Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở người cao tuổi bị bệnh đái tháo đường type 2 và mối liên quan với các biến chứng mạch máu (FULL TEXT)

vn

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG THỊ NHƯ Ý

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG
ĐÔNG CẦM MÁU Ở NGƯỜI CAO TUỔI
BỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC
BIẾN CHỨNG MẠCH MÁU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG THỊ NHƯ Ý

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG
ĐÔNG CẦM MÁU Ở NGƯỜI CAO TUỔI

BỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC
BIẾN CHỨNG MẠCH MÁU
Chuyên ngành: Huyết học và Truyền máu
Mã số:
62720151

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. VŨ MINH PHƯƠNG
GS.TS. PHẠM THẮNG

HÀ NỘI - 2019


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
Chương 1................................................................................................................ 3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................................... 3
1.1. Vài nét về bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi ........................................... 3
1.1.1. Chẩn đoán .............................................................................................. 3
1.1.2. Phân loại ................................................................................................ 3
1.1.3. Biến chứng ............................................................................................. 4
1.2. Sự thay đổi tình trạng đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường .............. 5
1.2.1. Sự thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu ........................... 6
1.2.2. Sự thay đổi cấu trúc cục máu đông trong ĐTĐ ..................................... 17

1.2.3. Tình hình nghiên cứu về các đặc điểm đông cầm máu của người bệnh đái
tháo đường ở trong và ngoài nước ................................................................. 19
1.3. Thay đổi của hệ thống đông cầm máu ở người cao tuổi ............................... 21
1.3.1. Thay đổi của các yếu tố đông máu ........................................................ 22
1.3.2. Thay đổi hoạt tính tiêu sợi huyết ........................................................... 23
1.3.3. Thay đổi chức năng tiểu cầu ................................................................. 23
1.3.4. Thay đổi chức năng nội mạc mạch máu ................................................ 24
1.4. Một số yếu tố nguy cơ gây tăng đông thường gặp ở người cao tuổi ............. 24
1.4.1. Béo phì ................................................................................................. 25
1.4.2. Nghiện thuốc lá .................................................................................... 25
1.4.3. Ung thư ................................................................................................ 25
1.4.4. Phẫu thuật ............................................................................................ 25
1.4.5. Các bệnh lý viêm .................................................................................. 26
1.4.6. Rối loạn sinh tủy ................................................................................... 26
1.4.7. Hạ đường huyết .................................................................................... 26
1.4.8. Hóa trị liệu chống ung thư .................................................................... 27


1.5. Tình hình nghiên cứu về mối liên quan giữa đặc điểm đông cầm máu với các
biến chứng mạch máu của đái tháo đường.......................................................... 27
1.5.1. Fibrinogen ............................................................................................ 29
1.5.2. Tiểu cầu ................................................................................................ 30
1.5.3. Yếu tố von Willebrand .......................................................................... 31
1.5.4. PAI-1 .................................................................................................... 33
1.5.5. D-Dimer ............................................................................................... 35
Chương 2.............................................................................................................. 37
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................... 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................. 37
2.1.1. Nhóm nghiên cứu .................................................................................. 37
2.1.2. Nhóm chứng ......................................................................................... 38

2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................... 38
2.2.2. Cách chọn mẫu và cỡ mẫu nghiên cứu .................................................. 38
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ............................................................ 39
2.2.4. Địa điểm, phương pháp tiến hành và đánh giá kết quả các xét nghiệm . 43
2.2.5. Một số tiêu chuẩn đánh giá dùng trong nghiên cứu .............................. 49
2.2.6. Các biến số và chỉ số nghiên cứu .......................................................... 51
2.2.7. Sai số và cách khắc phục sai số ............................................................ 56
2.2.8. Xử lý số liệu .......................................................................................... 56
2.2.9. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu ....................................................... 58
2.1.10. Một số hạn chế của đề tài nghiên cứu ................................................. 58
Chương 3.............................................................................................................. 59
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................................. 59
3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu............................................ 59
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ....................................................................... 59
3.1.2. Tuổi phát hiện đái tháo đường .............................................................. 59
3.1.3. Một số thông số cận lâm sàng thông thường ......................................... 60
3.1.4. Thời gian mắc ĐTĐ .............................................................................. 61
3.1.5. Một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường ................................ 61
3.2. Một số đặc điểm đông cầm máu ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi ........... 62
3.2.1. Một số xét nghiệm đánh giá tiểu cầu (TC) ............................................ 62
3.2.2. Kết quả xét nghiệm thăm dò đông máu huyết tương .............................. 64


3.2.3. Nồng độ / hoạt tính của một số yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên
....................................................................................................................... 65
3.2.4. Kết quả của một số xét nghiệm đánh giá tiêu sợi huyết ......................... 72
3.3. Liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với một số biến chứng mạch máu
của đái tháo đường ............................................................................................. 75
3.3.1. Liên quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với các biến chứng mạch máu của

đái tháo đường ............................................................................................... 75
3.3.2. Liên quan giữa PT, APTT và TT với các biến chứng mạch máu của đái
tháo đường ..................................................................................................... 76
3.3.3. Liên quan giữa các yếu tố đông máu và kháng đông tự nhiên với các biến
chứng mạch máu của ĐTĐ ............................................................................. 76
3.3.4. Liên quan giữa các yếu tố tiêu sợi huyết với các BCMM của ĐTĐ ....... 87
Chương 4.............................................................................................................. 90
BÀN LUẬN .......................................................................................................... 90
4.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân đái tháo đường type 2 cao tuổi ............. 90
4.1.1. Đặc điểm về tuổi .................................................................................. 90
4.1.2. Đặc điểm phân bố giới tính................................................................... 91
4.1.3. Tuổi phát hiện bệnh .............................................................................. 91
4.1.4. Các biến chứng mạch máu của đái tháo đường .................................... 92
4.2. Đặc điểm đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường type 2 cao tuổi ....... 94
4.2.1. Sự thay đổi PT và APTT ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi ................. 94
4.2.2. Sự thay đổi các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu và tiêu sợi huyết
ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi.................................................................. 96
4.3. Liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với một số biến chứng mạch máu
của đái tháo đường. .......................................................................................... 112
4.3.1. Các yếu tố đông máu .......................................................................... 112
4.3.2. Các yếu tố tham gia quá trình tiêu sợi huyết ....................................... 121
KẾT LUẬN ........................................................................................................ 125
KIẾN NGHỊ ....................................................................................................... 127
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu trong ĐTĐ ................... 5
Bảng 1.2. Sự thay đổi hệ thống đông cầm máu liên quan đến tuổi............................... 21

Bảng 2.1. Mục tiêu kiểm soát đường huyết ở người bệnh ĐTĐ cao tuổi ..................... 52
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của các đối tượng nghiên cứu .............................. 59
Bảng 3.2. Tuổi phát hiện ĐTĐ của các bệnh nhân nghiên cứu .................................... 59
Bảng 3.3. Một số thông số CLS thông thường của các đối tượng nghiên cứu .............. 60
Bảng 3.4. Thời gian mắc ĐTĐ .................................................................................... 61
Bảng 3.5. Tỷ lệ một số biến chứng mạch máu của đái tháo đường .............................. 61
Bảng 3.6. So sánh một số yếu tố giữa nhóm có và không có BCMM .......................... 62
Bảng 3.7. Một số thông số đánh giá tiểu cầu ở các đối tượng nghiên cứu .................... 62
Bảng 3.8. Liên quan giữa độ ngưng tập TC và một số yếu tố ở nhóm ĐTĐ ................ 63
Bảng 3.9. Một số xét nghiệm thời gian đông máu ....................................................... 64
Bảng 3.10. Tương quan giữa PT và APTT với một số yếu tố đông máu ...................... 64
Bảng 3.11. Nồng độ / hoạt tính của một số yếu tố đông máu và kháng đông ............... 65
Bảng 3.12. Tương quan giữa nồng độ/hoạt tính của các yếu tố đông máu và kháng đông
................................................................................................................................... 66
Bảng 3.13. Liên quan giữa các yếu tố đông máu và kháng đông với tuổi .................... 67
Bảng 3.14. Liên quan giữa các yếu tố đông máu và kháng đông với giới tính ............. 68
Bảng 3.15. Liên quan giữa các yếu tố đông máu/kháng đông với tuổi phát hiện ĐTĐ. 68
Bảng 3.16. Liên quan giữa các yếu tố đông máu/kháng đông với thời gian mắc ĐTĐ . 69
Bảng 3.17. Liên quan giữa các yếu tố đông máu và kháng đông với mức độ kiểm soát
đường huyết ............................................................................................................... 70
Bảng 3.18. Tương quan giữa các yếu tố đông máu và kháng đông với lipid máu ........ 71
Bảng 3.19. Liên quan giữa các yếu tố đông máu/kháng đông với rối loạn lipid máu ... 71
Bảng 3.20. Liên quan giữa các yếu tố đông máu và kháng đông với tăng huyết áp ..... 72
Bảng 3.21. Nồng độ/ hoạt tính của một số yếu tố đánh giá tiêu sợi huyết .................... 72
Bảng 3.22. Nồng độ PAI-1 và D-dimer ở nhóm ĐTĐ có và không có BCMM so với
chứng ......................................................................................................................... 73


Bảng 3.23. Liên quan giữa nồng độ PAI-1 và D-dimer với một số yếu tố ................... 73
Bảng 3.24. Tương quan giữa nồng độ PAI-1 và D-dimer với lipid máu ...................... 74

Bảng 3.25. Tương quan giữa nồng độ PAI-1 và D-dimer với các yếu tố đông máu và
kháng đông tự nhiên ................................................................................................... 74
Bảng 3.26. Liên quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với các BCMM của ĐTĐ ............... 75
Bảng 3.27. Đường cong ROC dự báo các BCMM của PT, APTTr và TTr .................. 76
Bảng 3.28. Liên quan giữa nồng độ fibrinogen với các BCMM của đái tháo đường .... 76
Bảng 3.29. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa nồng độ
fibrinogen với các biến chứng mạch máu của ĐTĐ .................................................... 77
Bảng 3.30. Liên quan giữa hoạt tính FVII với các BCMM của đái tháo đường ........... 78
Bảng 3.31. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa hoạt tính FVII với
các biến chứng mạch máu của ĐTĐ ........................................................................... 79
Bảng 3.32. Liên quan giữa hoạt tính FVIII với các BCMM của đái tháo đường .......... 79
Bảng 3.33. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa hoạt tính FVIII
với các biến chứng mạch máu của ĐTĐ ..................................................................... 80
Bảng 3.34. Liên quan giữa nồng độ vWF với các BCMM của ĐTĐ ........................... 81
Bảng 3.35. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa nồng độ vWF với
các biến chứng mạch máu của ĐTĐ ........................................................................... 82
Bảng 3.36. Liên quan giữa antithrombin III với các BCMM của ĐTĐ ........................ 82
Bảng 3.37. Liên quan giữa protein C với các BCMM của đái tháo đường ................... 83
Bảng 3.38. Liên quan giữa protein S với các BCMM của đái tháo đường ................... 83
Bảng 3.39. Liên quan giữa nồng độ D-dimer với các BCMM của đái tháo đường ....... 87
Bảng 3.40. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa nồng độ D-dimer
với các BCMM của ĐTĐ............................................................................................ 87
Bảng 3.41. Liên quan giữa nồng độ PAI-1 với các BCMM của đái tháo đường .......... 88
Bảng 3.42. Phân tích hồi qui logistic đa biến đánh giá liên quan giữa ......................... 88
PAI-1 với các BCMM của ĐTĐ ................................................................................. 88
Bảng 3.43. Liên quan giữa hoạt tính plasminogen với các BCMM của ĐTĐ .............. 89
Bảng 4.1. Tỷ lệ BCMM ở người bệnh ĐTĐ type 2 cao tuổi trong một số nghiên cứu . 92
Bảng 4.2. Thay đổi PT và APTT ở người bệnh ĐTĐ type 2 ........................................ 95

Bảng 4.3. Một số nghiên cứu về sự thay đổi các yếu tố đông máu trong ĐTĐ type 2 .. 97
Bảng 4.4. Thay đổi của các yếu tố tham gia tiêu sợi huyết trong ĐTĐ type 2............ 109
Bảng 4.5. Một số nghiên cứu về liên quan giữa fibrinogen với các BCMM của ĐTĐ113
Bảng 4.6. Một số nghiên cứu về liên quan giữa FVII với các BCMM của ĐTĐ ........ 116
Bảng 4.7. Một số nghiên cứu về liên quan giữa vWF với các BCMM của ĐTĐ ....... 119
Bảng 4.8. Một số nghiên cứu về liên quan giữa PAI-1 với các BCMM của ĐTĐ ...... 121
Bảng 4.9. Một số nghiên cứu về liên quan giữa D-dimer với các BCMM của ĐTĐ .. 124


DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ VÀ BIỂU ĐỒ

Hình 1.1. Thay đổi chức năng nội mạc trong đái tháo đường ................................... 6
Hình 1.2. Cơ chế rối loạn chức năng tiểu cầu trong đái tháo đường type 2 ............... 9
Hình 1.3. Sự thay đổi cấu trúc cục máu đông trong ĐTĐ ....................................... 18
Sơ đồ 2.1. Các bước tiến hành nghiên cứu ............................................................. 40
Biểu đồ 3.1. Liên quan giữa tăng vWF và FVII với các BCMM ............................ 84
Biểu đồ 3.2. Liên quan giữa tăng fibrinogen và FVII với các BCMM .................... 85
Biểu đồ 3.3. Liên quan giữa tăng fibrinogen và vWF với các BCMM.................... 86


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa glucid đặc
trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính gây ra do giảm tiết insulin, đề
kháng insulin hoặc kết hợp cả hai [1]. Đái tháo đường hiện đang được coi là
một vấn đề sức khỏe toàn cầu với tổng số người mắc trên thế giới đã gia tăng
nhanh chóng từ 171 triệu người vào năm 2000, lên 425 triệu người vào năm
2015 và dự báo đến năm 2045 sẽ là 629 triệu người. Độ lưu hành của bệnh
cũng tăng lên rõ rệt theo tuổi, từ 7,5% ở tuổi 25 lên 17,9% ở nhóm tuổi 64 75 và 23% ở nhóm tuổi > 70 [2]. Theo số liệu của Liên đoàn Đái tháo

đường Quốc tế (IDF), Việt Nam hiện có khoảng 3,3 triệu người mắc bệnh
ĐTĐ [2], trong đó, tỷ lệ mắc bệnh ở người cao tuổi đang có xu hướng gia
tăng cùng với những thách thức về già hóa dân số [3].
Đái tháo đường có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm, trong đó,
các biến chứng mạch máu chính là những nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế
và tử vong do bệnh [4],[5]. Cơ chế gây ra các biến chứng này khá phức tạp và
có sự phối hợp của nhiều yếu tố, trong đó, được đề cập đến nhiều là các rối
loạn đông cầm máu và tiêu sợi huyết xảy ra khá phổ biến ở người bệnh ĐTĐ
[6]. Xu hướng tăng đông trong ĐTĐ đã được phát hiện ở nhiều nghiên cứu,
với biểu hiện tăng nồng độ và sự hoạt hóa trong huyết tương của nhiều yếu tố
đông cầm máu như fibrinogen, yếu tố VII, VIII, XI, XII, kallikrein và von
Willebrand (vWF) hoặc giảm nồng độ của các chất kháng đông tự nhiên như
protein C, protein S, antithrombin III (AT-III)…. Sự mất cân bằng này biểu
hiện rõ rệt nhất ở những bệnh nhân có biến chứng tắc mạch [7]. Cùng với tình
trạng tăng đông, nhiều nghiên cứu còn cho thấy xu hướng giảm tiêu sợi huyết
rõ rệt ở các bệnh nhân ĐTĐ và mối liên quan của rối loạn này với các biến
chứng mạch máu của bệnh [7]. Bên cạnh đó, người bệnh ĐTĐ cũng thường


2

có tăng hoạt tính của tiểu cầu và rối loạn chức năng điều hòa đông máu tại
chỗ của các tế bào nội mạc mạch máu, dẫn đến tăng nguy cơ huyết khối
[8],[9].
Ở người bệnh ĐTĐ cao tuổi, các rối loạn đông cầm máu còn có thể
biểu hiện một cách rõ rệt hơn do bản thân tuổi già cũng là một yếu tố nguy cơ
độc lập gây ra tình trạng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết. Theo một số
nghiên cứu dịch tễ học, nồng độ của nhiều yếu tố đông cầm máu như
fibrinogen, yếu tố VII, VIII, Von Willebrand (VWF) đều tăng dần theo tuổi.
Chức năng tiểu cầu cũng có những thay đổi liên quan đến tuổi tác, với độ

ngưng tập của tiểu cầu với ADP tăng trung bình 10% qua mỗi thập kỷ. Bên
cạnh đó, nồng độ của những yếu tố có vai trò quan trọng trong cơ chế tiêu sợi
huyết như t-PA và PAI cũng được ghi nhận tăng dần theo tuổi [11].
Trong những năm gần đây, ở trong nước đã có một số nghiên cứu về
tình trạng đông cầm máu ở người bệnh ĐTĐ được công bố [6],[12],[13], tuy
nhiên, chưa có những nghiên cứu riêng cho nhóm bệnh nhân cao tuổi. Bên
cạnh đó, mối liên quan giữa tình trạng tăng đông với các biến chứng mạch
máu của ĐTĐ cũng không hoàn toàn thống nhất giữa các nghiên cứu. Vì
những lý do đó, tôi quyết định lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tình trạng đông
cầm máu ở người cao tuổi bị bệnh đái tháo đường type 2 và mối liên quan với
các biến chứng mạch máu” nhằm các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm của tình trạng đông cầm máu ở người

bệnh đái tháo đường type 2 cao tuổi.
2. Phân tích mối liên quan giữa các chỉ số đông cầm máu với một số

biến chứng mạch máu của đái tháo đường.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Vài nét về bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi
1.1.1. Chẩn đoán
 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ ở người cao tuổi tương tự tiêu chuẩn được

áp dụng ở người trẻ tuổi trưởng thành .
 Nguy cơ mắc ĐTĐ tăng dần theo tuổi nên tất cả người cao tuổi được

khuyến cáo nên khám sàng lọc định kỳ hàng năm để phát hiện bệnh.
 Việc đo đường huyết lúc đói rất có giá trị trong phát hiện ĐTĐ ở người

trẻ tuổi nhưng lại có thể bỏ sót tới 31% các trường hợp ĐTĐ ở người cao tuổi.
Do đó, ở nhóm tuổi này, nghiệm pháp dung nạp glucose được cho là một
công cụ chẩn đoán tốt hơn so với xét nghiệm đường huyết lúc đói.
1.1.2. Phân loại
Theo Hội ĐTĐ Hoa Kỳ, bệnh ĐTĐ bao gồm 3 nhóm chính: ĐTĐ type 1,
ĐTĐ type 2 và một số loại ĐTĐ đặc biệt khác.
 Đái tháo đường type 1: Gây ra do tổn thương tế bào β của tụy dẫn đến

thiếu insulin tuyệt đối, nguy cơ nhiễm toan ceton cao
 Đái tháo đường type 2: chiếm phần lớn các trường hợp ĐTĐ ở người

cao tuổi, đặc trưng bởi tình trạng rối loạn hoạt động hoặc tiết insulin: có thể
thay đổi từ đề kháng insulin chiếm ưu thế với thiếu insulin tương đối đến
giảm tiết insulin chiếm ưu thế kèm theo đề kháng insulin hoặc không.
 Các type ĐTĐ đặc biệt khác:

+ Rối loạn chức năng tế bào β do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2,
MODY 3, MODY 4, ĐTĐ ty lạp thể
+ Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen.
+ Bệnh lý tụy ngoại tiết: viêm tụy cấp, sau chấn thương/phẫu thuật cắt
tụy... [1]


4

1.1.3. Biến chứng
 Gồm 2 nhóm chính là biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính,

trong đó, các biến chứng mạn tính là nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh.
Thời gian tăng đường huyết thường tỷ lệ thuận với nguy cơ của các biến
chứng mạn tính. Biến chứng mạn tính gồm: biến chứng mạch máu, biến
chứng thần kinh, bệnh lý bàn chân do ĐTĐ…[1]
 Các biến chứng mạch máu của ĐTĐ bao gồm 2 nhóm chính: biến

chứng vi mạch và biến chứng mạch máu lớn.
a. Biến chứng vi mạch: gây ra do tổn thương các mạch máu có đường kính <
30µm (tiểu động mạch, mao mạch, tiểu tĩnh mạch), dẫn đến triệu chứng ở
nhiều hệ thống cơ quan khác nhau
 Bệnh lý võng mạc ĐTĐ

 Theo DRS (Diabetic Retinopathy study) và ETDRS (Early treatment
diabetic retinopathy study), bệnh võng mạc do ĐTĐ được chia làm 3 giai
đoạn: bệnh võng mạc không tăng sinh, bệnh võng mạc tỉền tăng sinh và bệnh
võng mạc tăng sinh .
 Bên cạnh tổn thương võng mạc, ĐTĐ còn có thể gây ra một số biến
chứng khác ở mắt như đục thủy tinh thể, glaucoma (thường là góc mở).
 Biến chứng thận do ĐTĐ

 Tổn thương thận là một biến chứng nặng và thường gặp của ĐTĐ, là
nguyên nhân hàng đầu gây suy thận giai đoạn cuối ở nhiều nước trên thế giới.
 Bệnh thận ĐTĐ tiến triển qua 5 giai đoạn: từ tăng mức lọc cầu thận,
đến biểu hiện có microalbumin niệu, protein niệu thường xuyên và cuối cùng
là suy thận [1],[5].
b. Biến chứng mạch máu lớn: ĐTĐ không phải là nguyên nhân đặc hiệu
nhưng là yếu tố làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch lên 2 - 4 lần.
 Bệnh lý mạch vành: triệu chứng ở bệnh nhân ĐTĐ thường nghèo nàn

do hậu quả của biến chứng thần kinh, cơn đau thắt ngực có thể không điển
hình hoặc chỉ biểu hiện trên điện tâm đồ.


5

 Tai biến mạch máu não: ĐTĐ làm tăng tỷ lệ mắc, nguy cơ tử vong và

các di chứng nặng nề do tai biến mạch máu não. Ở bệnh nhân ĐTĐ, nhồi máu
não, đặc biệt là nhồi máu ổ khuyết, gặp nhiều hơn xuất huyết não.
 Bệnh mạch máu ngoại vi: chủ yếu là viêm tắc động mạch chi, gây loét

và hoại tử chi.
 Tăng huyết áp: là một biến chứng khá thường gặp của ĐTĐ [5].

1.2. Sự thay đổi tình trạng đông cầm máu ở người bệnh đái tháo đường
Bảng 1.1. Thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu trong ĐTĐ [7]
Yếu tố

Nơi sản xuất

Chức năng

đông máu

Nồng độ/hoạt
tính trong ĐTĐ

Yếu tố tổ chức Tế bào nội Khởi động Tăng
mạc, cơ trơn đông máu

mạch
máu,
monocyte
Yếu tố VII

Gan
Gan

Tăng insulin
Tăng glucose
Tăng AGE
Tăng gốc ôxy hóa

Khởi

động Tăng

đông máu
(Pro)thrombin

Cơ chế

Chuyển
fibrinogen

Tăng glucose
Tăng triglyceride

Tăng

Tăng glucose

thành fibrin
Fibrinogen

Gan

Tạo
thành Tăng
lưới fibrin

Tăng tổng hợp ở
gan do kháng
insulin

t-PA

Chuyển
plasminogen

Tăng hoặc giảm

thành plasmin
PAI-1

Tế bào nội Ức chế tiêu Tăng
mạc, gan, mô sợi huyết
mỡ, cơ trơn

Rối loạn chức

năng tế bào nội
mạc
Tăng glucose
Kháng insulin

mạch máu
vWF

Tế bào nhân Liên kết tiểu Tăng
khổng lồ và cầu
với
TB nội mạc

collagen

Tổn thương tế
bào nội mạc


6

1.2.1. Sự thay đổi của một số yếu tố tham gia đông cầm máu
Sự thay đổi ở những mức độ khác nhau của hầu hết các yếu tố tham gia
vào hoạt động đông cầm máu đã được phát hiện ở người bệnh đái tháo đường
(bảng 1.1). Kết quả cuối cùng của những thay đổi này phần lớn đều đưa đến
tình trạng tăng đông và giảm tiêu sợi huyết.
1.2.1.1. Rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu

Hình 1.1. Thay đổi chức năng nội mạc trong đái tháo đường [9]
Chức năng cơ bản của các tế bào nội mạc mạch máu là đảm bảo sự lưu

thông máu trong lòng mạch, ngăn ngừa sự hình thành các cục máu đông bằng
cách ức chế sự ngưng tập của tiểu cầu, ngăn cản quá trình đông máu và kích
thích hệ thống tiêu sợi huyết tại chỗ và duy trì tính hằng định nội mô trong
mạch máu. Chức năng duy trì tính cân bằng nội mô mạch máu của nội mạc
được thực hiện thông qua sự giải phóng các yếu tố bảo vệ mạch như NO,
prostacyclin, bradykinin, Yếu tố tăng phân cực có nguồn gốc nội mạc
(endothelium-derived hyperpolarizing factor - EDHF) cùng với những phân
tử có hại như endothelin, các gốc ôxy hóa tự do (ROS), Yếu tố co mạch phụ
thuộc cyclooxygenase có nguồn gốc nội mạc (endothelium-derived COX-


7

dependent vasoconstricting factor - EDCF), angiotensin II (AngII)... [8]. Rối
loạn chức năng hoạt động của nội mạc có thể dẫn đến mất cân bằng giữa các
yếu tố bảo vệ mạch máu và các phân tử có hại, khởi động một chuỗi các sự
kiện dẫn đến thúc đẩy sự hình thành của các mảng xơ vữa như tăng tính thấm
nội mạc, ngưng tập tiểu cầu, kết dính bạch cầu, hoạt hóa phản ứng viêm…
Những mảng xơ vữa được hình thành có thể tồn tại không triệu chứng trong
nhiều năm và không gây ra hậu quả nào trên lâm sàng [9],[10].
Ở bệnh nhân ĐTĐ, tình trạng tăng đường huyết trực tiếp tấn công và làm
tổn thương các tế bào nội mạc bằng cách gắn không hồi phục với collagen và
các protein cấu trúc dưới nội mạc mạch máu, tạo thành các sản phẩm độc hại
AGE (advanced glycation end products). AGE tích tụ ở lớp dưới nội mạc
trong suốt thời gian có tăng đường huyết và có liên quan trực tiếp với tình
trạng xơ vữa và suy thận. AGE cũng làm thay đổi cấu trúc và đặc tính sinh lý
học của màng đáy, dẫn đến sự thay đổi tính thấm và khả năng co giãn của
mạch máu [14].
Thrombomodulin là một protein cơ bản của màng đáy. Tăng nồng độ của
thrombomodulin trong huyết tương là bằng chứng của tổn thương nội mạc và

gián tiếp phản ánh sự thiếu hiệu quả của con đường kháng đông qua protein
C [15]. Ở người bệnh ĐTĐ type 2, tăng nồng độ thrombomodulin có liên
quan với tình trạng tổn thương mạch máu lan tỏa, không đặc hiệu mô [16].
Một yếu tố chỉ điểm khác của tổn thương nội mạc là yếu tố von
Willebrand (vWF), một glycoprotein được tổng hợp bởi các tế bào nhân
khổng lồ và tế bào nội mạc mạch máu. Khi những tế bào này bị tổn thương,
nồng độ của vWF trong huyết tương sẽ tăng lên và có thể gây ra tình trạng
tăng đông [17]. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy, nồng độ cao của vWF
có thể dự báo sự xuất hiện và tiến triển của các bệnh lý tim mạch, trong khi
các nghiên cứu can thiệp lại cho thấy, điều trị kiểm soát tốt ĐTĐ có thể giúp


8

giảm nồng độ của yếu tố này [18]. Tăng nồng độ của vWF có thể được phát
hiện trước sự xuất hiện của ĐTĐ type 2 và có mối liên quan rõ rệt với sự tiến
triển của các biến chứng mạch máu trong ĐTĐ [19]. Tình trạng tăng đường
huyết mạn tính cùng với những rối loạn chuyển hóa khác như tăng huyết áp,
rối loạn lipid máu hoặc tăng insulin máu cũng có thể gây tổn thương tế bào
nội mạc, dẫn đến các biến chứng vi mạch đặc trưng của ĐTĐ như bệnh thận,
võng mạc... Ngoài ra, cũng có giả thuyết cho rằng vi albumin niệu ở bệnh
nhân ĐTĐ cũng là một yếu tố chỉ điểm của tổn thương mạch máu lan tỏa.
Điều này giải thích mối liên quan giữa vi albumin niệu và tăng nồng độ
thrombomodulin máu với các biến chứng mạch máu trong ĐTĐ [16].
1.2.1.2. Rối loạn chức năng tiểu cầu trong ĐTĐ
Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương, các tiểu cầu sẽ đến kết dính vào
lớp dưới nội mạc nhờ yếu tố glycoprotein Iβ (GPIβ) và yếu tố von Willebrand
(vWF) ở lớp collagen dưới nội mạc, hình dạng tiểu cầu thay đổi và bộc lộ các
phân tử phospholipid tích điện âm và các thụ thể. Sự giải phóng adenosine
diphosphate (ADP) từ các hạt tiểu cầu cùng với sự di chuyển của calcium dẫn

đến sự thay đổi hình dạng tiểu cầu, từ đó bộc lộ phân tử glycoprotein IIbIIIa
(GPIIbllla), cho phép sự tương tác giữa các tiểu cầu gây ra bởi các phân tử
fibrinogen. Quá trình này khởi đầu cho hiện tượng ngưng tập tiểu cầu, sự bài
tiết các hạt tiểu cầu sau đó sẽ lôi kéo các tiểu cầu khác đến thành mạch tạo
thành nút tiểu cầu để tạm thời cầm máu và cách ly vị trí tổn thương [20].
Số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi ở người bệnh ĐTĐ không có sự
thay đổi so với ở người bình thường nhưng tình trạng rối loạn chức năng của
nội mạc mạch máu có thể dẫn đến sự hoạt hóa tại chỗ của tiểu cầu, đặc trưng
bởi sự tăng kết dính và ngưng tập tiểu cầu [21]. Ngoài ra, tác dụng thẩm thấu
của việc tăng đường huyết cũng làm tăng xu hướng ngưng tập và phóng thích
hạt của tiểu cầu [22]. Một số nghiên cứu đánh giá chức năng của tiểu cầu từ
các mẫu máu của bệnh nhân ĐTĐ đã nhận thấy có sự tăng tính phản ứng, tăng


9

số lượng các phân tử GPIb, GPIIbIIIa và giảm sự lưu động của màng tiểu cầu
tương quan với mức độ gắn đường của các protein màng tiểu cầu.

Hình 1.2. Cơ chế rối loạn chức năng tiểu cầu trong đái tháo đường type 2 [21]

Các nghiên cứu in vivo cũng tìm thấy những bằng chứng về sự tăng hoạt
hóa của tiểu cầu ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2, với sự tăng nồng độ trong
huyết tương của beta-thromboglobulin và yếu tố 4 tiểu cầu, những yếu tố chỉ
được lưu trữ trong các hạt của tiểu cầu [23]. Một số nghiên cứu khác còn tìm
thấy có tăng trình diện phân tử P-selectin (CD62P) trên bề mặt tiểu cầu ở
những bệnh nhân ĐTĐ [21]. Đây là một yếu tố chỉ điểm hoạt hóa tiểu cầu, có
liên quan trực tiếp đến sự tạo thành các huyết khối. Các rối loạn chức năng
tiểu cầu có thể là một yếu tố nguy cơ quan trọng nhưng thường không phải là
duy nhất gây ra huyết khối ở người bệnh ĐTĐ. Những yếu tố nguy cơ gây tắc

mạch được cho là quan trọng nhất liên quan với ĐTĐ là béo phì, hút thuốc lá,
tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu, tuổi cao, nhiễm trùng dai dẳng, ít vận động,
bệnh ác tính và sử dụng các thuốc tránh thai [5].
1.2.1.3. Sự thay đổi của các yếu tố đông cầm máu trong ĐTĐ
a. Yếu tố tổ chức: Yếu tố tổ chức là một protein màng có chức năng tiền đông,
được trình diện bởi các tế bào thành mạch, bạch cầu mono, đại thực bào và
tiểu cầu. Sự trình diện yếu tố này bởi các tế bào nội mạc là khá thấp trong


10

trạng thái nghỉ ngơi nhưng được điều hòa tăng lên khi có sự xuất hiện của tình
trạng viêm cấp độ thấp, một biểu hiện thường gặp trong ĐTĐ type 2. Các tế
bào cơ trơn thành mạch được bộc lộ sau khi các mảng xơ vữa bị bong vỡ cũng
trình diện yếu tố này, đặc biệt, với sự kích thích của các tế bào viêm. Nghiên
cứu trên động vật thí nghiệm cho thấy, loại bỏ gen yếu tố tổ chức ở các tế bào
cơ trơn thành mạch gây tình trạng tắc mạch do huyết khối kéo dài. Điều này
cho thấy vai trò quan trọng của các tế bào này trong việc khởi động và duy trì
quá trình hình thành huyết khối thông qua vai trò của yếu tố tổ chức [24].
Nồng độ yếu tố tổ chức trong các mảng xơ vữa ở những người bị bệnh
mạch vành không ổn định là cao hơn so với những người có bệnh mạch vành
ổn định. Nồng độ của yếu tố này trong huyết thanh cũng tăng lên ở các bệnh
nhân có bệnh mạch vành, đặc biệt là hội chứng mạch vành cấp. Điều này
khẳng định rõ hơn vai trò của yếu tố tổ chức trong các bệnh lý liên quan đến
huyết khối [25]. Nồng độ yếu tố tổ chức trong huyết thanh tăng lên ở các
bệnh nhân ĐTĐ type 2 và được điều hòa trực tiếp bởi tác dụng cộng hợp của
nồng độ đường huyết và insulin [26]. Nồng độ yếu tố tổ chức trong ĐTĐ
cũng bị ảnh hưởng gián tiếp bởi sự tạo thành các sản phẩm glycat hóa cuối
cùng và gốc ôxy hóa tự do có khả năng hoạt hóa yếu tố NFB gây sản xuất ra
yếu tố tổ chức [7]. Kiểm soát tốt đường huyết giúp giảm nồng độ yếu tố tổ

chức. Gây tăng đường huyết ở người khỏe mạnh cũng làm tăng hoạt tính tiền
viêm của yếu tố tổ chức, điều này khẳng định rõ hơn mối liên quan giữa tình
trạng tăng đường huyết với nguy cơ tiền đông [24].
b. Yếu tố VII: Yếu tố VII là một yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, được
tổng hợp ở gan. Có nhiều bằng chứng cho thấy hoạt tính đông máu của yếu tố
này có liên quan với các bệnh lý tim mạch. Bệnh nhân ĐTĐ type 2 và những
người thân khỏe mạnh thế hệ thứ nhất của họ đều có tăng hoạt tính yếu tố VII.
Ngoài ra, nồng độ yếu tố này cũng tăng lên trong các hội chứng chuyển hóa


11

cùng với những yếu tố nguy cơ tim mạch khác [27]. Một số nghiên cứu cũng
ghi nhận mối liên quan giữa nồng độ yếu tố VII và triglyceride trong huyết
tương độc lập với tình trạng béo phì và đề kháng insulin [22]. Giảm nồng độ
triglyceride bằng chế độ ăn hoặc sử dụng thuốc cũng giúp giảm nồng độ yếu
tố VII. Mối tương quan thuận giữa nồng độ của yếu tố VII và triglyceride
được giải thích là do phần yếu tố VII lưu hành trong huyết tương được gắn
với các hạt lipoprotein tỷ trọng rất thấp ở trong triglyceride, nhờ đó kéo dài
thời gian tồn tại trong huyết tương của yếu tố VII [27].
Đái tháo đường không được kiểm soát tốt làm tăng nồng độ triglyceride,
do đó, cải thiện kiểm soát đường huyết có thể giúp giảm nồng độ yếu tố VII.
Bên cạnh tác động thông qua triglyceride, tình trạng tăng đường huyết cũng
có ảnh hưởng độc lập trên hoạt tính của yếu tố VII. Nghiên cứu trên người
khỏe mạnh cho thấy, tăng đường huyết kéo dài trong 18-72 giờ cũng dẫn đến
tăng hoạt tính đông máu của yếu tố VII [7]. Sự thay đổi nồng độ yếu tố VII
cũng liên quan rõ rệt với các biến chứng của ĐTĐ. Sự xuất hiện của
microalbumin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ được chứng minh có liên quan với
nồng độ cao của của yếu tố VII, độc lập với nồng độ triglyceride [24]. Một số
nghiên cứu lâm sàng cho thấy, điều trị các thuốc hạ mỡ máu statin, ngoài tác

dụng trực tiếp trên lipid máu còn giúp giảm nồng độ yếu tố VII trong huyết
tương, nhờ đó điều hoà đông cầm máu [28].
c. Yếu tố VIII và von Willebrand (vWF): Phức hợp yếu tố VIII/vWF được
phát hiện tăng lên ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 và hội chứng kháng insulin.
Những thay đổi này có liên quan với sự xuất hiện của rối loạn chức năng nội
mạc mạch máu và quá trình viêm [9]. Khoảng 95% yếu tố VIII lưu hành
trong huyết tương được gắn với vWF và 5% lưu hành tự do [29]. Nồng độ
trong huyết tương của vWF chủ yếu liên quan đến sự bài tiết của các tế bào
nội mạc và do phản ứng viêm đáp ứng với yếu tố hoại tử u (TNF). Nồng độ


12

yếu tố VIII cũng tăng lên trong tình trạng viêm nhưng không phải do sự tăng
tổng hợp của yếu tố này mà là do sự tăng nồng độ của vWF, protein mang chủ
yếu của yếu tố VIII [17]. Thời gian bán thải của yếu tố VIII đã tăng từ 37
phút ở dạng tự do lên 24,5 giờ khi được gắn với vWF. Khi được truyền tĩnh
mạch, thời gian bán thải sinh lý của yếu tố này là xấp xỉ 12 giờ và có thể bị
ảnh hưởng bởi một số yếu tố như nồng độ vWF, nhóm máu, tuổi, sự thay đổi
cấu trúc của yếu tố VIII... Tăng nồng độ yếu tố VIII trong huyết tương được
xác định là một yếu tố nguy cơ độc lập gây ra huyết khối [29].
d. Fibrinogen: Fibrinogen là một protein phân tử lớn bao gồm 2 tập hợp của 3
chuỗi , ß và  được nối với nhau bằng cầu nối disulfide. Nồng độ fibrinogen
được phát hiện tăng lên ở cả bệnh nhân ĐTĐ type 1 và type 2 so với người
khỏe mạnh cùng nhóm tuổi, điều trị hạ đường huyết với metformin giúp giảm
đáng kể nồng độ của protein này [24]. Ngoài ra, nồng độ fibrinogen cũng tăng
lên ở những người thân khỏe mạnh của các bệnh nhân ĐTĐ [7], điều này cho
thấy một số rối loạn trong huyết tương có thể đi trước sự xuất hiện của ĐTĐ
trên lâm sàng. Mối liên quan giữa nồng độ fibrinogen, insulin và high-density
lipoprotein (HDL) đã được ghi nhận, điều này cho thấy fibrinogen có thể là

một phần của cụm yếu tố nguy cơ tim mạch trong ĐTĐ [30].
Một số cơ chế đã được đề xuất để giải thích cho sự thay đổi nồng độ của
fibrinogen trong ĐTĐ. Đầu tiên là cơ chế liên quan đến tình trạng viêm cấp
độ thấp, theo đó, nồng độ interleukin-6 tăng lên ở bệnh nhân ĐTĐ và kích
thích các tế bào gan sản xuất ra fibrinogen, điều này cho thấy một mối liên
quan khá rõ rệt giữa tình trạng viêm và tăng đông [31]. Cơ chế thứ hai liên
quan đến đề kháng insulin, một đặc điểm bệnh lý học cơ bản của đái tháo
đường type 2. Theo đó, các tế bào gan ở người bệnh ĐTĐ type 2 sẽ tăng sản
xuất fibrinogen để đáp ứng với insulin, trái ngược với đáp ứng ở người khỏe
mạnh và ĐTĐ type 1. Tăng tổng hợp fibrinogen sau bữa ăn cũng được phát


13

hiện ở người bệnh ĐTĐ type 2 nhưng không được tìm thấy ở nhóm chứng
khỏe mạnh. Như vậy, có sự rối loạn điều hòa tổng hợp fibrinogen tại gan
trong ĐTĐ type 2 [32]. Mối tương quan giữa nồng độ fibrinogen và nồng độ
đường huyết cũng đã được ghi nhận, điều đó cho thấy đường huyết có thể trực
tiếp điều chỉnh nồng độ fibrinogen, mặc dù đường huyết được kiểm soát tốt
có thể không giúp giảm được nồng độ fibrinogen [33]. Đáng lưu ý là việc sử
dụng một số thuốc hạ đường huyết, như metformin, có thể giúp giảm nồng độ
fibrinogen [34].
Bên cạnh sự thay đổi về nồng độ, phân tử fibrinogen ở người bệnh ĐTĐ
cũng bị gắn đường (glycation) và tạo ra một cấu trúc fibrin dày đặc hơn, có
sợi nhỏ hơn và kháng lại quá trình tiêu sợi huyết. Các sợi fibrin bị gắn đường
sẽ ít gắn với cả yếu tố hoạt hóa plasminogen tổ chức (t-PA) và plasminogen,
tạo ra ít plasmin hơn, nhưng lại gắn nhiều hơn với 2-antiplasmin [24].
e. Thrombin: Prothrombin (được tổng hợp ở gan) là tiền thân của thrombin,
yếu tố đóng vai trò then chốt trong cơ chế tạo huyết khối bằng cách chuyển
fibrinogen thành fibrin. Nồng độ thrombin có thể ảnh hưởng đến sự tạo thành

cục fibrin và có một vai trò chính trong việc xác định cấu trúc và tính ổn định
của cục máu đông [7]. Nồng độ thrombin tăng cao sẽ tạo thành cục máu đông
đậm đặc, kháng lại quá trình tiêu sợi huyết.
Sự tạo thành thrombin tăng lên trong cả ĐTĐ type 1 và type 2 thứ phát
sau quá trình hoạt hóa mức độ thấp của hệ thống đông máu [7]. Ngoài ra, tăng
đường huyết cũng liên quan với sự tăng sản xuất thrombin và kiểm soát được
đường huyết cũng giúp giảm quá trình tổng hợp yếu tố này. Điều này cho
thấy rõ hơn vai trò tiền đông của tình trạng tăng đường huyết [35].
Bên cạnh các yếu tố đông máu nói trên, một số yếu tố chỉ điểm tình trạng
tăng đông như đoạn prothrombin 1+2 (F1+2), phức hợp thrombinantithrombin (TAT) và fibrinopeptide A (FPA) cũng được phát hiện tăng lên


14

ở bệnh nhân ĐTĐ với các bệnh đồng mắc như tăng huyết áp, bệnh mạch máu
não hoặc bệnh lý cầu thận, độc lập với việc kiểm soát tốt đường huyết [20].
g. Yếu tố XIII: Ở bệnh nhân ĐTĐ có tăng gắn chéo của α2-antiplasmin, một
enzyme chống tiêu sợi huyết quan trọng, với fibrinogen trong quá trình tạo
huyết khối. Cơ chế cho sự biến đổi này chưa được làm sáng tỏ, tuy nhiên, nó
được cho là liên quan đến những thay đổi cấu trúc của phân tử fibrinogen do
tình trạng tăng đường huyết hoặc thông qua sự tăng hoạt hóa của yếu tố XIII
bởi thrombin [24].
1.2.1.4. Sự thay đổi của các chất kháng đông tự nhiên
Kiểm soát đông máu bởi các chất kháng đông tự nhiên cũng là một phần
quan trọng của hoạt động đông cầm máu. Có 2 nhóm chất kháng đông tự
nhiên chủ yếu, bao gồm nhóm các chất ức chế serine protease (antithrombin AT, heparin cofactor II, chất ức chế con đường qua yếu tố tổ chức - TFPI) và
nhóm protein C, protein S. Hoạt động của các chất kháng đông này giúp cho
việc tạo thành fibrin chỉ xảy ra giới hạn tại những vị trí nội mạc bị tổn thương.
Thiếu hụt protein C, protein S và AT được chứng minh là những yếu tố nguy
cơ gây huyết khối, vì nồng độ thấp của các chất này trong huyết tương làm

giảm hiệu quả của các cơ chế kháng đông tự nhiên [17].
Một số nghiên cứu cho thấy, tình trạng tăng đường huyết ở người bệnh
ĐTĐ làm giảm hoạt tính sinh học của antithrombin (AT), một yếu tố nguy cơ
gây ra tình trạng tiền đông, nhưng nồng độ kháng nguyên vẫn bình thường
hoặc tăng. Điều này được giải thích là do việc gắn đường không qua enzyme
vào các protein này làm thay đổi cấu trúc dẫn đến rối loạn chức năng hoạt
động của chúng [20]. Các kết quả nghiên cứu về nồng độ AT ở bệnh nhân
ĐTĐ cho kết quả khá mâu thuẫn. Một số nghiên cứu nhận thấy các bệnh nhân
ĐTĐ và béo phì đều có giảm nồng độ của antithrombin (AT), trong khi một
số nghiên cứu khác lại phát hiện có tăng nồng độ yếu tố này ở những bệnh


15

nhân ĐTĐ có tổn thương võng mạc, những người kiểm soát đường huyết kém
và người da đen [24].
Nồng độ kháng nguyên và hoạt động chức năng của protein C trong
huyết tương cũng tăng lên ở các bệnh nhân ĐTĐ và sự thay đổi này không
gây ra do phản ứng viêm vì protein C không phải là một protein pha cấp [16].
Điều trị hạ mỡ máu bằng các thuốc statin có thể ảnh hưởng đến hoạt động của
protein C bằng cách làm tăng trình diện thrombomodulin trên nội mô, kết quả
là làm tăng hoạt hóa protein C, dẫn đến tác dụng kháng đông in vivo [28].
Nồng độ protein C cũng bị ảnh hưởng bởi những yếu tố khác như tuổi (người
già thường có nồng độ protein C cao hơn so với người trẻ tuổi), thai nghén,
mãn kinh, điều trị thay thế hormon ở nữ giới và dùng thuốc tránh thai đường
uống cũng làm tăng nồng độ protein C [16].
Bên cạnh sự thay đổi của AT và protein C, nồng độ TFPI cũng được phát
hiện tăng lên ở các bệnh nhân ĐTĐ có tổn thương võng mạc [24].
Sự thiếu hụt về số lượng hoặc chất lượng của antithrombin, protein C và
protein S là những yếu tố nguy cơ gây huyết khối tĩnh mạch nhưng lại ít có ý

nghĩa lâm sàng vì khi nồng độ các yếu tố này tăng lên cũng không giúp giảm
nguy cơ huyết khối [36].
1.2.1.5. Rối loạn quá trình tiêu sợi huyết
Cục máu đông chỉ được hình thành một cách tạm thời và khi tổn thương
nội mạc được giải quyết, cục máu đông sẽ bị loại bỏ bởi hệ thống tiêu sợi
huyết. Trong quá trình này, plasminogen được chuyển thành plasmin, hoạt
chất có tác dụng giáng hóa fibrin để tạo thành D-dimer [17]. Hoạt động của
hệ thống tiêu sợi huyết cũng được điều hòa bởi các chất hoạt hóa và chất ức
chế. Hệ thống tiêu sợi huyết có thể bị ức chế theo 2 con đường riêng biệt.
Chất ức chế chất hoạt hóa plasminogen type 1 (PAI-1) ức chế cả 2 dạng của
yếu tố hoạt hóa plasminogen là dạng tổ chức (t-PA) và dạng urokinase (u-PA),


16

nhờ đó, làm giảm sự tổng hợp plasmin. Trong khi đó, những chất ức chế khác
như 2- antiplasmin lại tác động trực tiếp trên plasmin, ức chế hoạt tính xúc
tác của chúng [17].
a. Sự thay đổi của plasminogen và plasmin: Tăng gắn đường vào các phân tử
plasminogen đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân ĐTĐ so với nhóm chứng
khỏe mạnh, điều này có thể làm giảm quá trình chuyển đổi thành plasmin,
cùng với sự giảm hoạt tính của bản thân plasmin khi nó được tạo thành, điều
này góp phần gây ra hiện tượng giảm tiêu sợi huyết trong ĐTĐ [7].
b. Sự thay đổi của PAI-1: PAI-1 được tổng hợp bởi nhiều nguồn khác nhau,
như các tế bào nội mạc, tổ chức mỡ và tế bào gan. Số lượng lớn của PAI-1
được lưu trữ ở trong tiểu cầu và có thể tạo thành những cục máu đông giàu
tiểu cầu kháng tiêu sợi huyết. Một số cytokine viêm như interleukin 1 (IL-1)
và TNF kích thích sự tổng hợp PAI-1 ở nội mạc cùng với các yếu tố và
hormon tăng trưởng như estrogen, insulin và thrombin. Nồng độ PAI-1 trong
dải từ 0- 200 ng/mL, trung bình là 50 - 60 ng/mL, tăng dần theo tuổi và có sự

biến thiên trong ngày với nồng độ cao hơn về buổi sáng [17],[36]. Tăng
đường huyết cũng kích thích sự tổng hợp PAI-1, làm kéo dài sự tồn tại của
cục máu đông và tạo ra huyết khối. Một số nghiên cứu cho thấy, tăng nồng độ
PAI-1 cũng là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự phát triển của ĐTĐ type 2 ở
người bình thường, có nghĩa là sự tăng nồng độ PAI-1 xuất hiện trước ĐTĐ
type 2. Tăng nồng độ của PAI-1 cũng liên quan với một số yếu tố trong hội
chứng kháng insulin như chỉ số khối cơ thể, tăng huyết áp, tăng triglyceride
máu và tăng insulin máu ở cả những người khỏe mạnh và những người bị
ĐTĐ type 2 hoặc những người có bệnh tim mạch [37]. Các nghiên cứu can
thiệp đã cho thấy, giảm cân, vận động và điều trị metformin giúp giảm nồng
độ PAI- 1 [7],[24].
c. Sự thay đổi của t-PA: Nồng độ t-PA tăng lên ở người bệnh ĐTĐ, nhưng