Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học một số dẫn xuất indenoisoquinolin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
------------------

NGÔ HẠNH THƢƠNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH
HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 9.44.01.14

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội - 2018


Công trình đƣợc hoàn thành tại Viện Hóa học- Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt nam


Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến

Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, tại
Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công
nghệ Việt Nam. Số 18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội.
Vào hồi ... giờ …..ngày ... tháng ... năm 201....

Có thể tìm hiểu luận án tại:


A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Tính cấp thiếp, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án
Các indenoisoquinolin có một số ưu điểm hơn các camptothecin. Thứ
nhất, vị trí phân cắt DNA của NSC314622 (4) là khác so với camptothecin
(1), do đó có thể cho phổ kháng ung thư khác nhau. Thứ hai, các phức hợp
phân tách Top1-DNA-thuốc của indenoisoquinolin ổn định hơn. Thứ ba,
các indenoisoquinolin có tính ổn định về mặt hóa học. Thứ tư, các
indenoisoquinolin ít bị ảnh hưởng bởi các đột biến kháng thuốc Top1 của
R364H và N722S. Hai indenoisoquinolin chất độc Top1: indotecan (5),
indimitecan (6) đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I để điều trị bệnh
ung thư và đang được bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II.

Hình 1
Ngoài ra hướng nghiên cứu các hợp chất lai đang thu hút được nhiều
sự quan tâm của các nhà nghiên cứu, các nghiên cứu gần đây cho thấy các
hợp chất lai hóa có thể làm tăng hoạt tính và trong một số trường hợp có
thể tránh được sự kháng thuốc so với thuốc một thành phần.
Do đó, nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới và thử hoạt tính gây
độc tế bào nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính chống ung thư theo cơ chế
gây độc Topoisomerase 1 là rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Vì vậy
chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và xác định hoạt tính sinh

học một số dẫn xuất indenoisoquinolin”.
2. Nhiệm vụ của luận án
1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa
trên sự thay đổi các nhóm thể ở vòng B bằng cách thay đổi các mạch
nhánh ở nguyên tử nitơ và gắn các hợp chất lai có cầu nối triazol.
2. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa
trên sự thay đổi các nhóm thế ở vòng D với các nhóm thế metoxi hoặc
metylendioxi. Đồng thời thay đổi các nhóm thế trên vòng B thông qua cầu
nối triazol bằng phản ứng click.
3. Xác định hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được
1


3. Những đóng góp của luận án
1. Đã tổng hợp thành công 41 hợp chất indenoisoquinolin mới
2. Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của 45 hợp chất
indenoisoquinolin trên 2 dòng tế bào ung thư biểu mô (Kb) và ung
thư gan (Hep-G2), trong đó có 26 hợp chất có khả năng gây độc tế
bào ung thư khảo sát, có 12 hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế
bào ung thư mạnh với giá trị IC50 < 10 µM.
3. Trong 45 hợp chất, có 4 hợp chất indenoisoquinolin có giá trị IC50
tương đương chất chuẩn đối chứng Ellipticine: 142a, 142m, 142n,
149
4. Trong 45 hợp chất, có 4 hợp chất indenoisoquinolin có giá trị IC50
cao hơn chất chuẩn đối chứng Ellipticine: 142l, 145, 148b, 148d.
5. Trong 45 hợp chất có 6 hợp chất với nhóm thế metylendioxi và
metoxi thay đổi trên vòng D có hoạt tính khá cao: 162d, 162e, 163b,
163d, 164c, 164d.
4. Bố cục của luận án
Luận án có 111 trang bao gồm:

Mở đầu: 2 trang
Mục tiêu : 1 trang
Chương 1: Tổng quan 25 trang
Chương 2: Thực nghiệm 34 trang
Chương 3: Kết quả và thảo luận 48 trang
Kết luận: 1 trang
Phần tài liệu tham khảo có 126 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luận
án, được cập nhật đến năm 2017
Phần phụ lục gồm 40 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp
được
5. Phương pháp nghiên cứu
Các chất được tổng hợp theo các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện
đại đã biết, có cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể.
Sản phẩm phản ứng được làm sạch bằng phương pháp sắc kí cột và kết
tinh lại. Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ
hiện đại như: IR, HRMS, 1H-NMR, 13C-NMR. Hoạt tính sinh học được
2


thăm dò theo phương pháp của Mossman trên hai dòng tế bào ung thư KB,
Hep-G2.
B. NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
Chương 1. TỔNG QUAN
Phần tổng quan của luận án trình bày các nội dung sau:
- Các phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin
- Hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin
Chương 2. THỰC NGHIỆM
Thực nghiệm gồm 32 trang, trình bày chi tiết về các phương pháp
nghiên cứu, quy trình tổng hợp, tinh chế, các tính chất vật lý của các sản
phẩm nhận được như: điểm chảy, hình thái, màu sắc, hiệu suất phản ứng

và dữ liệu chi tiết các phổ IR, HRMS, 1H-NMR, 13C-NMR.
Đi từ hợp chất 142 chúng tôi tiến hành tổng hợp được 14 dẫn xuất
mới của indenoisoquinolin 142a-n, sau đó từ hợp chất 142a,e chúng tôi
tổng hợp được 2 dẫn xuất 143a,b.
Đi từ lacton 50, chúng tôi tổng hợp được 6 dẫn xuất lai
indenoisoquinolin-AZT và 1 hợp chất lai với IM5
Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp được 3 khung mới
indenoisoquinolin 153, 154, 155. Từ 3 hợp chất này tổng hợp được 15 dẫn
xuất lai indenoisoquinolin-triazol.

3


Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp các indenoisoquinolin với nhóm thế khác nhau ở vòng B
Indenoisoquinolin được biết đến như một lớp chất có khả năng gây
độc tế bào theo cơ chế gây độc topoisomerase I (top 1). So với
camptothecin, indenoisoquinolin có nhiều ưu điểm hơn như: vị trí phân cắt
DNA của indenoisoquinolin 4 khác so với camptothecin (1) do đó có thể
cho phổ kháng ung thư khác nhau, các phức hợp phân tách Top1-DNAthuốc của indenoisoquinolin ổn định hơn, các indenoisoquinolin có tính ổn
định về mặt hóa học và ít bị ảnh hưởng bởi các đột biến kháng thuốc Top1.
Những ưu điểm này đã thúc đẩy nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của
indenoisoquinolin.

Ngoài ra, trong nghiên cứu trước đây của GS. Nguyễn Văn Tuyến và
cộng sự chỉ ra rằng, các dẫn xuất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh
propan-2-ol gắn trên nguyên tử N của vòng B kết hợp với các đơn vị
pyrolidinyl, piperazin và piperidin có hoạt tính gây độc tế bào cao đối với
hai dòng tế bào KB và HepG2. Thêm vào đó, vòng 1,2,3-triazol được biết
đến như là một phần của tác nhân hoạt tính sinh học. Bên cạnh đó, các dẫn

xuất có cầu nối triazol được tổng hợp dễ dàng nhờ phản ứng click. Do đó
việc lai ghép giữa 1,2,3-triazol với các dược phẩm khác trở thành một
trong những nghiên cứu lý thú để phát triển thuốc mới.
Từ những lý do trên, đã dẫn đến giả thuyết cho rằng việc đưa vòng
triazol vào mạch nhánh chứa ba cacbon trên nguyên tử N trên vòng B của
indenoisoquinolin, đặc biệt là indenoisoquinolin-propan-2-ol có thể tạo ra
các hợp chất có hoạt tính sinh học đầy hứa hẹn.

Sơ đồ 3. 1

4


Phản ứng giữa nhóm azit và ankin được Artu Michael tìm ra cách
đây một thế kỷ, sau đó được Huisgen nghiên cứu một cách hệ thống của
phản ứng này để tổng hợp các hợp chất imiazol.

Sơ đồ 3. 2
Dựa trên ý tưởng về phản ứng click chúng tôi tiến hành tổng hợp các
dẫn xuất mới của indenoisoquinolin nhờ việc gắn thêm các nhóm thế có
chứa ankin để tham gia phản ứng click với các azit. Đồng thời, chúng tôi
cũng tiến hành tổng các dẫn xuất indenoisoquinolin mới thông qua cầu nối
triazol với imatinib, chất ức chế tyrosin kinas được sử dụng trong điều trị
ung thư, đặc biệt là bệnh bạch cầu mãn tính.

Sơ đồ 3. 3
3.2. Kết quả tổng hợp dẫn xuất lai triazol-indenoisoquinolin 142a-n
Các imidazol là các hợp chất dị vòng có cấu trúc rất lý thú có hoạt tính
sinh học quý, một số hợp chất imidazol đã được sử dụng trong dược phẩm
như kháng khuẩn 5-nitroimidazol, muconazol chống nấm, thuốc an thần

midazolam.
5


Sơ đồ 3. 4
Để tiếp nối các nghiên cứu trước đây của GS. Nguyễn Văn Tuyến và
cộng sự, nhằm tìm kiếm các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin có hoạt
tính chống ung thư lý thú, chúng tôi đã sử dụng nguyên liệu đầu là hợp
chất 142 để tổng hợp các dẫn xuất 142a-n bằng phản ứng Click thu được
sản phẩm 142a-n, hiệu suất phản ứng đạt 60-80%.
Hợp chất 142a là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 240 oC.
IR (KBr) cm-1: 3420, 3226, 2872, 1660, 1601, 1580, 1502, 1340,
1415, 1306, 1264, 1056, 971, 838, 756. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):
8,56 (1H, d, J = 8,5 Hz); 8,2 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,99 (1H, s); 7,79-7,82
(1H, m); 7,50-7,73 (2H, m); 7,41-7,44 (3H, m); 5,75 (1H, bs, OH); 5,25
(1H, bs, OH); 4,59-4,69 (3H, m); 4,55 (2H, s), 4,40-4,44 (2H, m). 13CNMR (DMSO-d6, 125 MHz): 190,1; 162,8; 157,4; 147,7; 137,1; 134,3;
134,0; 133,4; 131,9; 130,9; 128,0; 127,0; 124,7; 124,1; 122,8; 122,5;
122,2; 107,1; 67,0; 55,0; 53,0; 47,9. HRMS tính toán: C22H19N4O4:
403,1401 [M+H]+; tìm thấy: 403,1402.
Tương tự, cấu trúc của các hợp chất 142b-n cũng được chứng minh
bằng phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR và phổ HRMS. Như vậy, chúng tôi đã
6


tổng hợp được 14 dẫn xuất mới của indenoisoquinolin với các nhóm thế ở
vòng B thông qua cầu nối triazol. Các chất này chất này sẽ tiếp tục được
thử hoạt tính chống ung thư.
3.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai 143a,b
Để mở rộng nghiên cứu, chúng tôi tiến hành este hóa nhóm hydroxi
của hợp chất 142a, 142e bằng cách xử lý với anhiđrit axetic để có được

este 143a, 143b tương ứng.
Hiệu suất phản ứng tương ứng đạt 75% và 77%. Cấu trúc của sản
phẩm được chứng minh bằng phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS.

Sơ đồ 3. 5. Tổng hợp các este-indenoisoquinolin
Hợp chất 143a là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy là 264-265
o

C.

IR (KBr) cm-1: 3056, 2924, 2853, 1735, 1663, 1502, 1425, 1375,
1223, 1032, 799, 756, 700. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,55 (1H, d,
J = 8,0 Hz); 8,24 (1H, s); 8,20 (1H, d, J = 4,0 Hz); 7,80-7,83 (1H, td, J =
8,0, 1,0 Hz); 7,51-7,56 (2H, m); 7,43-7,50 (3H, m); 5,59-5,64 (1H, m);
5,15 (2H, s); 4,92-5,00 (2H, m); 4,82-4,86 (1H, dd, J =15,0, 3,0 Hz); 4,664,71 (1H, dd, J = 15,0, 4,0 Hz); 2,02 (3H, s); 1,53 (3H, s). 13C-NMR
(DMSO-d6; 125 MHz):190,0; 170,1; 169,1; 162,6; 156,4; 142,1; 136,6;
134,2; 134,0; 133,3; 131,7; 131,2; 128,0; 127,3; 126,1; 123,9; 122,6;
122,5; 122,5; 107,3; 69,1; 57,0; 49,9; 45,1; 20,5; 19,9. HRMS tính toán:
C26H23N4O6: 487,1612 [M+H]+; tìm thấy: 487,1615.
Tương tự cấu trúc của hợp chất 143b cũng được chứng minh bằng
phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR và HRMS. Như vậy, chúng tôi
đã tổng hợp được 2 dẫn xuất mới của indenoisoquinolin với các nhóm thế
hidroxi được este hóa. Các chất này chất này sẽ tiếp tục được thử hoạt tính
chống ung thư.

7


3.4. Tổng hợp các hợp chất lai thông cầu nối triazol
Như chúng ta đã biết, 3'-Azit-3'-deoxytymidin (AZT, zidovudin) là

một loại thuốc đã được chứng minh có hoạt tính kháng ung thư rõ rệt, đặc
biệt là khi kết hợp với các thuốc chống ung thư khác như: 5-fluorouracil,
cisplatin, paclitaxel và triterpenoid. Do đó, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp
các hợp chất lai indenoisoquinolin-triazol-AZT với hy vọng các hợp chất
này cho hoạt tính gây độc tế bào lý thú.
3.4.1. Kết quả tổng hợp hợp chất 145
Từ ý tưởng trên, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp hợp chất lai
indenoisoquinolin-triazol-AZT từ hợp chất 144 tạo ra hợp chất lai 1,2,3triazol-indenoisoquinolin-AZT 145 với hiệu suất cao 75%.

Sơ đồ 3. 6
Hợp chất 145 là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy là 189-190 oC.
IR (KBr) cm-1: 3402, 3149, 3072, 2951, 1714, 1689, 1656, 1606,
1546, 1500, 1429, 1259, 1093, 956, 754, 698. 1H-NMR (DMSO-d6, 500
MHz): 11,29 (1H, s, NH); 8,59 (1H, s); 8,36 (1H, s); 8,23 (1H, d, J = 8,0
Hz); 7,90 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,84 (1H, t, J = 7,0 Hz); 7,75 (1H, s); 7,457,56 (4H, m); 6,36 (1H, s); 5,77 (2H, s); 5,31 (1H, s, OH); 5,21 (1H, s),
4,01 (1H, s); 3,54-3,62 (4H, m); 1,77 (3H, s). 13C-NMR (DMSO-d6; 125
MHz): 190,1; 163,8; 162,2; 156,2; 150,5; 141,4; 136,3; 136,2; 134,6;
133,8; 133,7; 131,8; 131,4; 128,3; 127,6; 124,8; 122,9; 122,8; 122,7;
122,4; 109,6; 107,3; 84,5; 83,6; 60,6; 59,4; 47,7; 37,1; 12,4. HRMS tính
toán: C29H25N6O6: 553,1830 [M+H]+; tìm thấy: 553,1833.
Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công 1 dẫn xuất mới của
indenoisoquinolin-AZT thông qua cầu nối triazol. Chất này tiếp tục được
thử hoạt tính chống ung thư.

8


3.4.2. Kết quả tổng hợp hợp chất 148a-e
Mặt khác, để tổng hợp các hợp chất với sự thay đổi nhóm thế Nlactam và chứa cầu nối triazol, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp hợp chất
148a-e từ nguyên liệu đầu 50. Hiệu suất phản ứng đạt 75- 80%.

Sơ đồ 3. 7
Hợp chất 148a là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy: 155-156oC.
IR (KBr) cm-1: 3460, 3069, 2928, 2840, 1700, 1666, 1610, 1551,
1503, 1425, 1196, 1097, 1061, 757. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):
11,29 (1H, s, NH); 8,59 (1H, s, J = 8,0 Hz); 8,36 (1H, s); 8,23 (1H, d, J =
8,0 Hz); 7,90 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,84 (1H, t, J = 7,0 Hz); 7,75 (1H, s);
7,45-7,56 (4H, m); 6,36 (1H, s); 5,77 (2H, s); 5,31 (1H, d, J = 5,5 Hz,
OH); 5,21 (1H, s); 4,01 (1H, s); 3,54-3,62 (4H, m); 1,77 (3H, s). 13C-NMR
(DMSO-d6; 125 MHz): 189,9; 167,8; 163,8; 162,2; 156,2; 150,5; 141,4;
136,3; 136,2; 134,6; 133,8; 133,7; 131,8; 131,4; 128,3; 127,6; 124,8;
122,9; 122,8; 122,7; 122,4; 109,6; 107,3; 84,4; 83,9; 60,7; 59,3; 45,7; 37,1;
12,2. HRMS tính toán: C31H27N6O8: 611,1885 [M+H]+; tìm thấy: 611,1889
Cấu trúc của hợp chất 148b-e cũng được chứng minh tương tự bằng
IR, H-NMR, 13C-NMR, MS.
1

Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp được 5 dẫn xuất mới của
indenoisoquinolin-AZT có cầu nối triazol với sự thay thế các nhóm thế gắn
với N-lactam. Các chất này chất này sẽ tiếp tục được thử hoạt tính chống
ung thư.
3.5. Kết quả tổng hợp dẫn xuất 149
Với ý tưởng ghép nối hợp chất có hoạt tính chống ung thư
indenoisoqinolin với hợp chất chống ung thư bạch cầu nhằm tìm kiếm một
9


hợp chất lai có hoạt tính chống ung thư cao, chúng tôi đã tiến hành tổng
hợp hợp chất lai giữa 144 và 144a.

Sơ đồ 3. 8
Hợp chất 149 là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy là 208-210oC.
IR (KBr) cm-1: 3438, 3123, 3068, 2925, 2870, 1702, 1648, 1579,
1530, 1454, 1399, 1318, 1259, 1121, 876, 808, 762. 1H-NMR (DMSO-d6,
500 MHz): 10,1 (1H, s, NH); 9,0 (1H, bs); 8,75 (1H, bs); 8,59 (2H, d, J =
8,5 Hz); 8,30 (1H, s); 8,23 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,98-8,04 (2H, m); 7,84-7,86
(4H, s); 7,67-7,69 (1H, m); 7,65 (3H, m); 7,45-7,55 (5H, m); 7,35-7,36
(2H, m); 7,21 (1H, s); 5,78 (2H, s); 5,63 (2H, s); 2,21 (3H, s). 13C-NMR
(DMSO-d6; 125 MHz): 189,6; 164,8; 162,3; 161,5; 161,0; 159,4; 156,0;
151,3; 148,1; 141,8; 139,0; 137,7; 137,0; 136,0; 135,7; 134,8; 134,5;
134,3; 133,4; 133,2; 132,1; 131,5; 131,0; 130,0 (2xC); 128,0; 127,8 (2xC);
127,7; 127,6; 127,5 (2xC); 126,7; 125,0; 123,7; 122,6; 117,1; 116,7; 107,5;
107,3; 58,3; 38,0; 17,5. HRMS tính toán: C43H32N9O3: 722,2623 [M+H]+;
tìm thấy: 722,2623.
Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công 1 dẫn xuất mới của
indenoisoquinolin-imatinib. Chất này sẽ tiếp tục được thử hoạt tính chống
ung thư.
3.6. Chiến lược tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin với
nhóm thế metylendioxi, metoxi trên vòng D và các nhóm thế khác
nhau trên vòng B.
Theo Mark Cushman và cộng sự, đối với các hợp chất có nhóm thế
metylendioxi hoặc hai nhóm metoxi trên các vòng A và D đều có hoạt tính
cao. Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất mới của
indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxy và metoxy trên vòng D.
Đồng thời, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin có
mạch nhánh gắn với nguyên tử N là các cầu nối triazol bằng phản ứng
click, với hy vọng các dẫn xuất tổng hợp được có hoạt tính gây độc tế bào
lý thú trên hai dòng ung thử nghiệm: KB và HepG2.
10

Sơ đồ 3. 9
3.6.1. Kết quả tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế
metylendioxy
Với mục tiêu gắn thêm nhóm thế metylendioxi vào vòng D, chúng tôi
đã tổng hợp hợp chất 153 từ nguyên liệu đầu glyxyl và
benzo[d][1,3]dioxole-5-carbaldehit thu được sản phẩm 153, hiệu suất phản
ứng đạt 60%.
11


Sơ đồ 3. 10. Tổng hợp khung indenoisoquinolin với nhóm thế
metylendioxi
Hợp chất 153 là tinh thể màu tím đỏ, nhiệt độ nóng chảy là 207208 C.
o

IR (KBr) cm-1: 2913; 1743; 1667; 1610; 1580; 1549; 1497; 1477;
1431; 1375; 1304; 1271; 1229; 1072; 1033; 997; 979; 929; 830; 787; 760;
725; 615; 573. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,59 (1H, d, J = 8,0
Hz, H-1); 8,29 (1H, dd, J = 1,0; 8,0 Hz, H-4); 7,70 (1H, m, H-2); 7,42 (1H,
m, H-3); 7,08 (1H, s, H-7); 6,77 (1H, s, H-10); 6,07 (2H, s, H-18); 5,26
(2H, s, H-1’); 3,83 (3H, s, H-3’). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm:
189,16 (C-11); 167,99 (C-2’); 163,01 (C-5); 154,74 ; 151,48 ; 149,25 ;
134,17 (C- Aren); 132,46 ; 132,17 (C- ren); 130,20 ; 128,66 ; 126,84 (CAren); 123,17 ; 122,55 ; 108,15 ; 105,68 ; 103,96 ; 102,71 (C-18); 53,14
(C-3’); 45,48 (C-1’)
Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công được 1 khung mới của
indennoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi trên vòng D và nhóm thế
este gắn với nguyên tử N trên vòng B. Hợp chất này tiếp tục được thử hoạt
tính chống ung thư và làm nguyên liệu cho các tổng hợp tiếp theo.
3.6.2. Kết quả tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế metoxy

Quá trình tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế metoxy
tương tự như tổng hợp hợp chất 153 nhưng nguyên liệu đầu là anđehit
được sử dụng trong phản ứng này 3-metoxibenzaldehit. Nhưng ngoài
mong đợi, kết quả của phản ứng lại tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm là
đồng phân của nhau, hợp chất 154, 155 (1:1), hiệu suất tổng cộng tạo
thành hỗn hợp hai sản phẩm của phản ứng đạt 60%.
12


Sơ đồ 3. 11. Tổng hợp khung indenoisoquinolin có nhóm thế metoxi
Hợp chất 154, 155 là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy lần
lượt là oC.
Ta thấy, khi thực hiện phản ứng đóng vòng, trên vòng D có nhóm
metoxi là nhóm có hiệu ứng đẩy electron, do đó nhóm thế thứ 2 ưu tiên thế
vào vòng tại vị trí ortho và vị trí para. Nếu gắn vào vị trí para thì sẽ tạo ra
sản phẩm 154, còn gắn vào vị trí ortho sẽ nhận được sản phẩm 155. Đối
với hợp chất 154, proton H-7 và proton H-9 cách nhau một nhóm metoxy
(ở vị trí meta với nhau) có hằng số tương tác J = 1-3 Hz, do đó tín hiệu H7 ở dạng doublet. Còn đối với hợp chất 155 các proton H-7, H-8 và H-9 ở
cạnh nhau nên không có tín hiệu doublet với hằng số tương tác J = 1-3 Hz
như hợp chất 154 nên tín hiệu cộng hưởng của các proton sẽ có dạng
doublet-doublet hoặc doublet với hằng số tương tác J lớn từ 6-10 Hz.
Khi phân tích phổ 1H-NMR của hai hợp chất 154, 155 ta thấy có sự
khác biệt như sau: Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 154 xuất hiện tín hiệu
doublet cộng hưởng tại 6,83 ppm với hằng số tương tác J=1,5 Hz là của
proton H-7, nhưng trên phổ của hợp chất 155 không có tín hiệu này.
Chứng tỏ hợp chất 154 là sản phẩm của phản ứng đóng vòng tại vị trí para,
còn hợp chất 155 là sản phẩm của phản ứng đóng vòng tại vị trí ortho, điều
đó khẳng định phản ứng tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm đóng vòng tại vị
trí ortho và para.
Hợp chất 154 có phổ là:

IR (KBr) cm-1: 2922; 2851; 1740; 1696; 1658; 1611; 1576; 1550;
1500; 1467; 1419; 1368; 1322; 1274; 1221; 1082; 1036; 999; 979; 862;
784; 759; 725; 691; 647; 660; 647; 612; 570; 515. 1H-NMR (500 MHz,
CDCl3) δH ppm: 8,69 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-1); 8,32 (1H, m, H-4); 7,73
(1H, m, H-2); 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz, H-10); 7,48 (1H, m, H-3); 6,83 (1H,
d, J=1,5 Hz, H-7); 6,71 (1H, dd, J=1,5 Hz, 8,0 Hz, H-9); 5,30 (2H, s, H1’); 3,85 (3H, s, H-18); 3,82 (3H, s, H-3’). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)
13


δc ppm: 189,74 (C-11); 168,23 (C-2’); 163,03 (C-5); 158,11 ; 153,22 ;
139,18 ; 134,98 ; 134,06 ; 132,15 ; 128,83 ; 127,43 ; 123,69 ; 123,60 ;
118,97 ; 116,43 ; 114,60 ; 109,17 ; 56,10 (C-18); 53,09 (C-3’); 45,57 (C1’).
Hợp chất 155 có phổ là:
IR (KBr) cm-1: 2953; 1741; 1693; 1652; 1613; 1579; 1554; 1499;
1474; 1443; 1414; 1275; 1185; 1157; 1070; 1047; 1014; 985; 873; 829;
798; 755; 719; 686; 656; 573; 516. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm:
8,76 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-1); 8,35 (1H, dd, J = 1,0; 8,0 Hz, H-4); 7,74 (1H,
m, H-2); 7,48 (1H, m, H-3); 7,37 (1H, m, H-8); 6,99 (1H, d, J=9 Hz, H-7);
6,93 (1H, d, J=7,5 Hz, H-9); 5,35 (2H, s, H-1’); 4,00 (3H, s, H-18); 3,81
(3H, s, H-3’). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm: 189,36 (C-11); 168,16
(C-2’); 163,18 (C-5); 157,51 ; 152,92 ; 139,58 ; 135,24 ; 134,18 ; 131,51 ;
128,65 ; 127,34 ; 123,72 ; 123,56 ; 119,08 ; 116,51 ; 114,53 ; 109,06 ;
56,17 (C-18); 53,05 (C-3’); 45,75 (C-1’).
Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp được 3 khung indenoisoquinolin có
nhóm thế khác nhau ở vòng D. Các hợp chất này tiếp tục được thử hoạt
tính chống ung thư và được sử dụng làm nguyên liệu cho bước tiếp theo.
3.7. Kết quả tổng hợp dẫn xuất lai
Với ý tưởng thiết kế các dẫn xuất lai mới có cấu tạo là các thành
phần chống ung như indenoisoquinolin và triazol để tổng hợp ra các loại
thuốc chống ung thư indenoisoquinolin-triazol, chúng tôi đã tiến hành tổng

hợp các hợp chất lai của indenoisoquinolin có cầu nối triazol nhằm tìm
kiếm các chất có khả năng chống ung thư cao.
Chúng tôi đã tổng hợp thành công các hợp chất 162a-e, 163a-e,
164a-e với hiệu suất phản ứng đạt 60-70%.
3.7.1. Các dẫn xuất lai của indenoisoquinolin-triazol với nhóm thế
metylendioxi
Các dẫn xuất của indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi trên
vòng D được biết đến với khả năng gây độc tế bào rất cao trên các dòng
ung thư thử nghiệm. Tuy nhiên, cho đến nay các hợp chất lai của
indenoisoquinolin có cầu nối là triazol còn là vấn đề mới đang được nhiều
nhà khoa học quan tâm. Với mong muốn tìm kiếm, tổng hợp ra các loại
14


thuốc chống ung thư mới với thành phần là các hợp phần có hoạt tính
chống ung thư, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các hợp chất lai của
indenoisoquinolin 162a-e từ nguyên liệu đầu là hợp chất 153 theo qui trình
chung thông qua ba bước phản ứng như: thủy phân, ankyl hóa và cuối
cùng là phản ứng click.
Các hợp chất 162a-e là tinh thể màu tím đỏ, có nhiệt độ nóng chảy từ
208-211 oC. Hiệu suất phản ứng đạt 62-69%.

Sơ đồ 3. 12
Hợp chất 162a là tinh thể màu tím đỏ, nhiệt độ nóng chảy là 211 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 65%.
IR (KBr) cm-1: 3134; 2956; 1767; 1745; 1656; 1626; 1502; 1441;
1361; 1315; 1230; 1188; 1117; 1056; 936; 804; 771; 619; 541; 464. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,55 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-1); 8,34 (1H,
s, H-triazole); 8,27-8,23 (2H, m, H-4 + H-2’’); 7,69 (1H, m, H-2); 7,64
(1H, m, H-6’’); 7,59-7,54 (2H, m, H-5’’+H-3); 6,98 (1H, s, H-7); 6,89 (1H,
s, H-10); 6,03 (2H, s, H-18); 5,48 (2H, s, H-1’); 5,42 (2H, s, H-7’’); 4,77

15


(2H, s, H-3’). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm: 189,16 (C-11); 169,52
(C-8’’); 168,14 (C-2’); 161,99 (C-5); 147,83 ; 147,41 ; 146,28 ; 143,96 ;
137,90 ; 136,93 ; 132,65 ; 130,46 ; 129,56 ; 128,28 ; 127,67 ; 127,40 ;
126,41 ; 125,56 ; 124,94 ; 123,87 ; 123,44 ; 122,22 ; 119,93 ; 117,02 ;
110,49 ; 108,55 ; 101,30 (C-18); 69,53 (C-7’’); 58,83 (C-3’); 50,92 (C-1’).
Cấu trúc của các hợp chất 162b-e cũng được chứng minh bằng phổ
IR, H-NMR, 13C-NMR. Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp được 5 dẫn xuất
lai indenoisoquinolin có cầu nối triazol với nhóm thế metyldioxi ở vòng D.
Các hợp chất này tiếp tục được thử khả năng gây độc tế bào.
1

3.7.2. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin-triazol với
nhóm thế metoxi ở vị trí số 10
Nhằm tìm kiếm các hợp chất lai có cả nhóm thế metoxi trên vòng D
và cả nhóm thế trên vòng B thông qua cầu nối triazol, chúng tôi đã tiến
hành tổng hợp khung indenoisoquinolin mới với nhóm thế metoxi ở vị trí
số 10 trên vòng D (155). Sau khi tổng hợp được hợp chất 155, chúng tôi
tiến hành tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin 163a-e với hiệu
suất phản ứng đạt 60-69%.

16


Sơ đồ 3. 13
Các hợp chất 163a-e là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy từ
203-211 oC. Cấu trúc sản phẩm các hợp chất 163a-e được chứng minh
bằng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR.

Hợp chất 163c là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy là 210 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 65%.
IR (KBr) cm-1: 3246; 1760; 1688; 1660; 1607; 1552; 1528; 1497;
1446; 1406; 1353; 1277; 1235; 1204; 1173; 1066; 1045; 986; 947; 874;
850; 799; 790; 750; 714; 656. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,76
(1H, s, H-triazole); 8,58 (1H, d, J=8,0 Hz, H-1); 8,24 (1H, dd, J=0,5 Hz;
8,0 Hz, H-4); 8,20 (1H, d, J=8,0 Hz, H-6’’); 7,97 (1H, m, H-2); 7,90-7,68
(3H, m, H-3’’+H-5’’+H-4’’); 7,54 (1H, t, J=7,5 Hz, H-3); 7,38 (1H, t,
J=8,2 Hz, H-8); 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz, H-7); 7,07 (1H, d, J=7,5 Hz, H-9);
5,48-5,40 (4H, H-3’+H1’); 3,88 (3H, s, H-18). 13C-NMR (125 MHz,
CDCl3) δc ppm: 188,33 (C-11); 167,75 (C-2’); 162,19 (C-5); 156,87 (C10); 153,40 ; 143,79 ; 142,00 ; 138,29 ; 135,73 ; 133,42 ; 133,34 ; 131,86 ;
131,34 ; 128,87 ; 128,15 ; 127,55 ; 127,34 ; 126,40 ; 125,57 ; 122,65 ;
122,60 ; 117,63 ; 117,42 .
Cấu trúc của các sản phẩm 163a, 163b, 163d, 163e cũng được chứng
minh tương tự bằng phổ IR,1H-NMR, 13C-NMR. Như vậy, chúng tôi đã
tổng hợp được 5 dẫn xuất indenoisoquinolin-triazol có nhóm thế metoxi ở
vị trí số 10. Các chất này tiếp tục được thử hoạt tính chống ung thư.
3.6.3. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin-triazol với
nhóm thế metoxi ở vị trí số 8
Với mục tiêu tổng hợp được nhiều dẫn xuất mới của
indenoisoquinolin nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú,
chúng tôi tiếp tục tổng hợp các dẫn xuất lai của indenoisoquinolin có cầu
nối triazol gắn với nguyên tử N trên vòng B, với nhóm thế metoxi ở vị trí
số 8 trên vòng D.
Tương tự hợp chất 164a-e cũng được tổng hợp theo qui trình chung
đi từ hợp chất 154 thông qua ba bước phản ứng như: thủy phân, tạo este
và phản ứng click như được trình bày trong sơ đồ:
17

Sơ đồ 3. 14
Hợp chất 164b là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 207 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 61%.
IR (KBr) cm-1: 3134; 3094; 2962; 2925; 2855; 2236; 1739; 1706;
1637; 1611; 1594; 1575; 1550; 1503; 1473; 1418; 1361; 1340; 1315; 1251;
1186; 1130; 1020; 982; 954; 907; 839; 802; 785; 760; 717; 651; 557. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 9,16 (1H, s, H-triazole); 8,58 (1H, d,
J=8,0 Hz, H-1); 8,50-8,40 (3H, H-2’’+H-5’’+H-6’’); 8,22 (1H, d, J=8,0 Hz,
H-4); 7,85 (1H, m, H-2); 7,56 (1H, m, H-3); 7,46 (1H, d, J=8,0, H-10);
6,87 (1H, s, H-7); 6,77 (1H, d, J=8,0 Hz, H-9); 5,48 (2H, s, H-3’); 5,45
(2H, s, H-1’); 3,61 (3H, s, H-18). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm:
189,02 (C-11); 167,80 (C-2’); 163,46 (C-5); 162,12 (C-8); 154,08 ;
142,99 ; 139,40 ; 138,43 ; 137,48 ; 134,45 ; 132,80; 131,78; 128,22;
127,56; 126,04; 124,55; 124,03; 123,78; 123,08; 122,75; 122,60; 118,19;
114,92; 112,56; 111,89; 108,34; 108,05; 58,04 (C-3’); 55,78 (C-18); 45,38
(C-1’).
Cấu trúc của các sản phẩm 164a, 164c-e cũng được chứng minh
tương tự bằng phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR. Như vậy, chúng tôi đã tổng
hợp được 5 dẫn xuất indenoisoquinolin-triazol với nhóm thế metoxi ở vị trí
số 8. Các chất này tiếp tục được thử hoạt tính chống ung thư.

18


3.7. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất tổng hợp được
Bảng 3. 1. Kết quả thử hoạt tính sinh học của hợp chất 142-149
ST
T
1
2
3

4
5
6
7
8
9
10
11
12
13

Hợp
chất
142a
142b
142c
142d
142e
142f
142g
142h
142i
142j
142k
142l
142m

Giá trị IC50 (µM)
KB
HepG2

2.86
0.74
6.28
4.27
11.19
11.86
10.46
9.75
15.33
31.96
89.89
69.76
50.03
195.43
115.31 115.31
14.07
9.04
123.23
22.1
56.74
43.83
0.79
0.76
1.56
10.2

ST
T
14
15

16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26

Hợp chất
142n
143a
143b
145
148a
148b
148c
148d
148e
149
142
AZT
Ellipticine

Giá trị IC50 (µM)
KB
HepG2

2.89
2.29
18.61
19.04
> 234
>234
0.79
0.64
26.2
26.2
0.49
0.48
0.75
2.25
0.35
1.18
21.63
84.50
1.56
2.33
42.0
45.0
> 479
> 479
1.26
1.46

Kết quả trên cho thấy hầu hết các hợp chất cho hoạt tính gây độc tế
bào trên các dòng ung thư KB và Hep-G2. Các hợp chất 142a, 142b,
142d,142i, 142l, 142m, 142n, 145, 148b, 148c, 148d, 149 thể hiện hoạt

tính gây độc tế ung thư mạnh với giá trị IC50 < 10 µM.
Trong các chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh, có 4
hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tương đương với chất đối chứng
Ellipticine: 142m, IC50 = 1,56 µM (KB), 142n, IC50 = 2,89 µM (KB), 2,29
µM (Hep-G2), 148c, IC50 = 2,25 µM (Hep-G2) và 149, IC50 = 1,56 µM
(KB), 2,33 µM (Hep-G2).
Trong các chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh, đặc
biệt có 4 hợp chất tổng hợp được thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư
khảo sát cao hơn cả chất đối chứng Ellipticine: 142l, IC50 = 0,79 µM (KB),
0,76 µM (Hep-G2)); 145 (IC50 = 0,79 µM (KB), 0,64 µM (Hep-G2)); 148b
(IC50 = 0,49 µM (KB), 0,48 µM (Hep-G2)); 148d (IC50 = 0,35 µM (KB),
1,18 µM (Hep-G2)). Ngoài ra, hợp chất 142a (IC50 = 0,74 µM (Hep-G2))
có hoạt tính gây độc tế bào cao hơn chất đối chứng trên dòng tế bào HepG2. Còn hợp chất 148c (IC50 = 0,75 µM (KB)) cho hoạt tính gây độc cao
hơn chất đối chứng đối với dòng tế bào KB
Như vậy, từ kết quả trên cho thấy khi chưa gắn thêm nhóm thế
indenoisoquinolin có nhóm thế hydroxyl ở vị trí số 2 gắn với nguyên tử N
19


trên vòng B cũng thể hiện hoạt tính gây độc tế bào nhưng chưa cao. Nhưng
khi thiết kế gắn vị trí thứ 3 với vòng triazol với các nhóm thế khác nhau thì
các hợp chất thu được có hoạt tính gây độc tế bào rất cao. Nhìn vào cấu
trúc của các hợp chất ta thấy, hầu hết các hợp chất có hoạt tính gây độc tế
bào cao đều có mặt của các nhóm thế hút điện tử như: hydroxyl, brom, clo,
amit, dị vòng no.
Các hợp chất có nhóm hydroxyl được este hóa là hợp chất 143a,
143b có hoạt tính gây độc tế bào kém hơn. Mặt khác, AZT không thể hiện
hoạt tính gây độc tế bào nhưng khi gắn với các dẫn xuất của
indenoisoquinolin thông qua cầu nối triazol thì lại có hoạt tính chống ung
thư khá cao. Bên cạnh đó, hợp chất lai 149 giữa indenoisoquinolin với

imanitib cũng là hợp chất có khả năng chống ung thư bạch cầu cao.

IC50 = 2,86 µM (KB);
0,74 µM (HepG2)

IC50 = 6,28 µM (KB); 4,27
µM (HepG2)

IC50 = 14,07 µM (KB); 9,04 µM
(HepG2)

IC50 = 0,79 µM (KB); 0,76
µM (HepG2)

IC50 = 2,89 µM (KB); 2,29 µM
(HepG2)

IC50 = 0,79 µM (KB); 0,64
µM (HepG2)

20

IC50 = 10,46 µM (KB); 9,75 µM
(HepG2)

IC50 = 1,56 µM (KB); 10,2 µM
(HepG2)

IC50 = 0,49 µM (KB); 0,48 µM
(HepG2)

IC50 = 0,75 µM (KB); 2,25 µM
(HepG2)

IC50 = 0,35 µM (KB); 1,18
µM (HepG2)

IC50 = 1,56 µM (KB); 2,33 µM
(HepG2)

Hình 3.6. 1. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin được tổng hợp có hoạt tính
chống ung thư cao
Bảng 3. 2. Kết quả thử hoạt tính sinh học của hợp chất 153-164
T
T
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11

Hợp
chất

153
154
155
156
157
158
162a
162b
162c
162d
162e

Giá trị IC50 (µM)
KB
HepG2
245,21
68,51
>366,41 >366,41
>366,41 >366,41
>366,43 >366,43
>387,1
>387,1
>381,7
>381,7
>227,56 >227,56
161,66
213,52
131,85
120,46
23,57

35,63
30,28
135,88

TT
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22

Giá trị IC50 (µM)
KB
HepG2
91,78
108,84
163a
29,38
28,16
163b
>238,15 >238,15
163c
34,64
175,69

163d
137,21
113,16
163e
>233,36 >233,36
164a
>218,62 >218,62
164b
37,42
116,41
164c
39,39
176,51
164d
>238,15 >238,15
164e
0,85
1,42
Ellipticine
Hợp chất

Đối với các dẫn xuất từ 153-164 ta thấy: các dẫn xuất khung
indenoisoquinolin có nhóm thế metylendioxi và metoxi (153, 154, 155) thì
chỉ có hợp chất 153 thể hiện hoạt tính nhưng vẫn thấp, còn hai dẫn xuất
154, 155 thì hầu như không thể hiện hoạt tính, điều đó cho thấy nhóm thế
metylendioxi trên vòng D cho hoạt tính tốt hơn nhóm thế metoxi. Và khi
các dẫn xuất này được thủy phân thành axit 156, 157, 158 dù có mặt nhóm
hút electron –COOH thì hoạt tính cũng hầu như không thay đổi. Nhưng
khi thay đổi các nhóm thế gắn với nguyên tử N trên vòng B bằng cách tạo
cầu nối triazol, nhận được 15 dẫn xuất 162a-e, 163a-e, 164a-e và hầu hết

các hợp chất này đều có hoạt tính tăng đáng kể, điều này chứng tỏ cầu nối
triazol làm thay đổi hoạt tính của các hợp chất.
21


Các hợp chất 162b, 162c, 162d, 162e với nhóm thế metylendioxi đều
thể hiện hoạt tính trên hai dòng tế bào KB và Hep-G2, trong đó hợp chất
162e có hoạt tính cao trên dòng tế bào KB (IC50 =30,28 µM (KB)), còn
hợp chất 162d thì thể hiện hoạt tính cao trên cả hai dòng tế bào KB và
Hep-G2 (IC50 = 23,57 µM (KB); 35,63 µM (Hep-G2)).
Các hợp chất 163b, 163d, 164c, 164d với nhóm thế metoxi cũng có
hoạt tính khá cao. Trong đó, hợp chất 163d, 164c, 164d đều có hoạt tính
trên dòng tế bào KB cao hơn trên dòng thế bào Hep-G2: 163d (IC50 =
34,64 µM (KB)), 164c (IC50 = 37,42 µM (KB)), 164d (IC50 = 39,39 µM
(KB)), còn hợp chất 163b thể hiện hoạt tính trên cả hai dòng tế bào KB và
Hep-G2 (IC50 = 29,38 µM (KB); 38,16 µM (Hep-G2)).
Nhìn vào kết quả hoạt tính và cấu trúc của các hợp chất ta thấy:
Trong các hợp chất từ 153-164 thể hiện hoạt tính thì các hợp chất là dẫn
xuất của khung chứa nhóm thế metylendioxi có hoạt tín cao hơn các hợp
chất của hai khung chứa nhóm thế metoxi ở vị trí số 8 và số 10. Điều này
khẳng định các dẫn xuất có nhóm thế metylendioxi cho hoạt tính tốt hơn
các dẫn xuất có nhóm thế metoxi. Mặt khác, dù có nhóm thế khác nhau
trên vòng D thì các hợp chất có cầu nối triazol gắn với nhóm thế mà nhóm
hút electron nitro, xianua, flo đặc biệt là nhóm nitro ở vị trí meta cho hoạt
tính khá cao (162d, 163d, 164d), cao hơn các hợp chất khung ban đầu khi
chưa gắn thêm các nhóm thế thông qua cầu nối triazol. Như vậy, khẳng
định lại cầu nối triazol là một cầu nối có tác dụng làm tăng hoạt tính của
các hợp chất.

22

IC50 = 23,57 µM (KB); 35,63 µM (Hep-G2)

IC50
= 29,38 µM (KB); 28,16 µM (Hep-G2)

IC50 = 37,42 µM (KB); 116,41 µM (HepG2)

IC50 = 30,28 µM (KB); 135,88 µM (HepG2)

IC50 = 34,64 µM (KB); 175,67 µM (HepG2)

IC50 = 39,39 µM (KB); 176,51 µM (HepG2)

Hình 3.6. 2. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi
và metoxi có hoạt tính chống ung thư cao

23