Nghiên cứu mô hình Docking và QSAR trên các chất đối kháng thụ thể Estrogen

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH DOCKING VÀ QSAR
TRÊN CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ ESTROGEN
Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh*

TÓMTẮT
Mở đầu và mục tiêu: Hiện nay 2/3 số phụ nữ ung thư vú có yếu tố nhạy cảm với thụ thể estrogen và
cần estrogen cho sự phát triển khối u vì vậy các thuốc đối kháng thụ thể estrogen là rất cần thiết trong điều
trị ung thư vú. Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển mô hình dự đoán của các chất đối kháng thụ thể
estrogen và tìm ra thuốc mới. Mô hình docking phân tử được thực hiện để cung cấp những tương tác giữa
các chất đối kháng thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng.
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng có 120 chất đối kháng thụ thể estrogen in vitro
được thu thập và tiến hành xây dựng 2D QSAR bằng phần mềm MOE. Quá trình docking được thực hiện
bằng phần mềm FlexX/ LeadIT lên thụ thể estrogen alpha mã pdb 3ERT. Kết quả docking được phân tích
nhờ kết hợp điểm số docking và các mô hình tương tác.
Kết quả: Mô hình 2D QSAR các chất đối kháng thụ thể estrogen dựa trên 7 thông số mô tả phân tử
của 120 chất được xây dựng và đánh giá với kết quả R2 = 0,58 và RMSE = 0,47. Mô hình này được sử dụng
để sàng lọc trên dữ liệu các chất từ bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM) và tìm ra được 41 chất có IC50 dự
đoán nhỏ hơn 1 μM. Kết quả mô hình docking khẳng định rằng khả năng gắn kết tốt của các chất đối kháng
thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng.
Kết luận: Mô hình 2D QSAR trên các chất đối kháng thụ thể estrogen được xây dựng và ứng
dụng dự đoán chất đối kháng thụ thể estrogen mới. Kết quả nghiên cứu mô hình QSAR và docking có
thể sử dụng để xác định cấu trúc có khả năng đối kháng thụ thể estrogen nhằm mục đích tìm ra những
thuốc mới trị ung thư vú.
Từ khóa: thụ thể estrogen, đối vận estrogen, QSAR, ung thư vú, docking.

ABSTRACT
QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON ESTROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS

Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 747-755
Introduction: Currently two thirds of women with breast cancer have sensitive factors estrogen
receptor and estrogen retaled to tumor growth. Therefore, estrogen receptor antagonists are essential for the
treatment of breast cancer. QSAR modeling is used to develop predictive models of estrogen receptor
antagonists and to design new novels. Molecular docking approach is applied to give the insight interaction
between estrogen receptor antagonist with the corresponding receptor.
Materials and methods: A total of 120 compounds with estrogen receptor antagonists in vitro were
collected and carried out 2D QSAR using MOE. The docking procedure was carried out by FlexX/LeadIT
on estrogen alpha receptor pdb code 3ERT. The results were subjected to analysis based on the combination
of docking scores and interactive models.
Results: 2D QSAR model based on 7 descriptors of 120 compounds of estrogen receptor antagonist
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385

Chuyên Đề Dược

Email:

747


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

was built and validation results with R2 = 0.58 and RMSE = 0.47. The QSAR model was used for screening
on Traditional Chinese Medicine Database (TCM) and resuted in 41 compounds with IC50 < 1 μM.
Molecular docking results indicated that good binding ability of estrogen receptor antagonist with binding
site of estrogen alpha receptor.

Conclusion: 2D QSAR on estrogen receptor antagonist was developed and used for prediction new
estrogen receptor antagonists. The results of QSAR and molecular docking models could be used for
identifing novels as estrogen receptor antagonist, which aims to find out breast cancer drugs.
Key words: estrogen receptor, estrogen antagonist, QSAR, breast cancer, docking.
thụ thể estrogen– để ứng dụng trong sàng lọc
MỞĐẦU
số lượng lớn các chất sẵn có trong ngân hàng
Ung thư vú là một căn bệnh hay gặp và
dữ liệu, định hướng thiết kế và tổng hợp
chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu trong số các ung
nhằm mục đích giải thích cơ chế tác động toàn
thư của nữ giới ở nhiều nước trên thế giới(11).
diện của nhóm đối kháng estrogen. Từ đó tìm
Ở phụ nữ sau mãn kinh, estrogen nội sinh
ra những chất đối kháng estrogen có vai trò
đóng vai trò quan trọng trong tiến trình phát
ứng dụng trong việc giảm độc tính, tăng tính
triển các tế bào ung thư vú. Hiện nay, hai
chọn lọc và tăng hiệu quả của các thuốc trong
phần ba số phụ nữ ung thư vú phụ thuộc vào
điều trị ung thư vú phụ thuộc vào hormon là
hormon, estrogen và sự phát triển khối u phụ
rất cần thiết. Nghiên cứu mô hinh docking và
thuộc vào nồng độ estrogen. Vì vậy, liệu pháp
QSAR của các chất đối kháng thụ thể estrogen
điều trị hormon là phù hợp cho những đối
được thực hiện nhằm đạt các mục tiêu: (i)
tượng bệnh nhân này để ngăn cản việc sản
Nghiên cứu khả năng gắn kết giữa chất đối
xuất estrogen giúp cho sự phát triển của tế bào

kháng estrogen với thụ thể estrogen alpha; (ii)
ung thư vú. Trong liệu pháp nội tiết, có 2
Tập hợp cơ sở dữ liệu các chất đối kháng
nhóm chính để ngăn cản hoạt động của các
estrogen từ đó xây dựng mô hình QSAR giúp
hormon này: nhóm đối kháng estrogen, và
dự đoán hoạt tính đối kháng estrogen; (iii)
nhóm ức chế aromatase(11,13,15,27). Nhóm đối
Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking các
kháng thụ thể estrogen can thiệp trực tiếp vào
dẫn chất đối kháng estrogen; (iv) Ứng dụng
hoạt động của estrogen tại các receptor
sàng lọc ảo trên ngân hàng cơ sở dữ liệu.
estrogen được chia làm hai phân nhóm: Nhóm
ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (SERMs) và
nhóm đối kháng thụ thể estrogen hoàn toàn.
Mô hình QSAR
SERMs vẫn còn nhiều hạn chế vì bên cạnh
Cơ sở dữ liệu gồm 120 dẫn chất có khả
kháng estrogen ở tế bào vú còn có tác dụng
năng đối kháng thụ thể estrogen ứng dụng
giống estrogen trên các tế bào ở một số bộ
trong điều trị ung thư vú như: dẫn chất
phận cơ thể, bao gồm màng trong tử cung,
triphenylethylen, benzothiophen, acid bronic,
xương và lipid máu. Hiện nay, nhóm đối
benzoxepin… được tập hợp từ các bài báo
kháng thụ thể estrogen hoàn toàn trên tất cả
khoa học(1,3-9,12,14,16-18,20-22, 24-29). Tập dữ liệu này

các cơ quan chỉ có một chất duy nhất
được chia thành hai tập là tập xây dựng mô
fulvestrant với nhiều ưu điểm vượt trội. Do
hình (96 chất) và tập ngoại (24 chất) theo
đó, thiết kế thêm nhiều phân tử thuốc có tác
phương pháp phân chia đa dạng. Tập xây
dụng đối kháng thụ thể estrogen toàn diện là
dựng gồm 96 chất trong đó chỉ có 5 chất gây
vấn đề được đặt ra(11). Chính vì vậy, việc xây
nhiễu, tập xây dựng còn lại 91 chất được sử
dựng mô hình QSAR để dự đoán mối liên
dụng để xây dựng mô hình QSAR trung gian.
quan giữa cấu trúc và tác động chất đối kháng
Quá trình xây dựng 2D QSAR bằng phần mềm

748

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
MOE 2008.10 (www.chemcomp.com). Từ 184
thông số mô tả 2D trong MOE, 7 thông số mô
tả được giữ lại sau khi lọc bằng phần mềm
Rapid Miner 5 (rapidminer.com), Microsoft
Excel
và
Weka
3.6
(www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka)

gồm
BCUT_PEOE_2,
rings,
PEOE_VSA_0,
PEOE_VSA_1,
PEOE_VSA_FNEG,
Q_VSA_FPPOS, SlogP_VSA4. Chi tiết về thông
số mô tả phân tử tham khảo tại
www.chemcomp.com.
Mô hình docking
Quá trình docking được thực hiện bởi
FlexX tích hợp trong phần mềm LeadIT
(www.capterra.com) trên thụ thể estrogen
alpha với mã pdb là 3ERT(23) được tải từ ngân
hàng cơ sở dữ liệu protein (Protein Data Bank
www.rcsb.org). Kết quả được phân tích nhờ
kết hợp điểm số docking và các mô hình
tương tác từ chức năng Ligand Interaction
trong phần mềm MOE.

KẾTQUẢ

Nghiên cứu Y học

độ tương quan (R2 = 0,54 > 0,5), độ sai lệch
trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị
dự đoán đạt (RMSE = 0,47 < 0,5). Đánh giá Roy
trên tập xây dựng cho thấy phương trình là
phương trình tốt trong dự đoán. Đánh giá Roy
đạt ở cả hai thông số

và ∆ (19). Ngoài ra,
đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp
CCC = 0,82 khá gần giá trị 0,85 cho thấy
phương trình có sự thống nhất giữa giá trị
thực nghiệm và các giá trị của tập ngoại.
Toàn bộ tập dữ liệu 115 chất bao gồm 91
chất từ tập xây dựng và 24 chất từ tập đánh
giá ngoại được gộp chung để xây dựng mô
hình QSAR hoàn chỉnh với 7 thông số mô tả
đã được lựa chọn từ quá trình xây dựng mô
hình QSAR trung gian. Mô hình QSAR hoàn
chỉnh sau khi xây dựng xong được tiến hành
đánh giá bằng các giá trị RMSE < 0,5; R2> 0,5;
Q2>0,4; hệ số tương quan phù hợp CCC và
đường giới hạn 95%. Các thông số đánh giá
của mô hình QSAR hoàn chỉnh được thể hiện
trong Bảng 1. Theo đánh giá Roy, mô hình đạt
2

Mô hình 2D-QSAR các chất đối kháng thụ
thể estrogen alpha
Kết quả mô hình QSAR xây dựng từ 91
chất đối kháng thụ thể estrogen alpha từ 7
thông số mô tả phân tử (ý nghĩa thông số
tham khảo tại www.chemcomp.com) có giá trị
Q2 = 0,57. Kết quả trình bày ở Bảng 1. Kết quả
đánh giá nội cho thấy phương trình đạt mức

2

ở giá trị r m ( r m = 0,59 > 0,5) và ở giá trị ∆
(∆ = 0,19 < 0,2)(19). Đánh giá thông qua hệ số
tương quan phù hợp CCC = 0,84 khá gần với
0,85 là giá trị CCC lý tưởng cho một mô hình
QSAR. Giá trị dự đoán của các chất hầu như
đều nằm trong khoảng 95% dự đoán đúng của
mô hình Hình 1.

Bảng 1: Các giá trị đánh mô hình QSAR trung gian và hoàn chỉnh
Mô hình trung gian
pIC50 = 5,40168 – 1,83747*BCUT_PEOE_2 + 1,08391 * rings – 0,27872*PEOE_VSA-0 – 1,39092*PEOE_VSA-1 +
0,61128*PEOE_VSA_FNEG + 1,35856*Q_VSA_FPPOS – 1,05237*SlogP_VSA4

Tập xây
dựng
Tập kiểm
tra

2

2

Q

Q

(LOO)

(L-20%-O)

0,54

0,57

0,60

0,58

0,60

-

-

0,70

2

N

RMSE

R

91

0,47

24

0,41

2

R2
Y ngẫu nhiên

CCC

0,14

0,16

-

0,14

-

0,82

rm

∆

0,44

0,51

0,56

0,63

Mô hình hoàn chỉnh
pIC50= 5,3647 – 1,71615*BCUT_PEOE_2 + 1,06326*rings - 0,15598*PEOE_VSA-0 - 1,28079*PEOE_VSA-1 +
0,45023*PEOE_VSA_FNEG + 1,22996*Q_VSA_FPPOS - 0,98501*SlogP_VSA4
Toàn tập

115

0,47

Chuyên Đề Dược

0,58

0,55

-

0,69

0,50

0,59

0,19

-

0,84

749


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Hình 1: Đồ thị tương quan giá trị pIC50 thực nghiệm và pIC50 dự đoán từ mô hình QSAR hoàn chỉnh của
toàn tập dữ liệu các chất đối kháng thụ thể estrogen từ mô hình
liên kết kỵ nước với các vòng phenyl và dây
Mô hình mô tả phân tử docking các chất đối
nối carbon. Khoang gắn kết của 3ERT có
kháng thụ thể estrogen alpha
dạng hình ống, miệng khoang tương đối
Tổng cộng 100/120 chất(1,3-9,12,14,16-18,20-22,24-29)
nhỏ 10-12 Å, các chất gắn kết chủ yếu nằm
dock thành công vào khoang gắn kết của
gọn trong khoang (Hình 2). Các ligand gắn
3ERT(23), điểm số docking đa số nằm trong
kết với khoang bằng các liên kết chủ yếu là
khoảng -10 đến -30 kJ/mol. Phân tích kết quả
các liên kết hydro, liên kết van der Waals. Sự
docking, nhận thấy đa số cấu trúc này đều
có mặt của các nhóm thân nước làm tăng số
tương tác với các acid amin Cys530, Arg394,
lượng các liên kết giữa ligand và vùng gắn
Gly521, Glu353, His524. Các acid amin trên
kết của thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể

chủ yếu tạo liên kết hydro với nhóm thế
điểm số docking (càng âm) của phân tử.
hydroxyl hoặc ceton, còn một số acid amin
như Arg378, Phe448, Trp624 góp phần tạo

Hình 2: Cấu trúc khoang gắn kết của 3ERT

750

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Đối với các chất docking thành công vào

hiện của nhóm thế thân nước OH làm tăng số

khoang gắn kết của 3ERT các kiểu gắn kết với

lượng các liên kết giữa ligand và vùng gắn kết

thụ thể estrogen (3ERT) được minh họa trên

của thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể điểm

Hình 3 với đại diện chất APCLS_2013_346_4b

số docking (càng âm) của phân tử. Cụ thể là

(pIC50 = 7,465) và AP64_2014_419_11 (pIC50 = 4,95,

điểm số docking của APCLS_2013_346_4b

Hình 4) có điểm số docking lần lượt là -20,03

(pIC50 = 7.465) là -20,03 kJ/mol trong khi đó

kJ/mol và -9,29 kJ/mol. Qua đánh giá nhận

điểm số docking của AP64_2014_419_11 là -

thấy, ở cấu trúc APCLS_2013_346_4b, sự xuất

9,29 kJ/mol.

Hình 3: Mô hình tương tác APCLS_2013_346_4b trên 3ERT

Hình 4: Mô hình tương tác của AP64_2014_419_11 trên 3ERT

Chuyên Đề Dược

751


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Ứng dụng của mô hình QSAR và mô hình
docking

đảm bảo thư viện các chất trong tập ứng

Mô hình 2D QSAR trên toàn tập dữ liệu

giới hạn thông số mô tả được dùng để xây

về các chất đối kháng thụ thể estrogen được

dựng mô hình, nghĩa là chỉ dự đoán được

ứng dụng để phân loại các chất có hoạt tính

các cấu trúc giống hoặc gần giống với các

đối kháng thụ thể estrogen alpha trên thư

chất dùng để xây dựng mô hình. Cấu trúc

viện 57.423 chất phân lập từ các bài thuốc cổ

của các dẫn chất trong tập ứng dụng có kết

truyền Trung Hoa (Traditional Chinese

quả pIC50 dự đoán tốt (>6) từ mô hình và có

Medicine database TCM tcm.cmu.edu.tw)

điểm số docking vào vùng gắn kết thụ thể

cho sàng lọc thuốc in silico. Luật 5 Lipinski

estrogen alpha thu được sau quá trình sàng

được áp dụng trên thư viện trước khi dùng

lọc, trình bày trong Bảng 2.

dụng phải có thông số nằm trong khoảng

các mô hình QSAR sàng lọc và thu được

Bên cạnh đó, xu hướng điều trị ung thư

18.669 chất. Để áp dụng được các mô hình

vú hiện nay cho thấy việc sử dụng 2 thuốc

QSAR trong sàng lọc cần khoanh vùng các

với 2 cơ chế ức chế aromatase và đối kháng

chất có thông số mô tả nằm trong khoảng

thụ thể estrogen sẽ giúp tăng tác dụng điều

giá trị của các thông số mô tả phân tử được

trị và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân

sử dụng để xây dựng mô hình. Tiếp tục sàng

do đó việc tìm ra 1 cấu trúc mà có thể tác

qua mô hình 2D QSAR trên toàn tập dữ liệu

động trên cả 2 cơ chế này thì sẽ tạo ra được

các chất ức thụ thể estrogen thu được 41

bước tiến mới trong điều trị ung thư vú. Do

chất có giá trị pIC50 trên thụ thể estrogen

đó, nghiên cứu tiếp tục sử dụng mô hình 2D

alpha >6; IC50<1 µM.

QSAR trên toàn tập dữ liệu về các chất đối

Sau khi dùng luật 5 Lipinski, mô hình

kháng thụ thể estrogen được ứng dụng để

được áp dụng để dự đoán hoạt tính đối

dự đoán các chất có hoạt tính đối kháng thụ

kháng thụ thể estrogen alpha của một số

thể estrogen alpha trên thư viện là tập dữ

dẫn chất có chứa nhân triphenylethylen,

liệu của các chất ức chế enzym aromatase.

benzothiophen, acid bronic, benzoxepin để

Kết quả ứng dụng trên mô hình trên tập

tìm ra những dẫn chất có tiềm năng nhất

ứng dụng là các chất ức chế enzym

trên điều trị ung thư vú. Kết quả đã dự đoán

aromatase dữ liệu cho thấy các giá trị pIC50

được 41 chất từ các cấu trúc của các dẫn chất

dự đoán về hoạt tính đối kháng thụ thể

trong tập ứng dụng có kết quả pIC50 dự

estrogen là rất tốt. Có 31 chất trong tập ứng

đoán tốt >6 (IC50 < 1 µM). Tiến hành docking

dụng này có pIC50 dự đoán trên hoạt tính

trên tập 41 chất này cho ra điểm số docking

đối kháng thụ thể estrogen lớn hơn 7, trong

vào vùng gắn kết thụ thể estrogen alpha

đó có 4 chất pIC50 dự đoán trên hoạt tính đối

khoảng -4 đến -20 kJ/mol. Kết quả cho thấy

kháng thụ thể estrogen lớn hơn 7 đồng thời

các mô hình 2D QSAR sẽ bị hạn chế trong

có pIC50 thực nghiệm trên hoạt tính ức chế

việc ứng dụng để dự đoán các chất vì phải

aromatase cũng lớn hơn 7.

752

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Bảng 2: Một số chất có khả năng đối kháng thụ thể estrogen alpha trong thư viện sàng lọc
Công thức

pIC50 dự đoán

Điểm số
docking
kJ/mol

Công thức

pIC50 dự
đoán

Điểm số
docking
kJ/mol

6,043

-10,34

6,035

-8,94

6,032

-11,02

6,030

-11,22

6,020

-9,25

6,017

-9,19

6,013

-6,98

H
N

O
O
O

OH

6,256

-12,47

O

O

O
N
H

N
N

N

6,189

N

O

-13,85
O
OH

OH
HO
OH

O

O

O
OH

O

6,174

-10,03

OO

HO

O

O

O

O

HO
O
O
O

O
O

6,123

O

HO

-9,94

HO
HO

O

O

O
O
N

O

6,108

N

-20,03

N
O

O
O HO

N

HO
HO

O

O
O

HO

6,102

O

-4,89

O

HO

O

O
O

O

O

HO

6,098
O

O

-7,27

OH

O
O

N

O

O

OH

HO
O

6,062

-12,15

N
O

BÀNLUẬN
Trong các thông số mô tả quan trọng của
mô hình gồm PEOE_VSA_0, PEOE_VSA_1,
PEOE_VSA_FNEG,
Q_VSA_FPPOS,
SlogP_VSA4 liên quan tới diện tích bề mặt

Chuyên Đề Dược

phân tử và điện tích từng phần phân tử. Ngoài
ra mô hình còn có thông số mô tả rings cho
thấy sự tăng số lượng vòng cũng góp phần
làm tăng hoạt tính sinh học của dẫn chất. Tuy
nhiên nếu đưa vào quá nhiều vòng cồng kềnh

753


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

sẽ làm giảm hoạt tính do làm diện tích bề mặt

phân tử tăng quá lớn. Mô hình có độ sai lệch
trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự
đoán là 0,47<0,5. Như vậy mô hình đạt yêu cầu
để ứng dụng dự đoán trên cơ sở chấp nhận
khoảng sai lệch pIC50 khoảng 0,47 (ứng với giá trị
RMSE = 0,47) so với giá trị thực nghiệm.
Kết quả trình bày ở Bảng 2 cho thấy đa
số các chất có giá trị pIC50 tốt sau quá trình
sàng lọc có cấu trúc gồm nhiều vòng benzen
nối nhau, nhiều nhóm OH, và có dị vòng
của oxi với cấu trúc gần giống với cấu trúc
của các phytoestrogen. Đa số các
phytoestrogen nằm trong một nhóm các
chất có nhân phenol có tên là các flavonoid.
Một số nghiên cứu cho thấy, phụ nữ ở các
nước dùng nhiều phytoestrogen có thể có
nguy cơ ung thư vú thấp hơn(2,10,30). Hình 5
thể hiện tương tác điển hình của chất điển
hình trong nhóm sàng lọc được trong
khoang gắn kết của thụ thể estrogen alpha
(PDB: 3ERT). Chúng tạo được nhiều liên kết
với các acid amin quan trọng như Leu525,
Trp383 đồng thời tạo nhiều liên kết van der
Waals với khoang gắn kết.
Những kết quả trên một lần nữa cho
thấy mô hình đã dự đoán đúng và đề xuất
thêm việc triển khai các nghiên cứu trên các
chất tiềm năng này theo hướng tập trung
vào công thức các dẫn chất có chứa nhân là
dị vòng oxi và nhân phenol để tìm thêm

được nhiều chất đối kháng thụ thể estrogen
tốt hơn
Từ kết quả trên, nghiên cứu đề xuất
thêm việc triển khai các nghiên cứu lâm
sàng trên các chất trên để xác định hoạt tính
sinh học đối kháng thụ thể estrogen để có
thể tìm ra một thuốc điều trị ung thư vú tối
ưu tác động trên cả 2 cơ chế là ức chế enzym
aromatase và đối kháng thụ thể estrogen.
Bên cạnh đó nghiên cứu cũng đề xuất thêm
việc thiết kế một thuốc điều trị ung thư vú
với cả 2 cơ chế trên theo mô hình kết nối
(hybrid).

754

Hình 5: Tương tác của chất điển hình trong nhóm
sàng lọc được trong khoang gắn kết của thụ thể
estrogen alpha (PDB: 3ERT).

KẾTLUẬN
Xây dựng được mô hình 2D QSAR dự
đoán hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen (R2
= 0,58; RMSE = 0,47). Docking các chất đối
kháng thụ thể estrogen từ đó thấy được
những liên kết giữa acid amin và ligand điển
hình và khả năng gắn kết của các chất trong
tập dữ liệu. Nghiên cứu đưa ra 41 cấu trúc có
hoạt tính đối kháng thụ thể estrogen alpha in
silico tốt (pIC50 > 6) trong tập 57.423 chất của cơ

sở dữ liệu TMC.

TÀILIỆUTHAMKHẢO
1. Abdelgawad MA, Belal A, Omar HA, Hegazy L, Rateb ME.
(2013). Synthesis, Anti-Breast Cancer Activity, and
Molecular Modeling of Some Benzothiazole and
Benzoxazole Derivatives. Arch Pharm, 346(7):534-41.
2. Anandhi Senthilkumar H, Fata JE, Kennelly EJ (2018).
Phytoestrogens: The current state of research emphasizing
breast pathophysiology. Phytother Res, 32(9):1707-1719.
3. Archana S, Geesala R, Rao NB, Satpati S, Puroshottam G,
Panasa A, Dixit A, Das A, Srivastava AK (2014).
Development of constrained tamoxifen mimics and their
antiproliferative properties against breast cancer cells. Bioorg
Med Chem Lett, 25: 680-4.
4. Awasthi M, Singh S, Pandey VP, Dwivedi UN (2015). Molecular
docking and 3D-QSAR-based virtual screening of flavonoids as
potential aromatase inhibitors against estrogen-dependent breast
cancer. J Biomol Struc Dyn, 33(4):804-19.
5. Barrett I, Meegan MJ, Hughes RB, Carr M, Knox AJ,
Artemenko N, Golfis G, Zisterer DM, Lloyd DG (2008).
Synthesis,
biological
evaluation,
structural–activity
relationship, and docking study for a series of benzoxepinderived estrogen receptor modulators. Bioorg Med Chem,
16:9554–9573.
6. Bonfield K1, Amato E, Bankemper T, Agard H, Steller J,
Keeler JM, Roy D, McCallum A, Paula S, Ma L (2012).
Development of a new class of aromatase inhibitors: Design,

synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one
(isoflavanone) derivatives. Bioorg Med Chem, 20:2603–2613.

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
7. Brueggemeier RW, Hackett JC, Diaz-Cruz ES (2005).
Aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer.
Endocrinol Rev, 26:331-345.
8. Caporuscio F, Rastelli G, Imbriano C, Del Rio A (2011).
Structure-Based Design of Potent Aromatase Inhibitors by
High-Throughput Docking. J Med Chem, 54:4006–4017.
9. Dai Y, Wang Q, Zhang X, Jia S, Zheng H, Feng D, Yu P (2010).
Molecular docking and QSAR study on steroidal compounds as
aromatase inhibitors. Eu J Med Chem, 45:5612-5620.
10. Douglas CC, Johnson SA, Arjmandi BH (2013). Soy and its
isoflavones: the truth behind the science in breast cancer.
Anticancer Agents Med Chem, 13(8):1178-87.
11. Dutta U, Pant K (2008). Aromatase inhibitors: Past, present
and future in breast cancer therapy. Med.Oncol. 25:113-124.
12. Ferlin MG, Carta D, Bortolozzi R, Ghodsi R, Chimento A,
Pezzi V, Moro S, Hanke N, Hartmann RW, Basso G, Viola G
(2012).
Design,
synthesis
and
SARs
of
azolylmethylpyrroloquinolines as non steroidal aromatase

inhibitors. J Med Chem, 56:7536-5.
13. Fontham ET, Thun MJ, Ward E, Portier KM, Balch AJ,
Delancey JO, Samet JM (2009). American Cancer Society
perspectives on environmental factors and cancer. CA
Cancer J Clin, 59:343-351.
14. Ghorab MM, Bashandy MS, Alsaid MS (2014). Novel
thiophene derivatives with sulfonamide, isoxazole,
benzothiazole, quinoline and anthracene moieties as
potential anticancer agents. Acta Pharm, 64:419–431.
15. Ian E, Smith MD, Dowsett M (2003). Aromatase Inhibitors
in Breast Cancer. Drug Ther, 348: 2431-2442.
16. Jackson T, Woo LW, Trusselle MN, Purohit A, Reed MJ,
Potter BV (2008). Non-Steroidal Aromatase Inhibitors Based
on a Biphenyl Scaffold: Synthesis, in vitro SAR, and
Molecular Modelling. ChemMedChem 3: 603 – 618.
17. Narayana BL, Pran Kishore D, Balakumar C, Rao KV, Kaur
R, Rao AR, Murthy JN, Ravikumar M (2012). Molecular
Modeling Evaluation of Non-Steroidal Aromatase
Inhibitors. Chem Biol Drug Des, 79:674–682.
18. Neves MA, Dinis TC, Colombo G, Sá e Melo ML (2007).
Combining Computational and Biochemical Studies for a
Rationale on the Anti-Aromatase Activity of Natural
Polyphenols. ChemMedChem. 2:1750–1762.
19. Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011). Further exploring
rm2 metrics for validation of QSPR models. Chemomet Intell
Lab Sys, 107: 194-205.
20. Pingaew R, Prachayasittikul V, Mandi P, Nantasenamat C,
Prachayasittikul S, Ruchirawat S, Prachayasittikul V (2015).

Chuyên Đề Dược

21.
22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

Nghiên cứu Y học

Synthesis and molecular docking of 1,2,3-triazole-based
sulfonamides as aromatase inhibitors. Bioorg Med Chem,
23:3472-80
Recanatini M, Cavalli A, Valenti P (2002), Nonsteroidal Aromatase
Inhibitors: Recent Advances. Med Res Rev, 22(3):282–304.
Shi DF, Bradshaw TD, Chua MS, Westwell AD, Stevens
MF (2001). Antitumour Benzo-thiazoles. Part 15: The
Synthesis and Physico-Chemical Properties of 2-(4Aminophenyl) benzo-thiazole Sulfamate Salt Derivatives.

Bioorg Med Chem Lett, 11:1093–1095.
Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard
DA, Greene GL (1998). The structural basis of estrogen
receptor/coactivator recognition and the antagonism of this
interaction by tamoxifen. Cell, 95: 927-937.
Smith RA, Chen J, Mader MM, Muegge I, Moehler U, Katti
S, Marrero D, Stirtan WG, Weaver DR, Xiao H, Carley W
(2002). Solid-Phase Synthesis and Investigation of
Benzofurans as Selective Estrogen Receptor Modulators.
Bioorg Med Chem Lett, 12: 2875–2878.
Sreekanth V, Bansal S, Motiani RK, et al. (2013). Design,
Synthesis, and Mechanistic Investigations of Bile acidTamoxifen Conjugates for Breast Cancer Therapy. Bioconj
Chem, 24(9):1468-84.
Stefanachi A, Favia AD, Nicolotti O, Leonetti F, Pisani L,
Catto M, Zimmer C, Hartmann RW, Carotti A (2011).
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Imidazolyl
Derivatives of 4,7-Disubstituted Coumarins as Aromatase
Inhibitors Selective over 17-r-Hydroxylase/C17-20 Lyase. J.
Med. Chem. 54:1613–1625.
Suvannang N, Nantasenamat C, Isarankura-Na-Ayudhya C,
Prachayasittikul V (2011) Molecular Docking of Aromatase
Inhibitors. Molecules, 16: 3597-3617.
Woo LW, Bubert C, Sutcliffe OB, Smith A, Chander SK, Mahon
MF, Purohit A, Reed MJ, Potter BV. (2007). Dual AromataseSteroid Sulfatase Inhibitor. J Med Chem, 50:3540-3560.
Xie H, Qiu K, Xie X (2014). 3D QSAR Studies, Pharmacophore
Modeling and Virtual Screening on a Series of Steroidal
Aromatase Inhibitors. Int. J. Mol. Sci, 15:20927-20947.
Ziaei S, Halaby R (2017). Dietary Isoflavones and Breast
Cancer Risk. Medicines (Basel), 4:E18

Ngày nhận bài báo:

18/10/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2018

Ngày bài báo được đăng:

15/03/2019

755