Điều trị phối hợp cho ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy nội tiết và ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị nội tiết

Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP CHO
UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT DI CĂN NHẠY NỘI TIẾT
VÀ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT DI CĂN CHƯA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT
Ngô Xuân Thái*

TÓM TẮT
Kể từ khi Charles Huggins và Hodges phát hiện ra vai trò của cắt tinh hoàn trong điều trị ung thư tuyến tiền
liệt (UTTTL) năm 1941, liệu pháp nội tiết (chính xác là liệu pháp loại bỏ androgen: ADT) vẫn luôn là hòn đá tảng
trong điều trị bệnh này. Liệu pháp nội tiết có vai trò quan trọng đặc biệt trong trường hợp UTTTL có di căn, tiến
triển xa. Liệu pháp nội tiết có hiệu quả tốt ở giai đoạn UTTTL có di căn xa và nhạy cảm với nội tiết/UTTTL có di
căn và chưa điều trị nội tiết (HSPC/HNPC). Các nghiên cứu lớn gần đây cho thấy việc bổ sung một số thuốc mới
vào liệu pháp nội tiết đã chứng minh có cải thiện sống còn toàn bộ ở các giai đoạn bệnh có di căn nhưng còn nhạy
cảm với nội tiết. Các nghiên cứu GETUG 15, CHARRTED, LATITUDE, STAMPEDE cho thấy hiệu quả rõ rệt
của điều trị phối hợp ADT với abiraterone hay ADT phối hợp với docetaxel ở những bệnh nhân bị UTTTL nhạy
cảm với nội tiết/UTTTL chưa điều trị nội tiết (HSPC/HNPC). Những thay đổi điều trị này đã được đưa vào
trình bày trong các hướng dẫn điều trị UTTTL của một số hội chuyên ngành tiết niệu và ung thư có uy tín trên
thế giới như: Hội tiết niệu châu Âu (EAU), Hội tiết niệu Hoa Kỳ (AUA), Mạng quản lý toàn diện ung thư Hoa
Kỳ (NCCN), Hội ung thư Hoa Kỳ (ASCO).
Từ khóa: ung thư tuyến tiền liệt, liệu pháp nội tiết, ADT, ung thư tuyến tiền liệt di căn xa, ung thư tuyến
tiền liệt tiến xa, ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm nội tiết, ung thư tuyến tiền liệt nhạy cắt tinh hoàn, ung thư
tuyến tiền liệt chưa điều trị nội tiết, ung thư tuyến tiền liệt chưa cắt tinh hoàn

ABSTRACT
COMBINATION THERAPIES FOR METASTATIC HORMONE SENSITIVE PROSTATE CANCER /
HORMONE NAIVE PROSTATE CANCER
Since 1941, when Charles Huggins and Hodges discovered the role of bilateral orchidectomies in the
treatment of prostate cancer, hormonal therapy (precisely the androgen deprivation therapy: ADT) has always

been the cornerstone in the treatment of this desease. ADT plays an important role especially in the case of
metastatic and advanced prostate cancer. ADT is effective at the stages of metastatic hormone-sensitive prostate
cancer/metastatic hormone naive prostate cancer (mHSPC/mHNPC). Recent large RCTs were conducted. All
trials show the addition of new agents to hormonal therapies have proven to improve overall survival (OS) at
patients with mHSPC/mHNPC. The primary objective in all studies was OS. The GETUG 15, CHARRTED,
LATITUDE, STAMPEDE studies show pronounced efficacy of the combination ADT with abiraterone or ADT
with docetaxel in patients with Hormone-sensitive prostate cancer/Hormone naive prostate cancer
(HSPC/HNPC). These treatment changes have been updated in the guidelines for treatment of prostate cancer of
the most prestigious Urology and Cancer associations in the world such as the European Urological Association
(EAU), American Urological Association (AUA), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American
Society of Clinical Oncology (ASCO).
Keywords: prostate cancer, hormonal therapy, ADT, metastatic prostate cancer, advanced prostate cancer,
hormone-sensitive prostate cancer (HSPC), castration-sensitive prostate cancer (CSPC), hormone-naïve prostate
cancer (HNPC), castration-naïve prostate cancer (CNPC)
* Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện Chợ Rẫy
Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS. Ngô Xuân Thái ĐT: 0918017034
Email:

12

Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019
ĐỊNHNGHĨA
Thuật ngữ ung thư tuyến tiền liệt chưa
điều trị nội tiết (Hormone-naïve prostate
cancer: HNPC) đề cập đến một giai đoạn của
bệnh khi bệnh nhân chưa nhận được liệu pháp
nội tiết (Androgen Deprivation Therapy:

ADT). HNPC được phân loại thành nhóm tái
phát sinh hóa (trong đó bệnh nhân có kháng
nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) tăng cao
sau khi điều trị, nhưng khối u vẫn còn khu
trú) và nhóm ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL)
có di căn xa (ung thư đã lan rộng hoặc di căn
đến các bộ phận khác của cơ thể)(11).
Theo Mạng Quản lý ung thư quốc gia Hoa
Kỳ (NCCN) thì mHNPC/HSPC (Metastatic
hormone-naïve/hormone-sensitive
prostate
cancer): trước đây bệnh nhân chưa được điều trị
bằng liệu pháp nội tiết ADT hoặc nhạy cảm với
ADT và không kháng cắt tinh hoàn(9).
Từ năm 1941, khi Charles Huggins phát hiện
ADT có hiệu quả cao trong việc kiểm soát
UTTTL di căn, gần 70 năm trôi qua trước khi các
nghiên cứu CHAARTED và STAMPEDE chứng
minh vào năm 2015 rằng việc bổ sung docetaxel
vào ADT kéo dài sống còn ở bệnh nhân UTTTL
di căn khối lượng cao. Tỷ lệ mắc UTTTL có di
căn mới chẩn đoán là: 3% ở Mỹ, 6% ở châu Âu,
4-10% ở Mỹ Latinh và gần 60% ở châu Á-Thái
Bình Dương; ở Việt Nam tỉ lệ này được báo cáo
là 70,1% (năm 2016)(10). Trong lịch sử, ADT đã
được xem là điều trị tiêu chuẩn, tuy nhiên hầu

Tổng Quan

hết bệnh nhân UTTTL có di căn đều sẽ tiến triển

đến giai đoạn kháng cắt tinh hoàn (metastatic
Castration - resistent prostate cancer: mCRPC).
Bệnh nhân mới được chẩn đoán mHNPC,
đặc biệt với các đặc tính nguy cơ cao, có tiên
lượng xấu. ADT + docetaxel đã cho thấy kết quả
cải thiện trong mHNPC, nhưng nhiều bệnh
nhân không phải là ứng cử viên cho docetaxel và
có thể hưởng lợi từ liệu pháp thay thế. Đa số
bệnh nhân được bắt đầu điều trị bằng ADT,
nhưng điều trị này thường trở nên kém hiệu quả
theo thời gian. Bệnh nhân UTTTL đã di căn có
nguy cơ cao nếu có ít nhất 2 trong các yếu tố
nguy cơ cao sau: Điểm Gleason ≥ 8, có ≥ 3 di căn
xương được phát hiện bằng xạ hình xương, có di
căn tạng có thể đo được khi phát hiện bằng CT
hay MRI(1,2).

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP ADT VỚI CÁC THUỐC
KHÁC TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT
CÓ DI CĂN XA VÀ CHƯA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT
(mHNPC)
ADT phối hợp với Docetaxel
Ba thử nghiệm lâm sàng RCT lớn đã được
tiến hành(4,6,13). Tất cả các thử nghiệm so sánh
ADT đơn thuần là tiêu chuẩn chăm sóc với ADT
phối hợp với docetaxel ngay lập tức (75 mg/m2,
mỗi ba tuần) (trong vòng ba tháng sau khi bắt
đầu ADT). Mục tiêu chính trong cả ba nghiên
cứu là sống còn toàn bộ (OS). Các kết quả chính
được tóm tắt trong Bảng 1.

Bảng 1: Kết quả chính - Điều trị nội tiết phối hợp với hóa trị
Nghiên cứu
(4,5)

GETUG-15 Gravis
CHAARTED
(13)
Sweeney

(6)

STAMPEDE James

Thời gian theo Median OS (tháng)
dõi (tháng) ADT + D ADT

Dân số

n

M1

385

50

58,9

54,2

M1 HV: 65%

790

28,9

57,6

44

0,61 (0,47-0,8) < 0,001

M1 [61%]/N+
[15%]/ tái phát

1,184 /593 (D)
593 (D + ZA)

81
76
60

71
n.r.
45

0,78 (0,66-0,93) 0,006
0,82 (0,69-0,97) 0,022
0,76 (0,62-0,92) 0,005

Chỉ nhóm di căn xa (M1) 725 + 362 (D)

HR

p-value

1,01 (0,75-1,36) 0,955

D = docetaxel;
HR = hazard ratio;
n = số bệnh nhân;
n.r. = không báo cáo;
ZA = zoledronic
HV = Khối lượng cao: có di căn tạng hoặc hơn bốn di căn xương, với ít nhất một di căn ngoài cột sống và xương chậu.

ADT phối hợp với Abiraterone
Trong hai thử nghiệm lâm sàng RCT lớn

Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học

acid

(STAMPEDE, LATITUDE) bổ sung abiraterone
acetate (1000 mg mỗi ngày) + Prednisone (5 mg

13


Tổng Quan

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019

mỗi ngày) (AA + P) vào ADT ở bệnh nhân có

Tất cả các mục tiêu phụ như sống còn không

UTTTL di căn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) đã

có tiến triển bệnh, thời gian tiến triển chẩn đoán

được nghiên cứu . Mục tiêu chính của cả hai

hình ảnh, thời gian đau, hoặc thời gian hóa trị

thử nghiệm là cải thiện sống còn toàn bộ (OS).

đều ủng hộ điều trị phối hợp. Các kết quả chính

Cả hai thử nghiệm cho thấy lợi ích sống còn toàn

được tóm tắt trong Bảng 2. Không có sự khác biệt

bộ

năm

về tử vong liên quan đến điều trị với phối hợp

[HR: 0,62 (0,53 - 0,71)] . Tiêu chuẩn chọn mẫu

ADT + AA + P so với đơn trị liệu ADT

trong hai thử nghiệm khác nhau về định nghĩa

[HR: 1,37 (0,82-2,29)]. Tuy nhiên, số bệnh nhân

nguy cơ, nhưng cả hai thử nghiệm đều có sống

phải ngừng điều trị do độc tính ở nhóm phối

còn toàn bộ tích cực. Điều này cho thấy rằng việc

hợp trong nghiên cứu STAMPEDE (20%) nhiều

điều trị bằng ADT + AA + P phải là tiêu chuẩn

gấp đôi so với nghiên cứu LATITUDE (12%)

cho tất cả bệnh nhân và không bị giới hạn ở một

Dựa trên những dữ liệu này, docetaxel phối hợp

nhóm nguy cơ cao cụ thể, ví dụ: như được định

với ADT nên được xem là điều trị chuẩn ở bệnh

nghĩa trong nghiên cứu LATITUDE .

nhân có di căn khi đi khám lần đầu, miễn là

(2,7)

đáng

kể

là

38%

trong

ba

(12)

(3)

bệnh nhân đủ điều kiện để điều trị(14).
Bảng 2: Kết quả nghiên cứu STAMPEDE nhánh G và nghiên cứu LATITUDE
(7)

(3)

STAMPEDE [James]

LATITUDE [Fizazi]

ADT

ADT + AA + P

ADT + placebo

ADT + AA + P

n

957

960

597

602

Mới chẩn đoán N+

20%

19%

0

0

Mới chẩn đoán M+

50%

48%

100%

100%

Bệnh nhân được lên kế hoạch điều trị ADT dài hạn
- M1 mới chẩn đoán hoặc N+
- Tiến triển tại chỗ (ít nhất có 2 yếu tố sau: cT3, cT4, Bệnh M1 mới chẩn đoán và có 2 trong 3 yếu
Tiêu chuẩn chọn bệnh
GS ≥ 8, PSA ≥ 40 ng/mL)
tố nguy cơ: GS ≥ 8, có ≥ 3 di căn xương, di
chính
- Bệnh tái phát tại chỗ với PSA > 4 ng/mL và PSA-DT căn tạng có thể đo lường.
< 6 tháng. HOẶC PSA > 20 ng/mL, hoặc di căn hạch
hoặc di căn xa.
Mục tiêu chính

Sống còn toàn bộ

Sống còn toàn bộ
Sống còn không tiến triển chẩn đoán hình ảnh

Thời gian theo dõi (tháng)

40

30,4

Sống còn 3 năm

83% (ADT + AA + P)
76% (ADT)

66% (ADT + AA + P)
49% (ADT + placebo)

HR (95% CI)

0,63 (0,52 – 0,76)

0,62 (0,51-0,76)

Chỉ di căn xa (M1)
n=
Sống còn 3 năm
HR (95% CI)
HR

1002

1199

NA

66% (ADT + AA + P)
49% (ADT + placebo)

0,61 (0,49 - 0,75)

0,62 (0,51 - 0,76)

Sống còn và không thất bại điều trị (sinh học, chẩn đoán Sống còn không tiến triển chẩn đoán hình
hình ảnh, lâm sàng hoặc tử vong): 0,29 (0,25- 0,34).
ảnh: 0,49 (0,39-0,53)

AA = abiraterone acetate;
ADT = androgen deprivation therapy; CI = Khoảng tin cậy; GS = Điểm Gleason;
HR = hazard ratio;
mo = month; n = số bệnh nhân;
NA = không có sẵn;
P = prednisone.

14

Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019

Tổng Quan

Bảng 3: Các khuyến nghị điều trị của Hội Tiết niệu châu Âu(2)
Khuyến nghị
Ở bệnh nhân M1 có triệu chứng, cung cấp điều trị toàn thân ngay lập tức để giảm triệu chứng và giảm nguy
cơ di chứng nghiêm trọng do bệnh tiến triển (chèn ép tủy sống, gãy xương bệnh lý, tắc nghẽn niệu quản, di
căn ngoài xương).
Cung cấp thuốc đối vận LHRH, đặc biệt là cho những bệnh nhân bị đe dọa chèn ép tủy sống hoặc tắc nghẽn
bàng quang.

Ở bệnh nhân M1 không triệu chứng, cung cấp điều trị toàn thân ngay lập tức để cải thiện sống còn, trì hoãn
tiến triển đến giai đoạn có triệu chứng và ngăn ngừa các biến chứng liên quan đến bệnh tiến triển nặng.
Ở bệnh nhân M1 không triệu chứng, thảo luận về trì hoãn cắt tinh hoàn với bệnh nhân được thông báo đầy
đủ để giảm tác dụng phụ của điều trị, miễn là bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ.
Ở bệnh nhân M1 được điều trị bằng đồng vận LHRH, bổ sung thuốc kháng androgen ngắn hạn để giảm nguy
cơ hiện tượng 'bùng phát'.
Không sử dụng đơn trị liệu kháng androgen cho bệnh M1.
Cắt tinh hoàn phối hợp với hóa trị (docetaxel) cho tất cả bệnh nhân khám lần đầu tiên đã có di căn xa (M1) và
đủ điều kiện phù hợp dùng docetaxel.
Cắt tinh hoàn phối hợp với abiraterone acetate + prednisone cho tất cả bệnh nhân khám lần đầu tiên đã có di
căn xa (M1) và đủ điều kiện phù hợp với phác đồ điều trị.
Cắt tinh hoàn một mình, kèm hoặc không kèm kháng androgen, cho bệnh nhân không thích hợp, hoặc không
muốn điều trị cắt tinh hoàn phối hợp với docetaxel hoặc abiraterone acetate + prednisone.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Clinical trials.gov (2017). A Study of Abiraterone Acetate Plus
Low-Dose Prednisone Plus Androgen Deprivation Therapy
(ADT) Versus ADT Alone in Newly Diagnosed Participants
with High-Risk, Metastatic Hormone-Naive Prostate Cancer
(mHNPC). U.S National Library of Medicine (NIH),
/>2. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG (2019). Guidelines on Prostate
Cancer.
European
Asociaton
of
Urology,
/>3. Fizazi K, et al (2017). Abiraterone plus Prednisone in Metastatic,
Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 377:352-360.
4. Gravis G, et al (2013). Androgen-deprivation therapy alone or
with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer

(GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial.
Lancet Oncol, 14:pp.149.
5. Gravis G, et al (2015). Androgen deprivation therapy (ADT) plus
docetaxel (D) versus ADT alone for hormone-naïve metastatic
prostate cancer (PCa): Long-term analysis of the GETUG-AFU
15
phase
III
trial.
J
Clin
Oncol,
/>6. James ND, et al (2016) Addition of docetaxel, zoledronic acid, or
both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer
(STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm,
multistage, platform randomised controlled trial. Lancet,
387:pp.1163.

7.

1.

Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học

8.
9.

10.

11.

12.

13.
14.

Xếp hạng
A
C
A
B
A
A
A
A
A

James ND, et al (2017). Abiraterone for Prostate Cancer Not
Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med,
377:pp.338.
Mottet N, et al (2017) EAU - ESTRO - ESUR - SIOG Guidelines
on Prostate Cancer.
NCCN
(2017).
Prostate
Cancer
Guidelines.
/>asp#prostate.
Ngô Xuân Thái, Nguyễn Ngọc Hà (2016). Nghiên cứu đặc điểm
bệnh ung thư tuyến tiền liệt điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy từ
2011-2015. Y Học Việt Nam, 445:130-138.

Pagliarulo V, et al (2012). Contemporary role of androgen
deprivation therapy for prostate cancer. Eur Urol, 61:pp.11.
Rydzewska LHM, et al (2017). Adding abiraterone to androgen
deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive
prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J
Cancer, 84:pp.88.
Sweeney CJ, et al (2015) Chemohormonal Therapy in Metastatic
Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med, 373:pp.737.
Vale CL, et al (2016). Addition of docetaxel or bisphosphonates
to standard of care in men with localized or metastatic,
hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and
meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol. 17:pp.243.

Ngày nhận bài báo:

01/04/2019

Ngày bài báo được đăng:

10/06/2019

15