Sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế Caspase-1

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

SÀNG LỌC ẢO CÁC CHẤT CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ CASPASE-1
Thái Khắc Minh*, Nguyễn Tuấn Huy*, Lê Minh Trí*,**

TÓMTẮT
Mở đầu: Caspase-1 là một enzym có vai trò quan trọng trong việc chuyển hóa interleukin-1β, một
cytokin tiền viêm tham gia vào nhiều phản ứng miễn dịch của cơ thể. Việc ức chế caspase-1 góp phần giảm
sản xuất interleukin-1β và interleukin-18, từ đó hỗ trợ trong việc điều trị các bệnh như thoái hóa khớp và
viêm khớp dạng thấp. Các mô hình sàng lọc ảo được xây dựng để tìm kiếm các có khả năng ức chế caspase-1
từ các cơ sỡ dữ liệu.
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Các mô hình in silico bao gồm 3D pharmacophore, 2DQSAR, docking nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu gồm 134 chất đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học ức chế
caspase-1, cấu trúc tinh thể caspase-1 mã pdb 2hbq.
Kết quả: Mô hình 3D pharmacophore sáu điểm được xây dựng gồm một điểm tương tác kị nước, bốn điểm
nhận liên kết hydro và một điểm cho liên kết hydro, được ứng dụng để sàng lọc các cấu trúc tương đồng với các
chất có hoạt tính đã biết. Mô hình 2D-QSAR được xây dựng từ mối tương quan giữa giá trị hoạt tính sinh học
thực nghiệm và ba thông số mô tả phân tử có kết quả R2 = 0,8 và RMSE = 0,72. Mô hình 2D-QSAR giúp dự đoán
giá trị hoạt tính sinh học để lựa chọn các phối tử tiềm năng. Mô hình docking được tiến hành cấu trúc pdb 2hbq
cho thấy các chất có sự tương tác tốt với các acid amin quan trọng như Arg179, Cys285. Tiến hành sàng lọc qua
các mô hình in silico tìm ra được 26 chất có khả năng ức chế caspase-1.
Kết luận: Với kết quả thu được, nghiên cứu đề nghị thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và in vivo đối với
26 chất và tiến hành sàng lọc trên các enzym caspase để đánh giá mức độ chọn lọc của các chất thu được.
Từ khóa: caspase-1, interleukin-1β, interleukin-18, thoái hóa khớp, viêm khớp dạng thấp.

ABSTRACT
VIRTUAL SCREENING ON CASPASE-1 INHIBITORS
Thai Khac Minh, Nguyen Tuan Huy, Le Minh Tri
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 716-723
Background – Objectives: Caspase-1 is an enzyme which plays an important role in the metabolism

of interleukin-1β, a pre-inflammatory cytokine of many immune responses. Inhibition caspase-1 reduce the
synthesis of interleukin-1β and interleukin-18, which alleviates progress of diseases, such as osteoarthritis
and rheumatoid arthritis. Virtual screening models have been generated to explore potential caspase-1
inhibitors from chemical databases.
Material – Method: In silico modelling, including 3D pharmacophore, 2D-QSAR and docking, were
developed based on the database of 134 caspase-1 inhibitors and caspase-1 crystal structure with pdb code 2hbq.
Results: The six-feature 3D pharmacophore model consisting of one hydrophobic interaction feature,
four hydrogen bond acceptor and one hydrogen bond donor was used to screen the similarity conformations
of the actives. The 2D-QSAR model was created with R2 = 0.80 and RMSE = 0.72. The 2D-QSAR model
*

Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS. Lê Minh Trí
ĐT: 0903718190

**

716

Email:

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

was applied on prediction of active compounds. The docking modelling on 2HBQ structure showed that

there are interactions between ligands and important residues, such as Arg179 and Cys285. The virtual
screening were resulted in 26 hit with highly caspase-1 inhibitory activities.
Conclusion: With the obtained results, it is neccessary to perform the in vitro and in vivo bioactive
assays of 26 potential caspase-1 inhibitors.
Keyword: caspase-1, interleukin-1β, interleukin-18, osteoarthritis, rheumatoid arthritis
(www.drugbank.ca), thư viện các chất được
ĐẶTVẤNĐỀ
phân lập từ các bài thuốc cổ truyền Trung Hoa
Thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp là
(TCM - ), cơ sở dữ liệu
các rối loạn mạn tính phổ biến nhất trên hệ cơ
miễn phí về các hợp chất đã thương mại hóa
xương khớp và gây ảnh hưởng lớn đến chất
để sàng lọc ảo phiên bản ZINC
lượng sống của người bệnh. Trong khi viêm
(
ZINC12)
khớp dạng thấp có tỉ lệ mắc ngang bằng nhau
nhằm tìm ra các chất có tiềm năng ức chế
ở mọi lứa tuổi thì thoái hóa khớp đặc trưng
caspase-1 dựa trên các mô hình sàng lọc ảo
hơn ở người lớn tuổi(1). Hiện nay, trong điều
như mô hình pharmacophore, mô hình 2Dtrị thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp
QSAR và mô hình docking. Trong đó, 7 chất
chủ yếu nhằm giảm các triệu chứng bệnh
có hoạt tính ức chế caspase-1 được sử dụng để
trong khi các thuốc tác động lên nguyên nhân
tìm quy luật điện tích chung của các chất có
bệnh đang được sử dụng rất hạn chế nhưng
khả năng ức chế caspase-1. Mô hình 2D-QSAR

đang được quan tâm đặc biệt(11). Những
được xây dựng bằng việc sử dụng các thuật
nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh cho thấy,
toán trong phần mềm MOE 2015.10
thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp có
(www.chemcomp.com) trên cơ sở 134 chất có
liên quan đến các cytokin tiền viêm như
khả năng ức chế caspase-1 được thu thập từ
interleukin-1β và interleukin-18 (gọi tắt là ILcác bài báo khoa học(2-9,12-16) và cơ sở dữ liệu “A
1β và IL-18). Các cytokin tiền viêm này phải
small molecule inhibitor of Caspase 1”
trải qua quá trình xử lí nội bào bởi enzym
( />chuyển hóa interleukin 1β hay còn được gọi là
41). Mô hình mô tả phân tử docking được xây
enzym caspase-1, để chuyển hóa thành dạng
dựng từ cấu trúc tinh thể 2hbq được lấy từ
có hoạt tính(1,11). Việc tìm ra các chất ức chế
ngân hàng protein PDB (www.rcsb.org) bằng
enzym caspase-1 sẽ mở ra một triển vọng mới
phần mềm LeadIT 2.1.8 (www.certara.com).
trong điều trị thoái hóa khớp và viêm khớp
Mô hình pharmacophore được xây dựng
dạng thấp. Trong đó, Belnacasan và
dựa trên phối tử bằng phần mềm LigandScout
Pralnacasan(1) là hai thuốc đang được nghiên cứu
4.2.1 (www.inteligand.com). Đánh giá các mô
hoạt tính ức chế caspase-1 nhưng chúng vẫn
hình pharmacophore thu được bằng các chỉ số
chưa được sử dụng trong điều trị vì những vấn
về độ nhạy, độ đặc hiệu và khả năng dự

đề về độc tính(1). Vì vậy, việc xây dựng các mô
đoán(10). Độ nhạy là tỉ số giữa chất có hoạt tính
hình sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế
thỏa mô hình 3D pharmacophore và tổng các
caspase-1 là cần thiết, từ đó định hướng cho việc
chất có hoạt tính, biểu thị bằng công thức:
thiết kế và tổng hợp các thuốc điều trị thoái hóa
khớp và viêm khớp dạng thấp.

ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU
Nghiên cứu hướng đến mục tiêu sàng lọc
các chất từ ngân hàng thuốc DrugBank

Chuyên Đề Dược

Độ đặc hiệu là tỉ số giữa chất không có hoạt
tính không thỏa mô hình với tổng các chất
không có hoạt tính, biểu thị bằng công thức:

717


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

KẾTQUẢ
Khả năng dự đoán là khả năng mô hình
dự đoán đúng chất có hoạt tính và không hoạt
tính, biểu thị bằng công thức:

Với TP: có hoạt tính, thỏa mô hình 3D
pharmacophore; FP: không hoạt tính, thỏa
mô hình 3D pharmacophore; FN: có hoạt
tính,

không

pharmacophore;

thỏa

mô

hình

3D

TN:

không

hoạt

tính,

không thỏa mô hình 3D pharmacophore; N
là tổng chất sử dụng trong mô hình. Các kết
quả thu được tối thiểu phải lớn hơn 0,5(10).

Mô hình pharmacophore
Cơ sở dữ liệu được xây dựng từ 134 chất ức
chế đã được công bố trên các bài báo khoa học(1-9,
12-16) được chia thành hai tập active (IC50 ≤ 30 nM,
62 chất) và inactive (IC50 > 30 nM, 72 chất). Giá trị
ngưỡng này gấp Pralnacasan 15 lần(11) và gấp
khoảng 40 lần đối với Belnacasan, điều này là
tương đối phù hợp khi giá trị IC50 biến đổi từ 0,2
nM đến 1,833 µM. Ngoài ra, để đánh giá mô
hình khách quan hơn, một tập dữ liệu khác gồm
633 chất có IC50 chưa xác định được xây dựng
bằng phần mềm DecoyFinder, gọi là tập decoy.
Mô hình pharmacophore được xây dựng bằng
phần mềm LigandScout dựa trên 7 chất có khả
năng ức chế caspase-1 có IC50 ≤ 30 nM (Bảng 1),
trong đó có Pralnacasan và Belnacasan là hai
chất đang được thử nghiệm lâm sàng.

Bảng 1. Các chất trong tập xây dựng pharmacophore.
Cấu trúc

IC50
(nM)

0,2

0,8

(1)

(2)

2

3,6

Cấu trúc

IC50
(nM)

(5)

14

(4)

19

(2)

30

(13)

Kết quả thu được 14 mô hình. Các mô hình

năng dự đoán tốt nhất trên tập Fit (tập hoạt

này được tiến hành đánh giá để làm cơ sở cho

tính / active) và Non-Fit (tập không hoạt tính /

việc lựa chọn mô hình phù hợp nhất có khả

inactive và tập decoy). Các thông số đánh giá

718

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

mô hình pharmacophore bao gồm độ nhạy (Se),
độ đặc hiệu (Sp) và khả năng dự đoán (PC).
Bảng 2: Kết quả đánh giá các mô hình 3D
pharmacophore.
Tập Fit/Tập Tập Non-Fit
Mô

Đánh giá
A (62 chất) (705 chất)
FN

FP

TN

Se

Sp

PC

P0021 55

7

206

249

0,89

0,55

0,59

Hình 1: Mô hình pharmacophore P0141 gồm 4
điểm nhận hydro (Acc), 1 điểm cho hydro (Don) và
1 vùng tương tác kị nước (Hyd).

P0030 62

0

398

57

1,00

0,13

0,23

Mô hình 2D-QSAR

P0031 52

10

102

353

0,84

0,78

0,78

P0041 41

21

39

416

0,67

0,91

0,88

P0121 48

14

86

369

0,77

0,81

0,81

P0122 49

13

46

409

0,79

0,90

0,89

P0130 51

11

145

310

0,82

0,68

0,70

mềm MOE 2015.10. Các thông số mô tả này

P0131 46

16

55

400

0,74

0,88

0,86

được xử lí qua các bước như lọc thô bằng MS

P0141 44

18

27

428

0,71

0,94

0,91

Excel 365, loại các thông số mô tả có tương

P0142 31

31

21

434

0,5

0,95

0,90

quan > 0,40 bằng RapidMiner Studio 8.2 và

P1021 39

23

52

403

0,63

0,89

0,85

chọn các thông số mô tả phù hợp và tốt nhất

P1041 32

30

17

438

0,52

0,96

0,91

P1110 54

8

197

258

0,87

0,57

0,60

P1120 55

7

146

309

0,88

0,68

0,70

hình
TP

Cơ sở dữ liệu thu thập từ các bài báo gồm
134 chất với ngưỡng IC50

30 nM để phân

chia tập chất có hoạt tính sinh học tốt và tập
chất có hoạt tính sinh học yếu, được tiến
hành tính toán 206 thông số mô tả bằng phần

bằng phần mềm WEKA. Kết quả thu được 3
thông số mô tả tốt nhất bao gồm b_rotR (tỉ lệ
của các liên kết quay được), PEOE_PC+ (tổng
điện tích dương toàn phần) và PEOE_VSA-6

Trong số các mô hình thu được, mô hình

(tổng diện tích bề mặt khi năng lượng toàn

P0141, P0142 và P1041 có khả năng dự đoán

phần < -0,3), được sử dụng để xây dựng

tốt nhất (> 0,90). Đặc điểm chung của ba mô

phương trình 2D-QSAR. Bảng 3 trình bày kết

hình trên là khả năng chọn lọc tốt các chất

quả của mô hình QSAR theo cách phân chia cơ

có hoạt tính sinh học yếu và đây là các mô
hình có số lượng điểm điện tích nhiều nhất
trong số 14 mô hình xây dựng được. Khi so

sở dữ liệu đa dạng và ngẫu nhiên 5 lần thành
tập huấn luyện (train) và tập kiểm tra (test).
Kết quả đánh giá cho thấy, khi xây dựng
phương trình 2D-QSAR dựa trên 3 thông số

sánh về độ nhạy của ba mô hình, P0141 thể

mô tả đã chọn cho kết quả phù hợp. Do đó,

hiện khả năng chọn lọc các chất có hoạt tính

mô hình 2D-QSAR này có thể được sử dụng

sinh học cao tốt nhất trong cả ba mô hình.

để sàng lọc ảo. Phương trình của mô hình là

Do đó, mô hình P0141 (Hình 1) được ứng

pIC50

dụng để sàng lọc các chất ức chế caspase-1

6,29896*PEOE_PC+ -0,96990*PEOE_VSA-6; với

tiềm năng

N = 123; R2 (Q2) = 0,80; RMSE = 0,72.

Chuyên Đề Dược

=

2,97272

-3,62652*b_rotR

+

719


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Bảng 3. Kết quả đánh giá các mô hình 2D-QSAR trên toàn tập và các tập phân chia.

Mô hình

Đa dạng

Ngẫu nhiên 1 Ngẫu nhiên 2 Ngẫu nhiên 3 Ngẫu nhiên 4

Ngẫu nhiên 5

Toàn tập

Train

Test

Train

Test

Train

Test

Train

Test

Train

Test

Train

Test

N

98

25

98

25

98

25

98

25

98

25

98

25

123

RMSE

0,76

0,60

0,74

0,66

0,72

0,77

0,74

0,60

0,72

0,74

0,70

0,82

0,73

0,79

0,81

0,79

0,76

0,81

0,76

0,78

0,85

0,79

0,82

0,81

0,74

0,80

0,75

0,81

0,74

0,71

0,77

0,74

0,72

0,81

0,73

0,79

0,78

0,69

0,75

0,79

0,81

0,79

0,76

0,81

0,76

0,78

0,85

0,79

0,82

0,81

0,74

0,80

0,79

0,80

0,79

0,76

0,81

0,75

0,78

0,85

0,79

0,82

0,81

0,74

0,80

0,79

-

0,80

-

0,81

-

0,78

-

0,79

-

0,81

-

0,80

-

0,80

-

0,81

-

0,74

-

0,89

-

0,83

-

0,74

-

0,63

0,75

0,62

0,60

0,65

0,65

0,60

0,67

0,61

0,67

0,66

0,58

0,63

0,79

0,72

0,79

0,73

0,81

0,68

0,78

0,80

0,79

0,81

0,81

0,71

0,80

0,71

0,73

0,70

0,66

0,73

0,66

0,69

0,73

0,70

0,74

0,73

0,64

0,71

0,17

0,03

0,17

0,13

0,16

0,03

0,18

0,13

0,18

0,15

0,16

0,13

0,17

-

0,90

-

0,87

-

0,87

-

0,91

-

0,90

-

0,85

-

CCC

Train: tập huấn luyện; test: tập kiểm tra

Mô hình docking
Trong số 14 cấu trúc đồng kết tinh được tải
từ ngân hàng protein PDB, cấu trúc protein
2hbq với phối tử đồng kết tinh là acid 3-[2-(2benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyryl
amino)-propionylamino]-4-oxo-pentanoic (zVAD-FMK) có độ phân giải thấp nhất (1,8 Å)
nên 2hbq được chọn để làm cấu trúc mục tiêu

để xây dựng mô hình docking. Ngoài ra,
redocking được thực hiện để đánh giá lại cấu

trúc mục tiêu 2hbq có phù hợp để xây dựng
mô hình hay không. Kết quả redocking trình
bày ở Bảng 4 cho thấy trong cả hai cách thức
mô phỏng cấu tử đều cho kết quả RMSD ≤ 2
Å, các phối tử cho liên kết với các vị trí acid
amin quan trọng như Cys285, Arg179 và điểm
số docking tốt nên cấu trúc protein 2hbq có
thể được sử dụng để xây dựng mô hình
docking.

Bảng 4: Kết quả redocking trên cấu trúc 2hbq.
Phối tử

Điểm số
docking
(kJ/mol)

Phối tử được giữ
nguyên từ chính cấu
trúc kết tinh

- 36,77

1,7130

Arg179, Cys285, Arg341, Arg383.

Phối tử được chuẩn
bị lại

-43,28

1,3633

Arg179, Ser236, Gln283, Cys285,
Ser339, Arg341, Arg383.

RMSD (Å) Các acid amin cho liên kết hydro

Kết quả sàng lọc ảo
Các chất được tải từ các thư viện như
DrugBank, TCM, ZINC12 được tiến hành sàng
lọc ảo theo sơ đồ ở Hình 2 trên các mô hình
pharmacophore, 2D-QSAR và docking. Kết

720

Các acid amin tương tác kị
nước
Cys285, Ser339, Trp340,
Arg341, His342, Val348,
Arg383.
Cys285, Ser339, Trp340,
Arg341, His342, Val348,
Arg383.

quả sàng lọc ảo trên tập ZINC trình bày ở

Bảng 5. Kết quả trên tập DrugBank là 2 chất
DB02341, DB07549, và trên TCM là
Rheochrysin và (-)-7-O-Methyleucomol-5-O-βD-glucopyranosid.

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

Hình 2: Sơ đồ kết quả sàng lọc ảo trên tập DrugBank, TCM và ZINC12
Bảng 5: Các chất thuộc tập ZINC thu được từ kết quả sàng lọc ảo
Chất
ZINC40622697
ZINC35190354
ZINC38932735
ZINC63406157
ZINC00784126
ZINC75685407
ZINC65170700
ZINC20294962
ZINC22995355
ZINC19716348
ZINC40659343

Điểm số docking
(kJ/mol)
-47,42
-47,19

-46,54
-46,15
-38,08
-35,78
-31,18
-29,49
-27,11
-26,76
-26,34

IC50 dự đoán
(nM)
19,45
6,74
13,23
23,51
10,20
11,73
24,40
24,72
24,38
5,94
14,54

BÀNLUẬN
Trong năm 2018, Patel và nhóm nghiên
cứu tại Ấn Độ đã tiến hành xây dựng các mô
hình sàng lọc ảo trên caspase-1(10). Khi so sánh
với mô hình của Patel, mô hình trong nghiên
cứu này có những ưu điểm như: Mô hình

pharmacophore trong nghiên cứu này được
xây dựng trên một tập chất có khoảng IC50
thấp hơn mô hình của Patel(10) , trong đó có kết
hợp phân tích các cấu trúc đang được thử
nghiệm lâm sàng là Pralnacasan và
Belnacasan. Tập chất để đánh giá mô hình
pharmacophore được phân biệt rõ chất có hoạt
tính mạnh và hoạt tính yếu, nghĩa là chất có
hoạt tính mạnh được xếp vào nhóm có hoạt
tính và chất có hoạt tính yếu được xếp vào
nhóm không có hoạt tính. Ngoài ra, các mô

Chuyên Đề Dược

Chất
ZINC09405591
ZINC44699093
ZINC08955247
ZINC63821531
ZINC63857816
ZINC19716349
ZINC77518698
ZINC13464852
ZINC08837225
ZINC72392605
ZINC06828726

Điểm số docking
(kJ/mol)
-26,18

-25,94
-25,91
-25,63
-25,27
-25,06
-25,05
-24,55
-24,53
-24,39
-24,29

IC50 dự đoán
(nM)
15,01
25,73
24,99
1,78
19,77
6,88
6,15
17,53
22,79
15,41
22,95

hình trong nghiên cứu này còn ứng dụng sàng
lọc trên tập chất được lấy từ các bài thuốc cổ
truyền Trung Hoa để có một cái nhìn tổng
quát hơn về các hợp chất có nguồn gốc tự
nhiên. Điểm hạn chế của mô hình là chưa

đánh giá được độc tính qua các thông số dược
động học của các chất trong bối cảnh mô hình
được xây dựng dựa trên Pralnacasan và
Belnacasan là hai chất đang được đánh giá lại
độc tính trên gan ở động vật. Ngoài ra, mô
hình chưa được đánh giá trên các cấu trúc
mục tiêu là các enzym cùng họ, điển hình như
caspase-3, để xem xét liệu các chất thu được có
ức chế chọn lọc trên caspase-1 hay không.
Hướng nghiên cứu tiếp theo có thể được thực
hiện như: (i) Thử nghiệm đột biến trên Gln283
và Arg341 để xem xét mức độ quan trọng của

721


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

Nghiên cứu Y học

hai acid amin này; (ii) Docking chéo trên các
cấu trúc mục tiêu của caspase-3, -7, -8 để đánh
giá mức độ chọn lọc của các chất thu được;
(iii) Chạy động học phân tử với 26 chất tiềm
năng để đánh giá khả năng tương tác của các
cấu dạng thu được trong điều kiện các cấu
trúc mục tiêu linh động; (iv) Thử nghiệm hoạt
tính sinh học in vitro và in vivo với 26 chất tiềm
năng này, đặc biệt là ZINC40659343, DB02341,
DB07549,

Rheochrysin
và
(-)-7-O-

Methyleucomol-5-O-β-D-glucopyranosid; (v)
Ứng dụng các mô hình sàng lọc trên các tập cơ
sở dữ liệu khác như bộ sưu tập các mảnh cấu
trúc Maybridge, thư viện các mảnh cấu trúc
Chemdiv. Từ những kết quả phân tích tương
tác của các chất trong mô hình docking,
nghiên cứu đã khái quát được các đặc điểm
nổi bật có thể được áp dụng trong thiết kế cấu
trúc ức chế caspase-1 được trình bày ở Bảng 6.

Bảng 6: Các đặc điểm nổi bật có thể ứng dụng trong thiết kế các chất ức chế caspase-1.
Vị trí trên phối tử
P1

P2-P3
P4

Nhóm chức
- Dị vòng, tốt nhất dị vòng nitơ.
- Nhóm thế nitro, amid hoặc methoxy.
- Nhóm thế hydro trên vòng.

Vai trò
- Tạo liên kết với Cys285.
- Tạo liên kết với Arg179.
- Tạo liên kết với His237.

- Tạo liên kết với Arg341.
- Có nhiều nhóm amid có thể là amid mạch thẳng
hoặc amid vòng.
- Giúp phối tử gắn ổn định hơn vào vị trí S2-S3.
- Tương tác kị nước với các acid amin từ Val338
- Nhân thơm mang halogen như clo và flo.
đến Pro343.

KẾTLUẬN
Qua nghiên cứu, các mô hình sàng lọc ảo
như mô hình pharmacophore, mô hình 2DQSAR và mô hình docking được tiến hành
sàng lọc. Mô hình 3D pharmacophore sáu
điểm được xây dựng và mô hình 2D-QSAR có
kết quả R2 = 0,8 và RMSE = 0,72. Mô hình
docking được tiến hành cấu trúc pdb 2hbq cho
thấy các chất có sự tương tác tốt với các acid
amin quan trọng như Arg179, Cys285. Tiến
hành sàng lọc qua các mô hình in silico tìm ra
được 26 chất có khả năng ức chế caspase-1
trong đó, 22 chất từ tập ZINC, 2 chất từ tập
DrugBank và 2 chất từ tập TCM.
Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học Quốc
Gia TP. Hồ Chí Minh trong đề tài mã số C2018-44-01.

TÀILIỆUTHAMKHẢO
1.

2.

3.

Cornelis S, Kersse K, Festjens N, Lamkanfi M,
Vandenabeele P (2007). Inflammatory Caspases: Targets
for Novel Therapies. Cur Pharm Des, 13: 367-385.
Ellis DC, Oppong AK, Laufersweiler CM, O’Neil VS, Soper
LD, Wang Y, Wos AJ, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM,
Wang LR, De B, Demuth PT (2005). Synthesis and
evaluation of thiazepines as interleukin-1β converting
enzyme (ICE) inhibitors, Bioorg Med Chem, 16: 4728-4732.
Harter GW, Albrect H, Brady K, Caprathe B, Dunbar J,
Gilmore J, Hays S, Kostlan RC, Lunney B, Walker N (2004).
The design and synthesis of sulfonamides as caspase-1
inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 14(3): 809-812.

722

4.

Koizumi F, Agatsuma T, Ando K, Kondo H, Saitoh Y,
Matsuda Y, Nakanishi S (2003). EI-2128-1, a Novel
Interleukin-1β Converting Enzyme Inhibitor Produced
by Penicillium sp. E-2128. J Antibiotics, 56: 891-898.
5. Laufersweiler CM, Wang Y, Soper LD, Suchanek KM,
Fancher NA, Lu W, Wang LR, Oppong AK, Ellis DC, Baize
WM, O’Neil VS, Wos AJ, Demuth PT. (2005). Synthesis and
evaluation of tricyclic pyrrolopyrimidinones as dipeptide
mimetics: Inhibition of interleukin-1β-converting enzyme.
Bioorg Med Chem, 15: 4322-4326.
6. Matsumoto T, Ishiyama A, Yamaguchi Y, Masuma R, Ui H,
Shiomi K, Yamada H, Omura S (1999). Novel

Cyclopentanone Derivatives Pentenocins A and B, with
Interleukin-1β Converting Enzyme Inhibitory Activity,
Produced by Trichoderma hamatum FO-6903. J Antibiotics,
52: 754-757.
7. O’Neil VS, Wang Y, Laufersweiler CM, Oppong AK, Soper
LD, Wos AJ, Ellis DC, Baize WM, Bosch KG, Fancher NA,
Lu W, Suchanek KM, Wang LR, De B, Demuth PT (2005).
Synthesis and evaluation of novel 8,6-fused bicyclic
peptidomimetic compounds as interleukin-1β converting
enzyme inhibitors, Bioorg Med Chem, 15(24): 5434-5438.
8. Okamoto Y, Anan H, Nakai E, Morihira K, Yonetoku Y,
Kurihara H, Sakashita H, Terai Y, Takeuchi M, Shibanuma
T, Isomura Y (1999). Peptide Based Interleukin-1β
Converting Enzyme (ICE) Inhibotors: Synthesis, Structure
Activity Relationship and Crystallographic Study of the
ICE-inhibitor Complex, Chem Pharm Bull, 47: 11-21.
9. Oppong AK, Ellis DC, Laufersweiler CM, O’Neil VS, Wang
Y, Soper LD, Baize WM, Wos AJ, De B, Bosch KG, Fancher
NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, Demuth PT (2005).
Discovery of novel conformationally restricted diazocan
peptidomimetics as inhibitors of interleukin-1β synthesis.
Bioorg Med Chem Lett, 15: 4291-4294.
10. Patel S, Modi P, Chhabria M (2018). Rational Approach to
Identify Newer Caspase-1 Inhibitors Using Pharmacophore

Chuyên Đề Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019

11.

12.

13.

14.

Based Virtual Screening, Docking and Molecular Dynamic
Simulation Studies. J Mol Graph Model, 81: 106-115.
Rudolphi K, Gerwin N, Verzijl N, van der Kraan P, van
den Berg W. (2003). Pralnacasan, an inhibitor of
interleukin-1 converting enzyme, reduces joint damage in
two murine models of osteoarthritis, OsteoArthritis
Cartilage, 11:738-746.
Shahripour BA, Plummer SM, Lunney AE, Albrecht PH,
Hays JS, Kostlan RC, Sawyer KT, Walker PCN, Brady DK,
Allen JH, Talanian VR, Won WW, Humblet C. (2002).
Structure-Based Design of Nonpeptide Inhibitors of
Interleukin-1β Converting Enzyme (ICE, Caspase-1). Bioorg
Med Chem, 10:31-40.
Soper LD, Sheville XJ, O’Neil VS, Wang Y, Laufersweiler
CM, Oppong AK, Wos AJ, Ellis DC, Baize WM, Chen JJ,
Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, Schwecke
PW, Cruze AC, Buchalova M, Belkin M, Wireko F, Ritter A,
De B, Wang D, Demuth PT (2006). Synthesis and
evaluation of novel 8,5-fused bicyclic peptidomimetic
compounds as interleukin-1β converting enzyme (ICE)
inhibitors, Bioorg Med Chem, 14: 7880-7892.
Tanaka T, Tsukuda E, Uosaki Y, Matsuda Y (1996). EI1511-3, -5 and EI-1625-2, Novel Interleukin-1β Converting

Chuyên Đề Dược

Nghiên cứu Y học

Enzyme Inhibitors Produced by Streptomyces sp. E-1511
and E-1625. J Antibiotics, 49:1085-1090.
15. Tsukuda E, Tanaka T, Ochiai K, Kondo H, Yoshida M,
Agatsuma T, Saitoh Y, Teshida S, Matsuda Y (1995). EI1507-1 and -2, Novel Interleukin-1β Converting Enzyme
Inhibitors Produced by Streptomyces sp. E-1507. J
Antibiotics, 49: 333-339.
16. Wang Y, O’Neil VS, Wos AJ, Oppong AK, Laufersweiler
CM, Soper LD, Ellis DC, Baize WM, Fancher NA, Lu W,
Suchanek KM, Wang LR, Schwecke PW, Cruze AC,
Buchalova M, Belkin M, De B, Demuth PT. (2007).
Synthesis and evaluation of unsaturated caprolactams as
interleukin-1β converting enzyme (ICE) inhibitors. Bioorg
Med Chem, 15:1311-1322.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2018

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2018

Ngày bài báo được đăng:

15/03/2019

723