Đánh giá nguy cơ xuất huyết khi sử dụng thuốc kháng đông dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ - TS. BS. Trần Song Giang

Hội nghị Tim mạch Toàn quốc 2018

Đánh giá nguy cơ xuất huyết khi sử dụng
thuốc kháng đông dự phòng đột quỵ ở bệnh
nhân rung nhĩ

TS. BS. Trần Song Giang
Viện Tim mạch Việt Nam

MA-XAR-VN-0015-1


Dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ
Cân bằng lợi ích-nguy cơ của thuốc kháng đông.

Lợi ích ngừa huyết
khối/đột quỵ
•

•

•

Bệnh nhân rung nhĩ
tăng 5 lần nguy cơ đột
quỵ so với không có
rung nhĩ1
Đột quỵ do rung nhĩ
có kết cục nặng nề
hơn đột quỵ không do
rung nhĩ2

Dự phòng bằng thuốc
kháng đông đường
uống giúp giảm 64%
nguy cơ đột quỵ cho
bệnh nhân rung nhĩ3

Nguy cơ xuất huyết
•

•

Bệnh nhân rung nhĩ
có nguy cơ đột quỵ
cao thì thường kèm
theo nguy cơ xuất
huyết cao.
Bản thân thuốc
kháng đông có tác
dụng ngoại ý là xuất
huyết

1. Wolf PA et al. Stroke 1991;22(8):983-988 2. Lin HJ et al. Stroke 1996;27(10):1760-1764
3. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):857-867


Cân bằng lợi ích nguy cơ khi dự phòng đột quỵ ở
bệnh nhân rung nhĩ

Bleeding risk

Stroke risk

HAS BLED Score

CHA2DS2-VASc Score
Khuyến cáo ESC 20161: Trên bệnh nhân rung nhĩ được sử dụng
kháng đông đường uống, các yếu tố nguy cơ xuất huyết nên
được cân nhắc xem có thể điều chỉnh được hay không . Điểm
nguy cơ xuất huyết cao không phải là chống chỉ định với thuốc
kháng đông
1. Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210


ESC guidelines 2016: Kháng đông được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân
rung nhĩ trừ bn có nguy cơ đột quỵ thật sự thấp* hoặc chống chỉ định
Độ
mạnh

Mức
độ

Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối được khuyến
cáo cho tất cả nam có CHA2DS2-VASc ≥2.

I

A

Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối được khuyến
cáo cho tất cả nữ có CHA2DS2-VASc ≥3.

I

A

IIa

B

IIa

B

III
(harm)

B

Khuyến cáo

Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối nên được xem
xét cho nam có CHA2DS2-VASc ≥1, tùy vào đặc tính và sự ưa chuộng của
từng cá thể bn .
Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối nên được xem
xét cho nữ có CHA2DS2-VASc ≥2, tùy vào đặc tính và sự ưa chuộng của từng
cá thể bn .
Ở bn AF nữ hoặc nam không có kèm các yếu tố nguy cơ đột quỵ , việc sử
dụng kháng đông hoặc kháng kết tập tiểu cầu không được khuyến cáo trong
phòng ngừa đột quỵ.
*(CHA2DS2-VASc score >1 in men, >2 in women)

Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210


Các lựa chọn thuốc chống đông dự phòng đột quỵ ở BN
Rung nhĩ
TF

VII

VIIa

VKA

VKA

Giai đoạn
khởi đầu

X

Giai đoạn
dòng thác

VKA

IX

IXa

Xa

Direct Factor Xa inhibition
Rivaroxaban
Apixaban

II

Prothrombin

Edoxaban

Inactive Factor

Betrixaban
Active Factor

Direct Factor IIa inhibition
Dabigatran

IIa
Thrombin

Transformation
Catalysis

Giai đoạn hình
Fibrinogen
Fibrin
thành cục máu
đông

1. Piccini JP et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25(4):312–320; 2. Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(4):431–440.


RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE and ENGAGE AF-TIMI 48 (n=71683)
Phân tích gộp: Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban và Edoxaban

Đột quỵ và tắc mạch hệ thống

Xuất huyết nặng

Lưu ý: Không thể so sánh trực tiếp các NOACs với nhau!

Ruff CT et al. Lancet 2014;383:955-962


Khuyến cáo ESC 2016: NOACs là lựa chọn đầu tay: dự
phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ không do van tim
P. Kirchhof et al.
Eur Heart J 2016;
eurheartj.ehw210

NOAC
recommended


NOACs là liệu pháp chuẩn mới trong phòng ngừa đột quỵ ở
bn rung nhĩ*
Khuyến cáo

Việc khởi đầu sử dụng kháng đông uống ở bn AF: NOAC (apixaban,

dabigatran, edoxaban, or rivaroxaban) được ưu tiên hơn VKA.
Bn AF đang sử dụng VKA, được cân nhắc chuyển NOAC nếu TTR không
được kiểm soát tốt mặc dù bn tuân thủ tốt, hoặc nếu bn ưa chuộng
NOAC mà không có chống chỉ định NOAC (e.g. van tim nhân tạo).
Kháng kết tập tiểu cầu đơn trị không được đề nghị trong phòng ngừa đột
quỵ ở bn AF, bất kể nguy cơ đột quỵ.

*Those without mechanical heart valves or moderate or severe mitral stenosis
Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210

Độ
mạnh

Mức
độ

I

A

IIb

A

III
(harm)

A

So sánh các thử nghiệm pha III: Có nhiều khác biệt về đặc
điểm dân số nghiên cứu.

Mean CHADS2-Score

ROCKET AF1
(n=14,264)

ARISTOTLE2
(n=18,201)

ENGAGE AF3
(n=21,105)

RE-LY4,5
(n=18,113)

3.5

2.1

2.8

2.1

C

CHF*

64%

35%

57%

32%

H

Hypertension

91%

87%

94%

79%

A

Age ≥75 years

43%

31%

40%

40%

D

Diabetes mellitus

40%

25%

36%

23%

S2

Prior stroke or TIA#

55%

19%

28%

20%

Moderate renal
impairment
Specific dose studied
prospectively

21%

15%

19%

19%









* LVEF <40%; #Data include patients with systemic embolism

Bệnh nhân rung nhĩ trong thử nghiệm Rocket AF có nguy cơ đột quỵ cao nhất trong tất cả các
thử nghiệm lâm sàng pha III của các thuốc NOAC
1. Van Diepen S et al. Circ Heart Fail. 2013;6(4):740–47.; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981-992; 3. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-2104; 4.
Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151; 5. Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123(21):2363-2372


BN trong ROCKET AF có nguy cơ xuất huyết cao hơn
BN trong các thử nghiệm pha III của NOAC khác
HAS-BLED score patient distribution
ROCKET AF1

RE-LY2

ARISTOTLE3

rivaroxaban

dabigatran

apixaban

8%

ENGAGE AF4
edoxaban

10%
23%
41%

30%
63%
0–2
90%

HAS-BLED score

36%

≤1

2

3–6

The percentage of patients in RE-LY and ENGAGE AF with HAS-BLED 0–1 and HAS-BLED=2 were not reported
1. Piccini JP et al, Eur Heart J 2014;35;1873–1880; 2. Eikelboom JW et al, J Am Coll Cardiol 2013;62:900–908;
3. Lopes RD et al, Lancet 2012;380;1749–1758; 4. Kato ET et al, J Am Heart Assoc 2016;5:e003432

46%

0–2
54%


Hiệu quả và tính an toàn của các NOACs phụ
thuộc nhiều các bệnh lý đi kèm
Events / 100 patient-years

4

3.6
3.2

3.1

3

2.8

2.1

2

1.7
1.5
1.2

1.5

1.3

1.1

1

0.8
0.4

0.5
0.3

0.3

0
Stroke/SE

Mean
CHADS2

Major Bleeding

ENGAGE AF1*
2.8

ARISTOTLE2
2.1

ICH

RE-LY3†
2.2

GI Bleeding

ROCKET AF4
3.5

Mức độ nguy cơ càng cao thì tỉ lệ biến cố càng cao.
Results are not intended for direct comparison
*60 mg od edoxaban. †150 mg bid dabigatran.
1. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–992; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–1151;
4. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891.


Rivaroxaban trên bệnh nhân có nguy cơ tương đồng
với bệnh nhân trong thử nghiệm của các NOACs
khác?

•

Nghiên cứu XANTUS: nghiên cứu quan sát ( đời thực) tiến cứu

toàn cầu về an toàn, hiệu quả của rivaroxaban

•

Tương đồng về mức độ nguy cơ giữa XANTUS (rivaroxaban) và
thử nghiệm ARISTOTLE (apixaban) và thử nghiệm RE-LY
(dabigatran)


Hiệu quả và tính an toàn của các NOACs phụ
thuộc nhiều các bệnh lý đi kèm
Events / 100 patient-years

4

3.6
3.2

3.1

3

2.8

2.1

2

1.7

1.7
1.5

1.2

1.5

1.3

1.1

1

1

0.8
0.4

0.7

0.5
0.3

0.3

0.2

0
Stroke/SE

Mean
CHADS2

Major Bleeding

ENGAGE AF1*
2.8

ARISTOTLE2
2.1

ICH

RE-LY3†
2.2

GI Bleeding

ROCKET AF4
3.5

XANTUS5,6
2.0

Mức độ nguy cơ càng cao, tỉ lệ biến cố càng cao.
Results are not intended for direct comparison
*60 mg od edoxaban. †150 mg bid dabigatran.
1. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–992; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–1151;
4. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891; 5. Kirchhof P et al. Eur Heart J 2017;38(Suppl):768–769; 6. Camm AJ et al. Thromb Haemost 2018; Mar 22:1145–1153.

NOACs giảm nguy cơ tử vong do xuất huyết hơn so với VKAs
Risk of bleeding-related fatal events according to each NOAC
Drug
Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Dabigatran

Odds Ratio (95% CI)

Fatal bleeding

0.49 (0.31–0.78)

Case fatality for major bleeding

0.44 (0.27–0.72)

Fatal bleeding

0.88 (0.44–1.76)

Case fatality for major bleeding

1.26 (0.62–2.56)

Fatal bleeding

0.45 (0.31–0.65)

Case fatality for major bleeding

0.66 (0.45–0.98)

Fatal bleeding

0.69 (0.38–1.27)

Case fatality for major bleeding

0.79 (0.43–1.47)

Odds Ratio (95% CI)

0.25

0.5

Favours
NOAC
Caldeira D et al, Heart 2015;101:1204–1211

1

2

Favours
VKA

4


Xử lý xuất huyết khi dùng NOAC: theo Guidelines ESC 2016
và EHRA 2018.
ESC 2016

EHRA 2018

Antidote chỉ được khuyến cáo
trong trường hợp xuất huyết đe
dọa tính mạng, không thể kiểm
soát.
Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210

J. Steffel et al European Heart Journal (2018) 00, 1–64

PCC: Phức hợp prothrombin đậm đặc. FFP: Huyết tương tươi đông lạnh


FDA phê duyệt cho chất đối kháng đặc hiệu của thuốc ức
chế trực tiếp Xa: tháng 5-2018.

•

Hiện tại Andexanet Alfa chưa được phê duyệt tại Việt Nam.
/>

Nhu cầu thực tế cần đến chất đối kháng đặc hiệu/không
đặc hiệu trong thực tế lâm sàng.



Quan sát tiến cứu 11.121 bệnh nhân rung nhĩ sử dụng rivaroxaban dự phòng
đột quỵ trong thực hành lâm sàng thường quy từ các trung tâm trên toàn cầu,
từ tháng 6 -2012 đến tháng 12-2014.

172 bệnh nhân trải qua biến cố xuất huyết nặng. Tỉ lệ 1,7%/năm.
 Trong số 172 bệnh nhân có biến cố xuất huyết nặng: hầu hết đều xử trí được
bằng các biện pháp thông thường, rất hiếm trường hợp phải dùng đến các
chất đối kháng không đặc hiệu


 5 bệnh nhân dùng tranexamic acid, 3 bệnh nhân dùng đến các chế phẩm yếu tố đông
máu, 2 bệnh nhân dùng hemostatic agent etamsylate.

Kirchhof et al. Global Safety of Rivaroxaban JACC vol 72, No 2.2018


RCTs Versus RWE: Thực tế sử dụng NOACs thế nào?

RCTs(thử nghiệm phân nhóm
ngẫu nhiên): Bệnh nhân tuyển
chọn theo tiêu chí chặt chẽ

Được cấp
phép lưu

hành

RWE (Dữ liệu thực tế lâm sàng): đa dạng hơn
về đặc điểm bệnh nhân và điều kiện chăm sóc
y tế

RWE kiểm chứng kết quả đã ghi nhận trong RCTs có được thể hiện đúng trên dân số
bệnh nhân đa dạng của thực hành lâm sàng thường quy.
Nallamothu BK et al, Circulation 2008;118:1294–1303


Mức độ bằng chứng: Dữ liệu thực tế lâm sàng Tiến Cứu
có độ tin cậy cao hơn Hồi Cứu


Theo dõi 10 năm trên thực tế lâm sàng ở Anh:


Tỉ lệ sử dụng thuốc kháng đông gia
tăng có liên quan đến giảm tỉ lệ đột
quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ



Tỉ lệ bệnh nhân có CHA2DS2-VASc
≥2 dùng NOACs trên tổng thể bệnh
nhân dùng kháng đông đường uống

J.C. Cowan et al. A 10 year study of hospitalized atrial fibrillation-related stroke in England | European Heart Journal (2018) 39, 2975–2983

XANTUS: >11,000 Bệnh nhân – Toàn cầu 3 nghiên cứu quan sát tiến cứu
XANTUS
Europe, Israel and Canada

XANTUS-EL
Middle East, Eastern Europe,
Africa and Latin America

XANAP
East Asia

XANTUS
XANTUS-EL
XANAP



Phân tích gộp XANTUS: chương trình nghiên cứu quan sát tiến cứu lớn nhất cho 1
thuốc NOAC- rivaroxaban, dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.


Dữ liệu từ 3 nghiên cứu quan sát, đa trung tâm, với hơn 11000 bệnh nhân từ 47 quốc gia trên
toàn cầu.

Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691


XANTUS
Thiết kế nghiên cứu

Chung 1 thiết kế nghiên cứu giữa XANTUS, XANTUS-EL và XANAP
 Nghiên cứu quan sát (không can thiệp), tiến cứu, 1 nhánh.


 Các tiêu chí nghiên cứu được đánh giá bởi hội đồng đánh giá độc lập

N=11,121

Population:
Bệnh nhân người lớn được
chẩn đoán rung nhĩ không do
van tim, chưa từng dùng
kháng đông trước đó, được
bắt đầu dự phòng đột quỵ với
rivaroxaban

Điều trị với
Rivaroxaban: liều
dùng và thời gian
điều trị được
quyết định bởi
bác sĩ điều trị

Thu thập dữ liệu lúc đầu vào, lúc
ra viện và hàng quý*

Final visit:

1 year #

Tiêu chí chính: Xuất huyết nặng (theo tiêu chuẩn ISTH ), tử vong do
mọi nguyên nhân, tác dụng ngoại ý khác.
*Exact referral dates for follow-up visits were not defined (every 3 months recommended); #for rivaroxaban discontinuation after ≤1 year, the observation period ended 30 days after
the last dose
Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691


XANTUS
Tính an toàn của Rivaroxaban nhất quán từ RCTs đến RWE
Pooled

On-treatment event rate
(events/100 patient-years)

Safety‡1
4

ARISTOTLE

Safety**2

3.6

Safety§3

4

4

3

3

3.2
3

2.1
2

2

1

2

1.7

1

0.5

0.4

0

0.3
0
Major bleedingICH GI bleeding

0

Major
bleeding

ICH

GI
bleeding

Điểm trung vị HASBLED

2.8#4

Major
bleeding

ICH

0.8

1

0.7

GI
bleeding

Điểm trung vị HASBLED

2.05

Điểm trung vị HASBLED

2.06

Results are not intended for direct comparison
‡Results

based on the first event in safety population during treatment (n=7111) #Characteristics based on all safety patients (n=14236) § includes prior stroke, SE or
TIA **Results based on safety population n=11,121 §Results based on on treatment analysis n=9,088
1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691; 3. Adapted from
FDA. Apixaban Clinical Review. 2012. p 340/393; 4. ROCKET AFSherwood M.W., Nessel C.C, Hellkamp A.S. et al. Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin. ROCKET AF trial.
JACC. 2015;66(21):2271–81. 5 Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691 6. ARISTOTLE - Lopes R.D., Al-Khatib
S.M., Wallentin L. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary
analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9855):1749–58.


XANTUS
Tính hiệu quả của Rivaroxaban nhất quán từ RCTs đến RWE

Pooled

5

5

4

4

3

3

1.7

1

0

0
Stroke/SE

Trung vị điểm CHADS2

5

2

1

Efficacy3 (dabigatran
150 mg BID)

ITT event rate
(events/100 patient-years)

On-treatment event rate
(events/100 patient-years)

Efficacy‡1

2

RE-LY

Effectiveness*2

1.0

Stroke/SE

3.5#

Trung vị điểm CHADS2

4
3

2

1.1
1
0
Stroke/SE

2.0

Trung vị điểm CHADS2

2.1

Results are not intended for direct comparison
‡Results

based on the as-treated safety population (n=7061); #Characteristics based on ITT population (n=7131); trial included only NVAF patients with moderateto-high risk of stroke, i.e. CHADS2 score ≥2; includes prior stroke, SE or TIA; *Results based on safety population n=11,121; §Results based on on treatment
analysis n=9,088
1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691; 3. Connolly et al N
Engl J Med 2009;361:1139-51


Từ RCT đến RWE