Kháng thuốc Gefitinib ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và mối liên quan với đột biến thứ phát trên vùng Kinase của gen EGFR

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

KHÁNG THUỐC GEFITINIB Ở BỆNH NHÂN
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI
ðỘT BIẾN THỨ PHÁT TRÊN VÙNG KINASE CỦA GEN EGFR
Lê Hoàn, Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh,
Ngô Quý Châu, Tạ Thành Văn, Trần Huy Thịnh
Trường ðại học Y Hà Nội
Sau khoảng 10 - 20 tháng ñược ñiều trị bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI, tyrosine kinase
inhibitor) của EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), ña số bệnh nhân ung thư phổi xuất hiện tình trạng
kháng thuốc thứ phát do xuất hiện một số b iến ñổi ở cấp ñộ phân tử của khối u, trong ñó, sự xuất hiện một
ñột b iến mới T790M trên gen EGFR chiếm 50% các trường hợp. Nghiên cứu này b áo cáo một ca lâm sàng
ñiển hình của hiện tượng kháng TKI: b ệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến, giai ñoạn muộn di căn phổi
ñối bên và hạch trung thất, có ñột b iến L858R exon 21 gen EGFR tăng ñáp ứng với gefitinib . Sau 13 tháng
ñiều trị, b ệnh tiến triển, chẩn ñoán phân tử trên mảnh mô sinh thiết lại từ khối u ñã phát hiện ñột b iến mới
T790M exon 20 gen EGFR gây kháng TKI. Chẩn ñoán ñược xác ñịnh dựa trên bảng tiêu chuẩn chẩn ñoán
kháng thứ phát thuốc EGFR - TKI trong ung thư phổi của Jackman. Nguyên nhân phân tử gây kháng và các
phương cách vượt qua tình trạng kháng thuốc ñược xem xét ñồng thời.
Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, kháng TKI, ñột biến T790M

I. ðẶT VẤN ðỀ
Theo một số báo cáo mới ñược công bố
năm 2014, 58 - 64% bệnh nhân ung thư phổi
không tế bào nhỏ tại nước ta có mang ñột
biến gen EGFR ảnh hưởng ñến hiệu quả ñiều
trị của thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase
dạng phân tử nhỏ của EGFR (EGFR TKI) [1;
2]. Trong ñó, tỷ lệ ñáp ứng với ñiều trị bước 1
bằng erlotinib là 62,8%, trung vị thời gian sống
bệnh không tiến triển (PFS) là 10,6 tháng và
trung vị thời gian sống thêm tổng cộng (OS) là

15,8 tháng [1]. Như vậy, có rất nhiều bệnh
nhân dù ban ñầu ñáp ứng tốt với thuốc nhưng
tình trạng kháng thuốc EGFR -TKI dường như
là không tránh khỏi.
Trước ñây, các tiêu chuẩn lâm sàng chẩn

ñoán kháng thuốc TKI thứ phát (hoặc còn gọi
là kháng mắc phải) chưa rõ ràng. Ở những
bệnh nhân có bệnh tiến triển sau một thời gian
dùng TKI, xét nghiệm phân tử phát hiện các
ñột biến thứ phát trên gen EGFR, trong ñó
chiếm ña số là ñột biến ñiểm T790M trên exon
20, và một số các biến ñổi di truyền khác như
khuếch ñại gen cMET (gen mã hóa thụ thế
yếu tố phát triển tế bào gan), sự chuyển dạng
biểu mô - trung mô hoặc sự chuyển từ dạng
không tế bào nhỏ sang dạng tế bào nhỏ… [3].
Sự khác biệt về tiêu chuẩn chọn hoặc loại trừ
bệnh nhân vào các thử nghiệm lâm sàng làm
tăng tính không ñồng nhất các kết quả nghiên
cứu liên quan. Tiêu chuẩn lâm sàng chẩn
ñoán tình trạng kháng mắc phải ñối với thuốc
EGFR - TKI của tác giả Jackman và cộng sự
ra ñời vào năm 2010 (gọi tắt là tiêu chuẩn

ðịa chỉ liên hệ: Trần Huy Thịnh, Bộ môn Hóa sinh, Trường
ðại học Y Hà Nội
Email:
Ngày nhận: 10/8/2015
Ngày ñược chấp thuận: 9/9/2015

2015

TCNCYH 96 (4) - 2015

Jackman) ñã hạn chế các trường hợp kháng
thuốc bị chẩn ñoán quá tay hoặc bỏ sót, ñồng
thời cũng góp phần ñánh giá tác dụng của các
thuốc mới nhằm vượt qua sự kháng erlotinib

137


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
hoặc gefitinib [4]. Quá trình ñiều trị và sự tiến

cứ lâm sàng ñể xác lập chẩn ñoán kháng

triển của bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ

thuốc thứ phát ñược phân tích bằng tiêu chuẩn

giai ñoạn muộn sau khi ñáp ứng với thuốc

Jackman (bảng 1). Nguyên nhân phân tử gây

EGFR - TKI thế hệ ñầu ñược minh họa bằng

kháng và các phương cách vượt qua tình

một trường hợp lâm sàng ñiển hình. Các chứng

trạng kháng thuốc ñược xem xét ñồng thời.

Bảng 1. Tiêu chuẩn do Jackman và cộng sự ñề xuất dùng ñể chẩn ñoán tình trạng kháng
thứ phát thuốc EGFR - TKI trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
1. Bệnh nhân ñược ñơn trị trước ñó bằng một EGFR TKI (ví dụ như gefitinib hoặc erlotinib)
2. ðảm bảo một trong hai ñiều kiện sau:
A. Khối u có mang một ñột biến gen EGFR ñã ñược công bố làm tăng tính nhạy cảm với thuốc
(ví dụ như ñột biến xóa ñoạn exon 19, ñột biến L858R, L861Q, G719X…)
B. ðạt ñược ñáp ứng lâm sàng từ EGFR TKI, thể hiện bởi một trong hai trường hợp sau:
B1. ðáp ứng hoàn toàn hoặc một phần (theo tiêu chuẩn RECIST hoặc WHO)
B2. Bệnh ổn ñịnh kéo dài (≥ 6 tháng) (theo tiêu chuẩn RECIST hoặc WHO)
3. Bệnh tiến triển (theo tiêu chuẩn RECIST hoặc WHO) trong khi vẫn ñiều trị bằng erlotinib hoặc
4. Không áp dụng biện pháp can thiệp hệ thống nào sau khi ngưng erlotinib hoặc gefitinib và

II. GIỚI THIỆU MỘT TRƯỜNG HỢP
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO
NHỎ KHÁNG THUỐC ðIỀU TRỊ ðÍCH

học là ung thư thể biểu mô tuyến. Xét nghiệm

Bệnh nhân nữ, bản thân bệnh nhân và

mồi Scorpion (Scorpion-ARMS, Therascreen
kit, Qiagen) với ñộ nhạy phát hiện 1 DNA ñột

chồng không hút thuốc lá và tiền căn gia ñình
không có ai mắc bệnh ung thư. Bệnh nhân

gen ñược tách chiết từ mẫu mô sinh thiết ñúc
paraffin tìm ñột biến gen EGFR bằng kỹ thuật
PCR khuếch ñại ñặc hiệu alen ñột biến với

biến/100 DNA. Xét nghiệm gen tại Trung tâm

ñược chẩn ñoán ung thư phổi không tế bào

Nghiên cứu Gen- Protein, Trường ðại học Y

nhỏ vào tháng 08 năm 2013, lúc 47 tuổi. Tại

Hà Nội ghi nhận bệnh nhân có ñột biến ñiểm

thời ñiểm chẩn ñoán, bệnh nhân ñau ngực,

L858R tại exon 21 của gen EGFR làm tăng

khó thở nhiều. Hình ảnh MSCT lồng ngực ñầu

tính nhạy cảm với thuốc EGFR - TKI, không

tiên cho thấy tổn thương ñông ñặc lan tỏa ở

kèm theo ñột biến nào khác trên gen EGFR

thùy dưới phổi trái, không xác ñịnh rõ giới hạn

(Hình 2A). Bệnh nhân ñược chẩn ñoán ung

u, xâm lấn màng phổi cùng bên, tràn dịch

thư phổi không tế bào nhỏ giai ñoạn IV

màng phổi lượng nhiều, di căn phổi ñối bên

(T4N0M1a) thể biểu mô tuyến và ñược ñiều trị

(Hình 1A). Chẩn ñoán hình ảnh chưa phát

tại Bệnh viện K- Tân Triều, theo dõi ñáp ứng

hiện tổn thương di căn xa khác. Nồng ñộ CEA

thuốc theo tiêu chuẩn RECIST v1.1, thời gian

27,7 ng/mL. Sinh thiết khối u phổi trái dưới

PFS ñược tính từ lúc bệnh nhân tiếp nhận

hướng dẫn của CT xác ñịnh kết quả mô bệnh

ñiều trị ñích cho ñến khi bệnh tiến triển.

138

TCNCYH 96 (4) - 2015


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

Tháng 9 năm 2013, bệnh nhân ñược chỉ

dạng ñông ñặc ở thùy dưới phổi trái, tràn dịch

ñịnh gefitinib bước 1 ñường uống 250mg/

màng phổi trái và di căn hạch trung thất gần

ngày. ðánh giá tại thời ñiểm sau 6 tháng ñiều

rốn phổi phải (hình 1C). Nghi ngờ bệnh nhân

trị, triệu chứng ñau ngực hết hẳn, không còn

có tình trạng kháng gefitinib, tái sinh thiết vị trí

khó thở, sinh hoạt và làm việc bình thường,
bệnh ñáp ứng hoàn toàn (không còn tổn

tổn thương ở phổi trái ñược tiến hành.

thương ñông ñặc ở nhu mô phổi trái, không

ung thư thể biểu mô tuyến và kết quả phân

còn tràn dịch màng phổi, chỉ còn ít dày dính ở
màng phổi trái) (hình 1B). Bệnh nhân ñáp ứng
thuốc tốt, chỉ bị nổi mụn da ñộ I, không có các
triệu chứng phụ khác. Tại thời ñiểm tháng thứ
13 ñiều trị liên tục gefitinib, bệnh nhân xuất

hiện ñau ngực trở lại. Kết quả MSCT lồng
ngực lúc này cho thấy tái xuất hiện tổn thương

Kết quả giải phẫu bệnh xác ñịnh là vẫn là
tích gen EGFR cho thấy xuất hiện thêm ñột
biến T790M tại exon 20, bên cạnh ñột biến
L858R ban ñầu (hình 2B). Dựa vào kết quả
chẩn ñoán phân tử, bệnh nhân ñược ngưng
gefitinib, chuyển sang ñiều trị bước 2 bằng
carboplatin và gemcitabine.

A

B

C
Hình 1. Hình ảnh cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân
A: Tại thời ñiểm chẩn ñoán, MSCT ghi nhận khối tổn thương ñông ñặc thùy dưới phổi trái, tràn
dịch màng phổi lượng nhiều (mũi tên).
B: Tại thời ñiểm 6 tháng sau ñiều trị gefitinib, tổn thương ñông ñặc phổi trái xóa gần như hoàn
toàn, không thấy tràn dịch màng phổi, chỉ còn dày dính ít ở màng phổi trái (mũi tên).
C: Tại thời ñiểm 13 tháng sau ñiều trị gefitinib, tổn thương ñông ñặc xuất hiện trở lại và có tràn
dịch màng phổi trái (mũi tên), xuất hiện hạch trung thất gần rốn phổi phải (mũi tên).
2015

TCNCYH 96 (4) - 2015

139

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC

(A): Trước ñiều trị có ñột biến ñáp ứng

(B): Sau ñiều trị có thêm ñột biến kháng

thuốc L858R

thuốc T790M

Hình 2. Kết quả xác ñịnh ñột biến gen EGFR bằng kỹ thuật Scorpion ARMS
A: Tại thời ñiểm trước ñiều trị gefitinib: khi phân tích mẫu DNA bằng kỹ thuật Scorpion ARMS,
xuất hiện ñường cong tín hiệu của ñột biến ñiểm L858R exon 21 bên cạnh ñường cong tín hiệu
của gen nội chuẩn. Không xuất hiện thêm bất kỳ ñường cong tín hiệu tương ứng với bất kỳ ñột
biến gen EGFR nào khác, chứng tỏ tại thời ñiểm này, bệnh nhân chỉ có ñột biến L858R làm tăng
tính nhạy cảm với thuốc EGFR TKI.
B: Tại thời ñiểm bệnh tiến triển: khi phân tích mẫu DNA bằng kỹ thuật Scorpion ARMS, bên
cạnh ñường cong tín hiệu của gen nội chuẩn và của ñột biến L858R, ñã xuất hiện thêm ñường
cong tín hiệu của ñột biến T790M exon 20, chứng tỏ tại thời ñiểm này, bệnh nhân ñã xuất hiện
thêm ñột biến thứ phát T790M gây kháng thuốc EGFR TKI.
ðạo ñức trong nghiên cứu

ñược công bố bởi hai nhóm nghiên cứu ñộc

ðối tượng tham gia nghiên cứu là hoàn

lập của Kobayashi và Pao năm 2005 sau khi

toàn tự nguyện và có quyền rút khỏi nghiên

tiến hành phân tích những bệnh nhân mang

cứu khi không muốn tham gia nghiên cứu.

ñột biến mất ñoạn LREA, ñột biến ñiểm

Các thông tin liên quan ñến người tham gia
nghiên cứu ñược ñảm bảo bí mật. Nghiên cứu

L858R, vốn là những ñột biến làm tăng tính
nhạy cảm thuốc, xuất hiện tính kháng sau

ñược phê duyệt tại chấp thuận số 161/

khoảng thời gian ban ñầu ñáp ứng tốt với

HððððHYHN ngày 15/10/2015 của Hội ñồng

thuốc ñiều trị ñích [5; 6].

ðạo ñức trong nghiên cứu Y sinh học trường
ðại học Y Hà Nội.

III. BÀN LUẬN

Trên phương diện ñặc ñiểm phân tử, khối
u của bệnh nhân ban ñầu có ñột biến ñiểm
L858R ở exon 21, là bằng chứng phù hợp cho
việc chỉ ñịnh sử dụng gefitinib hoặc erlotinib

Kháng thuốc ñiều trị ñích trong ung thư

[7]. Trên phương diện diễn tiến lâm sàng,

phổi không tế bào nhỏ ñã ñược ñề cập trong y

bệnh nhân sử dụng gefitinib trong khoảng 13

văn gần ñây. Cơ chế kháng ñầu tiên ở bệnh

tháng, trong ñó, bệnh ñáp ứng hoàn toàn ở

nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ñược
chứng minh là sự xuất hiện ñột biến ñiểm

tháng thứ 6 và ñược kiểm soát ổn ñịnh trong 7

T790M tại exon 20 gen EGFR. Phát hiện này

gefitinib, bệnh có những dấu hiệu tiến triển trở

140

tháng tiếp theo. Sau ñó, tuy vẫn ñang dùng

TCNCYH 96 (4) - 2015


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
lại (ñau ngực, tràn dịch màng phổi, khối ñông

duy trì chất lượng sống cho bệnh nhân. Nhận

ñặc ở phổi, hạch trung thất mới xuất hiện).

ñịnh này ñược rút ra từ kết quả của thử

Như vậy, ñối chiếu với các tiêu chuẩn Jack-

nghiệm lâm sàng pha IIb/III LUX - Lung 1, so

man (bảng 1) cho thấy, bệnh nhân hoàn toàn

sánh hiệu quả của afatinib với giả dược trên

phù hợp với chẩn ñoán ung thư phổi không tế
bào nhỏ kháng thứ phát gefitinib.

bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thể
biểu mô tuyến, giai ñoạn di căn, ñã thất bại với

Tái sinh thiết có vai trò cung cấp dữ kiện

một hoặc hai bước hóa trị và EGFR TKI thế hệ

về nguyên nhân kháng thuốc, ñể từ ñó người

ñầu [10]. Tuy không chứng minh ñược sự

thầy thuốc có ñịnh hướng trong việc ñiều trị

khác biệt về OS nhưng các bệnh nhân trong

tiếp theo. Kết quả xác ñịnh ñột biến bằng kỹ
thuật Scorpion ARMS với ñộ nhạy cao cho
thấy xuất hiện thêm ñột biến T790M trên mẫu
sinh thiết lại của bệnh nhân bên cạnh dạng
ñột biến gốc. ðột biến này ñược tạo ra do sự
thay thế acid amin threonine (T) thành acid
amin methionine (M) tại codon 790 của exon
20 gen EGFR. Sự biến ñổi cấu trúc protein
EGFR tại vị trí ñột biến T790M làm hồi sinh ái
lực của EGFR với ATP, ñối kháng lại cơ chế

2015

LUX - Lung 1 nhánh ñiều trị afatinib có PSF
kéo dài hơn so với giả dược (trung vị FPS lần
lượt là 3,3 và 1,1 tháng, p < 0,0001) và sự cải
thiện rất lớn về triệu chứng bệnh (ho, ñau
ngực, khó thở) cũng nhưng chất lượng sống
[10]. Hy vọng trong thời gian ngắn tới, việc sử
dụng afatinib cho những bệnh nhân tương tự
tại Việt Nam sẽ giúp kiểm soát bệnh và kéo
dài hơn nữa cuộc sống chất lượng cho bệnh
nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai ñoạn

ức chế kinase theo kiểu cạnh tranh ATP của

muộn. Một số nghiên cứu quan sát cho thấy

bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có

TKI thế hệ ñầu (gefitinib và erlotinib) [8].

ñột biến gen EGFR bị bùng phát bệnh trong

Afatinib là một dược chất thuộc nhóm
EGFR - TKI thế hệ sau erlotinib và gefitinib, có

vòng 3 tuần khi ngưng gefitinib hoặc erlotinib

thể ức chế thể EGFR có ñột biến T790M.

triển nhanh chóng chưa ñược làm rõ, nhưng

Afatinib hình thành các nối cộng hóa trị với

từ các kết quả này, các tác giả ñã ñề xuất

vùng gắn ATP của protein EGFR, do ñó, giúp

rằng: vẫn nên tiếp tục liệu pháp EGFR - TKI vì

kéo dài hiệu quả ức chế hoạt tính tyrosine

sẽ giúp hạn chế sự phát triển của khối u ngay

kinase, vượt qua hiện tượng “trơ” vốn ñược

cả khi bệnh ñã có dấu hiệu tiến triển. Thời

gây ra do ái lực cao của T790M với ATP [8].

gian nghỉ giữa gefitinib hoặc erlotinib và việc

Mặc dù ñột biến thứ phát T790M ñược xem là

áp dụng một hóa chất hoặc một công thức hóa

ít ảnh hưởng ñến OS của bệnh nhân hơn là

trị mới không nên dài quá 2 tuần (> 5 lần thời

những cơ chế gây kháng TKI mắc phải khác,
như sự khuếch ñại gen cMET [9], bệnh ung

gian bán hủy của gefitinib và erlotinib). Mặt

thư phổi không tế bào nhỏ vẫn tiến triển sau
một thời gian ñược kiểm soát, xuất hiện các

ñồ hóa trị hoặc một EGFR - TKI thế hệ khác
vào liệu pháp gefitinib hoặc erlotinib ñang sử

tổn thương thực thể mới và làm giảm chất

dụng, dù người bệnh ñã ñược chẩn ñoán

lượng sống của bệnh nhân. Ngoài lợi ích kéo

kháng thứ phát.ðến hiện tại, vẫn chưa có một

dài các thời gian sống cho bệnh nhân, liệu

hướng dẫn chính thức về phương cách vượt

pháp ñiều trị ñích bằng EGFR - TKI ñược

qua tình trạng kháng thứ phát EGFR - TKI ở

ñánh giá rất cao bởi khả năng nâng cao và

bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. Do

TCNCYH 96 (4) - 2015

[11]. Tuy nguyên nhân, tại sao khối u lại tiến

khác, có thể xem xét việc cộng thêm một phác

141


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
ñó, việc tiếp tục kiểm soát bệnh phụ thuộc chủ

3. Sequist L.V., Waltman B.A., Dias-

yếu vào bằng chứng phân tử mới của khối u

Santagata D et al (2011). Genotypic and

và kinh nghiệm lâm sàng của thầy thuốc [12].

histological evolution of lung cancers acquiring

IV. KẾT LUẬN
ðây là một trường hợp kháng thứ phát

resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med,
375, 26.
4. Jackman D., Pao W., Riely G.J et al

thuốc EGFR - TKI ñiển hình về cả tiêu chuẩn
lâm sàng và tiêu chuẩn phân tử, ñồng thời là

(2010).

hình ảnh ñầu tiên trong chuỗi tiến trình ñiều trị

tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung

ñích trong tương lai, dựa trên những thuốc
TKI sắp có mặt tại Việt Nam. Cần tiếp tục theo

cancer.J Clin Oncol, 28(2), 357 - 360.

dõi, thu thập thêm những bằng chứng phân tử

et al (2005). EGFR mutation and resistance of

và lâm sàng ñể minh họa và nghiên cứu hiệu
quả liệu trình ñiều trị ñích của nhóm bệnh

Med, 352(8), 786 - 792.

nhân này, giúp ñưa bệnh ung thư phổi không
tế bào nhỏ ác tính, có mức tử vong cao trở

(2005).

thành một bệnh mạn tính, kiểm soát ñược

adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is

bằng những thế hệ thuốc khác nhau.

associated with a second mutation in the

Lời cảm ơn
Nhóm nghiên cứu trân trọng cảm ơn Bệnh
viện K - Tân Triều ñã giúp ñỡ trong quá trình
thực hiện nghiên cứu. ðề tài ñược thực hiện
với sự hỗ trợ kinh phí của ñề tài cấp nhà nước
“Nghiên cứu những biến ñổi trong bộ gen tế
bào ung thư phổi và lơ-xê-mi kinh dòng hạt

Clinical

definition

of

acquired

resistance to epidermal growth factor receptor

5. Kobaya shi S., Boggon TJ., Dayaram T
non-small-cell lung cancer to gefitinib.N E ngl J
6. Pao W., Miller VA., Politi KA et al
Acquired

resistance

of

lung

EGFR kinase domain. PLoS Med, 2(3), 73.
7. Lynch TJ., Bell DW., Sordella R et al
(2004). Activating mutations in the epidermal
growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib.
N Engl J Med, 350, 2129 - 2139.
8. Yun C.H., Mengwasser K.E., Tom s A.V

kháng thuốc ñiều trị ñích” thuộc chương trình

et al (2008). The T790Mmutation in EGFR

KC.04.16/11-15.

kinase

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Minh Hà, Trần Huy Thịnh,
Trần Vân Khánh, Tạ Thành Văn (2014).
Erlotinib bước 1 trên bệnh nhân ung thư phổi
không tế bào nhỏ giai ñoạn muộn có ñột biến
gen EGFR. Tạp chí Nghiên cứu Y học, 91(5),
6 - 12.
2. Shi, Y., Au, J.S., Thongprasert, S et al
(2014). A Prospective, Molecular Epidemiology
Study of EGFR Mutations in Asian Patients

causes

drug

resistance

by

increasingthe affinity for ATP. Proceedings of
the National Academy ofSciences of the
United States of America, 105(6), 2070 - 2075.
9. Riely GJ., Chmielecki J., Kri s MG
(2011). Acquired assistance to EGFR tyrosine
kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer:
distinct natural history of patients with tumors
harboring the T790M mutation. Clin Cancer

Res, 17(6), 1616 - 1622.
10. Miller VA., Hirsch V., Cadranel J et al

with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of
Adenocarcinoma
Histology
(PIONEER).

(2012). Afatinib versus placebo for patients

Journal of Thoracic Oncology, 9, 154 - 162.

cancer after failure of erlotinib, gefitinib or

142

with advanced, metastatic non-small cell lung

TCNCYH 96 (4) - 2015


TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC
both, and one or two lines of chemotherapy

erlotinib or gefitinib followed by the addition of

(LUX - Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial.

everolimus. Clin Cancer Res, 13, 5150 - 5155.

Lancet Oncol, 13(5), 528 - 538.

12. Camidge D.R., William P. and Sequist

11. Riely G.J., Kri s M.G., Zhao B et al
(2007).

Prospective

assessment

L.V (2014). Acquired resistance to TKIs in

of

solid tumours: learning from lung cancer. Na-

discontinuation and reinitiation of erlotinib or

ture Reviews Clinical Oncology, 11, 473 - 481.

gefitinib in patients with acquired resistance to

Summary
ACQUITED RESISTANCE OF LUNG ADENOCARCINOMAS
TO GEFITINIB IS ASSOCIATED WITH A SECOND MUTATION
IN EGFR KINASE DOMAN
Acquired resistance of EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) tyrosine kinase inhibitors
(TKIs) in non - small cell lung cancer patients often prevails after 10 - 20 months of treatment
resulting from several genetic alterations of the tumors; the most frequent (50%) is the T790M

secondary mutation occurred in exon 20 of the EGFR gene. This study reports a typical clinical
case with TKI acquired resistance from a patient with advanced adenocarcinoma of the left lung
that had already spread to the latter lung and the mediastinal lymph node, harboring a L858R
mutation in exon 21 of the EGFR gene. The tumor progressed after 13 month of gefitinib
treatment. The re-biopsy tumor revealed a secondary T790M mutation in exon 20, conferring
resistance to gefitinib. The diagnosis was defined based on the Jackman criteria for acquired
resistance to EGFR TKIs in lung cancers. The responsible molecular alterations and TKI-resistant
overcoming mechanisms were currently assessed.
Keywords: Non-small cell lung cancer, TKI acquired resi stance, Secondary T790M mutation

2015

TCNCYH 96 (4) - 2015

143