Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu khiếm thính không mắc phải ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM ĐÌNH NGUYÊN

NGHIÊN CỨU KHIẾM THÍNH KHÔNG MẮC PHẢI
Ở TRẺ EM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM ĐÌNH NGUYÊN

NGHIÊN CỨU KHIẾM THÍNH KHÔNG MẮC PHẢI
Ở TRẺ EM

Chuyên ngành: Tai- Mũi- Họng
Mã số: 62720155

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS. LÂM HUYỀN TRÂN
2. TS. NGUYỄN HỮU DŨNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH- 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do chính
tôi thực hiện. Các số liệu được thu thập nghiêm túc và trung thực. Kết quả
nghiên cứu chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Nghiên cứu sinh


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 3
Chương 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................... 4

Chương 2.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..... 45

Chương 3.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................ 60


 

Chương 4. 

BÀN LUẬN......................................................................... 87 

KẾT LUẬN

........................................................................................... 126 

KIẾN NGHỊ

........................................................................................... 129 

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
- Phiếu thông tin bệnh nhân
- Giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu
- Kết quả khảo sát đột biến gen của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu
- Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu
- Biên bản của Hội đồng Y Đức và Hội đồng Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh viện
Nhi Đồng 1

 


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VIẾT TẮT

TIẾNG ANH

AA

Amino acid

ABI

Audiotory Brainstem Implant

ABR

Audiotory Brainstem Response
American College of Medical
Genetics
Autosomal Dominant
Autosomal Recessive
Autosomal
Rescessive
Non
Syndrome Hearing Loss
American
Speech
Hearing

Association
Alleleee Specific PCR
deci Bel
The
single
nucleotide
polymorphism
database
identification number

ACMG
AD
AR
ARNSHL
ASHA
AS-PCR
dB
dB SNP ID
DFNA

Deafness Autosomal dominant

DFNB

Deafness Autosomal recessive

DFNX

Deafness X-linked

DNA

Deoxyribo Nucleic Acid

EDTA

Ethylene Diamide- Tetra Acetate

EVA
GJB
JCIH

Enlarged Vestibular aqueduct
Gap Junction Beta genes
Joint Commitee of Infant Hearing

TIẾNG VIỆT
A xít amin
Cấy điện thính giác thân
não
Điện thính giác thân não
Trường Đại học Y Sinh
Hoa Kỳ
Di truyền theo tính trội
Di truyền theo tính lặn
Khiếm thính đơn thuần di
truyền theo tính lặn
Hiệp hội Ngôn ngữThính học Hoa Kỳ
Khuếch đại alen đặc hiệu
Đơn vị đo lường tiếng ồn

Mã đột biến được xác
định trên ngân hàng gen
của NCBI
Đột biến gây khiếm thính
di truyền theo tính trội
Đột biến gây khiếm thính
di truyền theo tính lặn
Đột biến gây khiếm thính
di truyền trên nhiễm sắc
thể giới tính
A xít nucleotic
Chất
chống
đông
Ethylene Diamide- Tetra
Acetate
Dãn rộng cống tiền đình
Các gen khoảng nối Beta
Hiệp hội Thính học trẻ em


mRNA

NLĐ

Messeger RNA
ARN thông tin
National Center for Biotechnology Trung Tâm Công Nghệ
Information
Sinh Học Quốc Gia

Nhĩ lượng đồ

NGS

Next Generation Sequence

Giải trình �ng

c.109G>A


20

Võ Khánh B

HL88

Nữ

Sâu

c.341A>G

21

Trương Thị Khánh B

HL86

Nữ

Sâu

c.109G>A

22

Tiêu Quân B

HL113

Nam

Sâu

c.79G>A

23

Nguyễn Đình B

HL97

Nam

Sâu

c.109G>A

24

Phạm Văn Vũ B

HL46

Nam

Sâu

c.109G>A

25

Phạm Ngọc B

HL31

Nam

Sâu

26

Lý Gia A

HL98

Nam

Sâu

c.109G>A

27

Phạm Quỳnh A

HL116

Nữ

Sâu

c.79G>A

28

Trần Đức A

HL66

Nam

Nặng

c.79G>A

29

Nguyễn Thị Yến V

HL99

Nữ

Sâu

c.109G>A

30

Nguyễn Thanh T

HL118

Nam

Sâu

c.11G>A

31

Huỳnh Thị Mỹ T

HL34

Nữ

Nặng

c.109G>A

32

Nguyễn Thị Cào C

HL37

Nữ

Sâu

c.109G>A

33

Nguyễn Thị Thu C

HL36.2

Nữ

Nặng

c.109G>A

34

Nguyễn Ngọc D

HL25

Nữ

Sâu

c.608T>C

35

Nguyễn Thành Đ

HL95

Nam

Nặng

36

Nguyễn Nhật H

HL60

Nam

Nặng

c.109G>A

37

Huỳnh Lý Gia H

HL57

Nữ

Sâu

c.109G>A

38

Trương Dương Phúc H

HL68

Nữ

Sâu

c.608T>C

39

Lê Minh H

HL28

Nam

Sâu

c.109G>A

40

Nguyễn Anh H

HL73

Nam

Sâu

41

Hứa Gia H

HL65

Nam

Sâu

42

Đinh Thị Ngọc H

HL115

Nữ

43

Nguyễn Văn Gia H

HL72

Nam

Trung
bình
Sâu

c.79G>A
đồng hợp tử

c.109G>A/
c.634T>A

c.299_300de
lA-T
c.109G>A
c.109G>A
c.109G>A

44

Lê Hoàng Anh K

HL109

Nam

Sâu

45

Nguyễn Trọng H

HL100

Nam

Sâu

c.341G>A
c.79G>A/
c.341A>G
c.79G>A/

46

Nguyễn Thị Anh Th

HL89

Nữ

Sâu

c.341A>G/
c.368C>A

47

Lương Ngọc B

48

Bùi Thị Thanh H

49

c.109G>A/

Nữ

Sâu

HL110

Nữ

Sâu

Thái Huỳnh L

HL30

Nam

Sâu

50

Trịnh Hoàng Kh

HL29

Nam

Sâu

SLC26A4

51

Nguyễn Đức D

HL81.1

Nam

Sâu

12S_rRNA 1555A>G

52

Từ Chí H

HL87

Nam

Sâu

SLC26A4

c.2618A>G

53

Phạm Nguyễn Ngọc Th HL104

Nam

Nặng

MYO15A/

c.4137A>G

ESRRB

c.502C>T

54

Phan Thị Kim Th

HL94

Nữ

Sâu

GJB3

c.580G>A

55

Hoàng Ngọc Q

HL44

Nam

Sâu

TMC1

56

Nguyễn Thị Phương Q

HL79

Nữ

Sâu

MYO15A

57

Phạm Hoàng Ph

HL91

Nam

Sâu

c.341A>G
c.79G>A/
c.341A>G
c.109G>A
c.919_2A>
G

c.604C>G/
c.616A>T
c.5603G>A/

c.442G>A

OTOF/

c.5816G>A/

MYO3A/

c.1325A>G/

BSND

c.88C>T
c.1765A>C

58

Lê Thị Kim Ng

HL70

Nữ

Sâu

MYH14

59

Võ Thuỵ Kim Ng

HL43

Nữ

Sâu

PCDH15

c.4338T>ins
GCCGCC


c.5603G>A/

60

Nguyễn Hoàng N

HL108

Nam

Sâu

MYO15A

61

Bùi Thị Ngọc L

HL67

Nữ

Sâu

TECTA

c.5472G>A

62

Trần Hồ Thanh B

HL78

Nam

Nặng

POU3F4

c.604A>G

c.8300A>G

c.7396_1G>
63

Nguyễn Trần Gia B

HL105

Nam

Sâu

MYO15A

A/
c.8324G>A
c.73G>A/

64

Lê Quốc A

HL47

Nam

Sâu

MYO7A

65

Nguyễn Lê Hoài A

HL49

Nữ

Sâu

OTOA

c.2774A>T

66

Phan Thanh B

HL64

Nam

Sâu

OTOA

c.2774A>T

67

Trương Thị Bảo Ch

HL92

Nữ

Nặng

MYO15A

68

Nguyễn Thị Ngọc D

HL74

Nữ

Sâu

MYO15A

c.442G>A

69

Huỳnh An H

HL112

Nam

Sâu

BSND

c.10G>A

70

Nguyễn Trọng H

HL100

Nam

Sâu

PJVK

c.387A>C

c.4805G>A

c.79361G>A

COAL9A3/ c.2005G>T
71

Lâm Ngọc H

HL103

Nữ

Sâu

KCNJ10/

c.1402C>T

SLC26A5

c.28C>T
c.1036G>A/

72

Nguyễn Đăng H

HL106

Nam

Sâu

ESPN

73

Nguyễn Minh H

HL107

Nam

Sâu

MYO7A

c.4805G>A

74

Trương Trần Gia H

HL33

Nam

Sâu

MYO3A

c.544C>T

75

Lê Quốc K

HL114

Nam

Sâu

WHRN

c.2492A>G

76

Ngô Đình Như T

HL93

Nữ

Sâu

77

Nguyễn Thanh T

HL40

Nam

Sâu

78

Võ Thị Huỳnh Nh

HL23

Nữ

Nặng

79

Nguyễn Như Ng

HL56

Nữ

Nặng

ÂM TÍNH

c.1906T>C


80

Nguyễn Thị Trúc M

HL62

Nữ

Sâu

81

Trần Quốc B

HL51

Nam

Sâu

82

Hồ Ngọc Tú A

HL59

Nữ

Sâu

83

Nguyễn Tuấn A

HL41

Nam

Sâu

84

Trương Huỳnh Nhã A

HL55

Nữ

Sâu

85

Đỗ Chí V

HL38

Nam

Sâu

86

Lâm Khánh V

HL26

Nam

Sâu

87

Thạch Vũ T

HL39

Nam

Sâu

88

Nguyễn Hữu Th

HL27

Nam

Nặng

89

Nguyễn Thế D

HL24

Nam

Sâu

90

Thạch Thị Thuý H

HL36

Nữ

Sâu

91

Nguyễn Thị Thu H

HL90

Nữ

Trung
bình


PHV LVC 4. DANH SACH BVNH NHAN
STT SO HO SO

HO TEN
BVNH NHAN

MA'

GMT

DIA CHi

1

218687/14

Luang Ng9c ThuY A

SHL1

Nit

TP.HCM

2

446228/16

Luang Ng9c B

SHL2

Nam

TP.HCM

3

144780/11

Phang Minh H

SHL3

Nam

Long An

4

429318/14

Nguyen Qua Nha U

HL48

Nit

TP. HCM

5

428784/15

H6 Hang Tr

HL77

Nil

Vinh Long

6

440061/12

Nguyen TM Phucmg Q

BL79

Nit

Tay Ninh

7

251649/08

Phimg Thi Nhu Q

BL76

Nit

Binh Phu&

8

353938/15

Trail Thi Lan Ph

HL22

Nil

Long An

9

442347/13

Tnrong Nguyen Ng9c Q HL82

Nil

Tay Ninh

10

155566/10

Lam Thi Quynh Nh

HL83

Nu

Sot Trang

11

255720/13

Nguyen Thi My Nh

HL63.1 Nit

Long An

12

542090/11

V6 Thi Gia Ng

HL50

Nit

Long An

13

363914/15

NO Nhat M

11L71

Nam

HCM

14

521463/12

Luu Nguyen Him L

HL119 Nam

HCM

15

450046/15

Tram Ng9c L

HL84

Nit

Can
' Tha

16

194826/13

Pham Thi Thuy L

BL80

Nit

HCM

17

328869/15

Nguyen Quach Cao K

HIL29

Nit

Gia Lai

18

406834/15

Nguyen Hitu B

HL53

Nam

Dang Thap

19

327074/14

NO Ng9c Kith B

HL101 Nit

CI Mau

20

522740/10

V6 Kith B

11L88

Nit

Ca Mau

21

266858/14

Tnrcmg Thi Khanh B

BL86

Nit

Bac Lieu

22

211611/14

Tiau Quan B

HL113 Nam

S6c TrIng

23

193904/12

Nguyen Dinh B

HL97

Binh Phu&

Nam

24

241259/11

Pham Van VII B

HL46

Nam

TP.HCM

25

332648/15

Pham Ngoe B

11131

Nam

Long An

26

131146/13

Ly Gia A

BL98

Nam

Soc Trang

27

141632/15

Pham Quynh A

HL116

Nit

Can Tha

28

144716/13

Tran Dire A

HL66

Nam

Kit Giang

29

185902/13

Nguyen Thi. Y'en V

HL99

Nit

Tay Ninh

30

521463/12

Nguyen Thanh T

HL118

Nam

TP.HCM

31

383366/15

Huynh Thi My' T

HL34

Nit

An Giang

32

399704/15

Nguyen Thi Cao C

HL37

Nit

Long An

33

550907/11

Nguyen Thi Thu C

HL36.2 Nit

An Giang

34

319894/15

Nguyen Ngoc D

HL25

Nit

35

582760/14

Nguyen Thanh D

HL95

Nam

Dal Lk
.x
Tien Giang

36

114229/12

Nguyen NIS H

BL60

Nam

Tay Ninh

37

171390/15

HuYnh Ly Gia H

11L57

Nil

Soc Trang

38

257986/13

Truang throng Phfic H

HL68

Nit

Sok Trang

39

322664/15

Le Minh H

HL28

Nam

Khanh Hoa

40

216172/11

Nguyen Anh H

11L73

Nam

Kien Giang

41

110340/11

Hfra Gia H

HL65

Nam

TP.HCM

42

151340/12

Dinh Thi Ngoe H

BL115

Nit

Ben Tre

43

141186/13

Nguyen Van Gia H

BL72

Nam

Tien Giang

44

432315/15

Le Hoang Anh K

HL109

Nam

Tra Vinh

45

107290/15

Nguyen Trong H

HL100

Nam

BA ilia- Wing Tau

46

408123/15

Nguyen Thi Anh Th

HL89

NO

Binh Thuan

47

27739/15

Nei Khanh M

HL113

Nam

Ca Mau

48

169085/13

Bid Thi Thanh H

HL110

Nit

Lam Dong

49

501476/14

Nguyen Thi Thu Ha

HL30

Nit

Quang Ngai

50

373032/15

Trinh Hoang Kh

HL29

Nam

TP.HCM

2

Taco


51

240964/15

Nguyen DIrc D

BL81.1 Nam

Nha Trang

52

469514/25

Tir Chi H

BL87

Nam

CA Mau

53

577929/13

Pham Nguyen Ng9c Th

HL104

Nam

Hoc Mon

54

495985/15

Phan TM Kim Th

HL94

Nit

CAn Thu

55

538998/14

Hoang Ng9c Q

111,44

Nam

Dak Lak

56

446061/12

Nguyen Thi Phucmg Q

1TL79

Nit

Tay Ninh

57

445939/15

Pham 1-Mang Ph

HL91

Nam

Tien Giang

58

262658/15

Le Thi Kim Ng

11L70

Nit

Tien Giang

59

550926/12

Vo Thuy Kim Ng

11L43

Nil

Long An

60

447095/15

Nguyen Huang N

HL108 Nam

TP.HCM

61

385706/13

Bin Thi Num L

HL67

Nit

Deng Thar,

62

352868/15

Tran HO Thanh B

IAL78

Nam

Tien Giang

63

611505/14

Nguyen TrAn Gia B

HL105 Nam

Deng Nai

64

514073/11

Le Quec A

HL47

Nam

Deng Thai]

65

120447/14

Nguyen Le Hoai A

HL49

Nit

TP.HCM

66

474155/13

Phan Thanh B

HL64

Nam

Can Thu

67

119879/15

Tnrung Thi Bao Ch

11L92

Nit

HCM

68

294058/15

Nguyen Thi. Ng9c D

11L74

Nit

Yang Tau

69

211611/14

Huynh An H

BL112 Nam

Soc Trang

70

107290/15

Nguyen Tryng H

HL100

Phu& Hung

71

534157/11

Lam Ng9c H

HL103 Nit

Tay Ninh

72

478887/11

Nguyen Bang H

HL106

Nam

TP.HCM

73

175127/15

Nguyen Minh H

HL107 Nam

Deng Nai

74

226274/15

Tnrung Tran Gia H

HL33

Nam

CA Mau

75

472922/15

Le QuOc K

HL114

Nam

Tra Vinh

76

69404/15

NO Dinh Nhu T

HL93

Nit

Deng Thep

77

367852/15

Nguyen Thanh T

HL40

Nam

TP.HCM

3

Nam

il l

4. .
/:‘

>t.


78

361926/16

VO Thi HuSmh Nh

HL23

Nit

Bac Lieu

79

194907/13

Nguyen Nhu Ng

1-1156

Nit

D6ng Thap

80

607061/12

Nguyen Thi Trac M

HL62

Nil

An Giang

81

78158/13

Tran Qua° B

HL51

Nam

An Giang

82

383325/15

H6 Ng9c TU A

11L59

Nit

An Giang

83

446773/13

Nguyen TuAn A

BL41

Nam

TP.HCM

84

215537/13

Truong HuYnh NM A

HL55

Nit

Kier" Giang

85

555525/14

D8 Chi V

HL38

Nam

Sok Trang

86

28318/15

Lam Kith V

HL26

Nam

Ca Mau

87

179232/13

Thach VII T

HL39

Nam

Tra Vinh

88

270284/15

Nguyen Him Th

BL27

Nam

Dang Tha'p

89

287703/15

Nguygn The D

HL24

Nam

An Giang

90

9525/14

Thach TM Thug 11

HL36

Nit

S6c Tang

91

550907/11

Nguyen Thi Thu H

HL90

Nit

An Giang

TP. Ha Chi Minh, ngay 04 thang °Dram 2018
X' si ar b FBerth
vi'n kali Dang 1
t,
<,
T.GIAM DOC BNH VIN
0-4*.
StNriVitN
HO GIAM DOC
\ itTli DISNG
\-,
;--6-ct....
Ng6 Ng9c Quang Minh

4


SOYTE
THANH PHO HO CHI MINH
BEM VIN NHI BONG 1
56: were BB-BVND1

ONG MIA xA Bei CHiJ NGHiA VIET NAM
DOc Lap — Tv Do — Hanh Phtic
ThânhphH Chi Minh, ngery 8 dicing 8 neim 2015

BIEN BAN XET DUVET CAP CO so
DE CIYONG NGHIEN CITU KHOA HOC
DOT 03 NAM 2015
1. Ten de tai: Nghien dm the clang diec barn sinh a fro em tai Khoa Tai Mill Hong Beth
vien Nhi Deng 1

2. ma s6 clang ky tai berth vien: CS/N1/15/13.
3. Chia nhiem d'e tai: Pham Dinh Nguyen.
4. Don vi chit tri: Dai h9c Y Duce TPHCM.
5. Thin gian tien hanh: Tit ngay 1/7/2015 den ngay 1/ 7/2016.
6. TOng kinh phi nghien dm: Tv tte.
7. HOi (tang xet duyet d cueing nghien thu duce thanh lap theo Quyet dinh s6:
663/QD-BVND1 ngay 27/7/2015 cilia Githn doe Beth vien Nhi Deng 1.
8. Ngay h9p HOi deng xet,duyet d'e cuing nghien
Ngay 30/7/2015, tai phOng Thu
vien — Beth vien Nhi Dong 1.
9. 56 thanh vien trong HOi deng: 12 ngueri (dinh kem guy& dinh thanh lap HOi dang xet
duyet de cuang nghien cfru s8 663/QD-BVND1 ngay 27/7/2015).
- S6 nguOi co mat: 9
- So ngueri yang mat: 3
10.Ben nghien thu g6m car. BS Pham Dinh Nguyen.
11.Thath phan phan hien:
Phan hien 1: BSCK2 Dang Hoang Son
Phan hien 2: ThS.BS Lê Nguyen Thanh Nhan
12.HOi deng nghiem thu dal nghe:

- Tnremg thorn nghien thu trinh bay de cuang nghien
Cac phan hien vã thanh vien hOi dong trith bay nhan xet:
• Nhan
' xet ve phucmg phap nghien
Phuong phap phü hi:7p mac tieu
nghien
Nhan xet ye tinh kha thi: Yeu thu dam bao tinh phap 1' caa xet nghiem di
truyen. Nen neu re, cac truerng h9p së phan tich gen.
Nhan xet ve y dire trong nghien cfru y sinh h9c: ICF ye gen can co:5 day dit 2
chit 14. De nghi khan thuc Men tu van di truyen cho berth than.
13. Sau khi thao luan va bi&u quyat, HOi di-mg that tri danh gia de tai:
- B6 phieu chain diem cho âé cucmg nghien thu:
• SO phieu phat r‘a: 9 phieu
• SO phieu thu ye: 9 phieu
• Se phieu h9p le: 9 phieu
1


• Diem tnmg binh It 9 phieu thu yE h9p 1e: 85
• HOi tang danh gia, cham diem theo lieu chi danh gia cüa Ser Khoa h9c - Cong
nghe TIP. H6 Chi Minh.
14.Ket luan cüa Wei dAng: Deng cho thuc hien nghien cfru sau !chi chinh sfra, be sung
theo you cAu cña 1101
15.t lcien cUa Tnrang thorn nghien dm:
- Deng yvOi nhan )(et va g6p caa HOi &mg xet duyet dé cuong nghien dm.
16.flu& h9p bat dAu
h ic 13 gib. 00 phut va ket thim lot 16 gia 00 phut ngay 30/7/2015.
THU' Kt HOI BONG

KT.CHt TICH HOI BONG

1. CHt TICH

0

titc.0 •

• rLs§3

Le Nguyen Thanh Nhan

Le Bich Lien
Ph() Clain (Ric bnh vien


Certification Letter
From : Byung Yoon Choi, M.D., Ph.D, Associate Professor.
Department of Otorhinolaryngology, Subspecialty: Otology. Seoul National
University College of Medicine.
To : Pham Dinh Nguyen. M.D. Vietnam Children Hospital
Title of study : Genetic test of over 100 children in Vietnam suffering from
genetic sensorineural hearing loss
We decided to collaborate on this study and certify that Pham Dinh Nguyen.
M.D. have taken part in this study. Please accept him to use its result to
announce on his Ph.D. dissertation.

Thank you.

Date. Aug/11/2015

Dr. Byung Yoon Choi.

Sig.___

___