng
không có ý nghĩa thống kê. Kết quả này có thể
do paclitaxel làm chuyển một số tế bào khối u ở
pha G0 đi vào chu kỳ tế bào, tăng trưởng, tăng
kích thước khối u ở những ngày sau nhưng
không đáng kể. So với chứng bệnh và liposome,
2 lô liposome paclitaxel và Anzatax làm giảm sự
tăng kích thước khối u da và tỷ lệ carcinom tế
bào gai. Liposome paclitaxel giúp làm giảm sự
tăng kích thước u da từ 2 đến 5,8 lần so với
Anzatax, bước đầu gợi ý dạng liposome có thể
tăng hiệu quả điều trị so với dạng bào chế thông
thường. Quan sát này được củng cố bởi kết quả
trên khối u phổi. Chỉ mỗi lô liposome paclitaxel
có số khối u và tổng kích thước trung bình của
các khối u phổi trên mỗi chuột thấp hơn có ý
nghĩa so với lô chứng bệnh trong khi lô Anzatax

668

không có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ carcinoma
tuyến ở lô liposome paclitaxel cũng thấp hơn lô
Anzatax. Ngoài ra, sự khác biệt về kích thước, vi
thể khối u buồng trứng bước đầu cho thấy
liposome paclitaxel có tác động kháng khối u
hiệu quả hơn dạng bào chế thông thường. Kết
quả này phù hợp với đặc điểm của chế phẩm
liposome paclitaxel giúp tăng khả năng hướng
đích, tăng hiệu quả điều trị ung thư so với dạng
bào chế thông thường(13).

KẾTLUẬN
Thuốc tiêm liposome paclitaxel thể hiện
tác động kháng khối u da, phổi, buồng trứng
hiệu quả hơn dạng bào chế thông thường,
giúp hạn chế sự tăng kích thước khối u da,
giảm số khối u phổi và tổng kích thước trung
bình của các khối u phổi ở mỗi chuột, thay
đổi vi thể khối u da, u phổi và u buồng trứng.
Từ đó gợi ý cần nghiên cứu, phát triển thuốc
tiêm liposome paclitaxel để cung cấp thuốc
điều trị ung thư trong nước, giảm gánh nặng
chi phí cho bệnh nhân Việt Nam.

TÀILIỆUTHAMKHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Aldaz CM, et al. (1996), "Medroxyprogesterone acetate
accelerates the development and increases the incidence of
mouse
mammary
tumors
induced
by
dimethylbenzanthracene". Carcinogenesis, 17(9): pp.2069-2072.
Blanco-Aparicio C, et al. (2006). "Mice expressing myrAKT1 in
the mammary gland develop carcinogen-induced ER-positive
mammary tumors that mimic human breast cancer".
Carcinogenesis, 28(3): pp.84-594.
Cekanova M, et al. (2014). “Animal models and therapeutic
molecular targets of cancer: utility and limitations”. Drug
Design, Development and Therapy, 8: pp.1911-1922
Cirstoiu-Hapca A, et al. (2010). “Benefit of anti-HER2-coated
paclitaxel-loaded immuno-nanoparticles in the treatment of
disseminated ovarian cancer: Therapeutic efficacy and

biodistribution in mice”. J Control Release, 144(3): pp.324-31.
Currier N, et al. (2005). "Oncogenic signaling pathways
activated in DMBA-induced mouse mammary tumors". Toxicol
Pathol, 33(6): pp.726-737.
Đỗ Thị Thảo và cộng sự (2009). "Gây u thực nghiệm trên chuột
bằng DMBA (7,12 Dimethyl benz[a]anthracene)". Khoa học
ĐHQGHN, Khoa học Tự nhiên và Công nghệ. 25: pp.107-111.
Huang MT, et al. (1998). "Effect of dietary curcumin and
dibenzoylmethane
on
formation
of
7,12dimethylbenz[a]anthracene-induced mammary tumors and
lymphomas/leukemias in Sencar mice". Carcinogenesis, 19:
pp.1697-1700.

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

Marcello VT, et al. (2013). "Chemical carcinogenesis by 7,12dimethylbenzanthracene in Balb/c mice", BMC Proceedings.
7(2): pp.46.
Munk Jensen M, et al. (2013). “Imaging of treatment response
to the combination of carboplatin and paclitaxel in human
ovarian cancer xenograft tumors in mice using FDG and FLT
PET”. Plos One 8(12): pp.e85126.
Neerai KS, Vimal K (2015). “Liposomal paclitaxel: Recent
trends and Future Perspectives”. Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res.
31(1): pp.205-211.
Nicol C. et al. (2004). "PPARg influences susceptibility to
DMBA-induced mammary, ovarian and skin carcinogenesis".
Carcinogenesis, 25: pp.1747- 1755.
Oliveira KD, et al. (2013). "Higher incidence of lung
adenocarcinomas induced by DMBA in connexin 43
heterozygous knockout mice". BioMed Research International,
2013: pp.618475-618481.
Pandita D, Ahuja A, Lather V, Benjamin B, Dutta T,
Velpandian T, Khar RK (2011), “Development of lipid-based
nanoparticles for enhancing the oral bioavailability of
paclitaxel”, AAPS PharmSciTech, 12(2): pp.712-22.
Peer D (2012). “Immunotoxicity derived from manipulating
leukocytes with lipid-based nanoparticles”. Advanced Drug
Delivery Reviews, 64(15): pp.1738-1748
Pham VP, Chi JH, Nguyen TMN, Duong TT, Le VD, Truong

DK and Phan KN (2011). “Effects of breast cancer stem cell

Chuyên Đề Dược

16.

17.

18.

Nghiên cứu Y học

extract primed dendritic cell transplantation on breast cancer
tumor murine models”. Annual Review & Research in Biology,
1(1): pp.1-13.
Trần Thị Thu Nga và cộng sự (2013). "Dịch tễ học và giám sát
bệnh ung thư trên thế giới và ở Việt Nam". Y học dự phòng,
10(146): tr.308-313.
Trần Thị Thu Nga và cộng sự (2013). “Dịch tễ học và giám sát
bệnh ung thư trên thế giới và ở Việt Nam”. Y học dự phòng,
10(146): tr.308-313.
Trương Công Trị, Nguyễn Thị Ánh Nguyệt, Lê Quan Nghiệm,
Nguyễn Minh Đức, Nguyễn Lan Chi, Dương Chí Toản,
Nguyễn Quang Trị (2014). “Điều chế và phân tích tính chất hệ
phân tán nanoliposome paclitaxel”. Kiểm nghiệm thuốc, 3A:
tr.83-87.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2018

Ngày bài báo được đăng:

15/03/2019

669