Bài giảng Xơ gan - Cirrhosis

XƠ GAN
(CIRRHOSIS)

TS. Trần Hồng Diễm
PTN Nghiên cứu và Ứng dụng Tế bào gốc
Trường Đại học KHTN - Đại học Quốc Gia Tp. HCM


GANBỆNH GAN
CHẨN
ĐOÁN –
ĐIỀU TRỊ

TRIỆU
CHỨNGBIẾN
CHỨNG

DỊCH TỄ
HỌC

XƠ GAN
XƠ GAN
(CIRRHOSIS)

CƠ CHẾ
PHÁT SINH
XƠ HOÁ

XƠ HOÁ XƠ GAN

NGUYÊN

NHÂN
BỆNH HỌC
PHÂN TỬ


CHỨC NĂNG GAN
Chức năng của hệ thống
tuần hoàn gan
•  Dự trữ máu
•  Chức năng đệm của gan
•  Chức năng lọc máu của gan
Chức năng bài tiết mật
• 
• 
• 
• 
• 

Dự trữ mật trong túi mật
Chức năng của muối mật
Sự bài tiết bilirubin
Bài tiết cholesterol
Bài tiết cholesterol

Chức năng chuyển hóa
•  Chuyển hóa cacbohydrat
•  Chuyển hóa lipid
•  Chuyển hóa protein
Các chức năng khác
•  Dự trữ vitamin và muối khoáng

•  Đông máu
•  Khử độc


CẤU TRÚC GAN (tt)
Tiểu thùy gan
Tế bào gan

Tĩnh mạch trung tâm

Tế bào nội mô

Sinusoid

Tế bào Kuffer

Khoảng Dissse

Bộ ba cửa (potral triad)
Tĩnh mạch cửa
Tiểu động mạch gan
Ống mật


CẤU TRÚC GAN
Tiểu thùy gan

- Tĩnh mạch trung
tâm ở giữa
- Hình lục giác

- Bộ ba cửa ở các góc
-­‐
 Bộ ba cửa ở giữa
 
- Hình tam giác

- Trục ngắn:cạnh giữa
2 bộ ba cửa của 2
“classic lobule”
- Trục dài: giữa 2 tĩnh
mạch trung tâm

- Tĩnh mạch trung
tâm ở ba góc

CLASSIC
 LOBULE
 

PORTAL
 LOBULE
 

LIVER
 ACINUS
 


BỆNH GAN
Bệnh gan được phân loại theo nguyên nhân lẫn tác động của bệnh đến gan

Nhiễm trùng

Phơi nhiễm thuốc hay
chất độc

Bệnh gan
(Viêm gan, gan nhiễm mỡ, sỏi mật, xơ gan, ung thư gan…)

Quá trình tự miễn dịch
hoặc thiếu hụt gen

Tổn thương


DỊCH TỄ HỌC
Xơ gan và suy gan mạn là một trong những nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu trên thế giới
Mỹ
•  35,000 ca tử vong/năm bởi xơ gan và suy gan mạn
•  xơ gan là nguyên nhân tử vong thứ 9,
chiếm 1.2% trong tổng số các ca tử vong


DỊCH TỄ HỌC (tt)
Theo WHO
 

Việt Nam
•  thuộc vùng dịch tễ cao

•  15 - 20% dân số mang mầm bệnh viêm gan siêu vi B
•  trong đó
 ~
 20% trường hợp viêm gan B chuyển thành xơ gan
 


XƠ GAN (cirrhosis)

Thuật ngữ “cirrhosis”
•  được đặt bởi Laennec
•  bắt nguồn từ chữ “Kirrhos” - “cam - vàng nâu”


XƠ GAN (cirrhosis)
•  là tiến trình tăng sản sợi
•  làm biến đổi cấu trúc bình thường của gan
thành các nốt bất thường
•  Những đặc điểm quan trọng của xơ gan:
- Hoại tử và tăng sản tế bào gan
- Tăng sản sợi lan tỏa làm biến đổi cấu trúc tiểu thùy gan
→ Hậu quả: suy gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa
 



XƠ HÓA (fibrosis)
Phát sinh xơ hóa
•  là tổn thương gan mãn tính, do nhiều nguyên nhân gây
hoại tử hay apoptosis tế bào gan

Bản chất xơ hóa
•  là quá trình chữa lành vết thương quá mức
•  mô liên kết được tạo ra quá nhiều trong gan
•  sản xuất ra chất nền ngoại bào khác thường,
cả về lượng lẫn thành phần, tạo nên các mô sẹo (xơ)


XƠ GAN (liver cirrhosis)
•  là một giai đoạn muộn của chứng xơ hóa gan (fibrosis)
•  kết quả là sự biến dạng lan rộng của cấu trúc gan
•  các tổ chức xơ trở nên chằng chịt hơn xơ hóa rất nhiều
•  mô liên kết bị biến thành những "sẹo" lớn chạy ngang dọc
•  chia lá gan thành những nốt nhỏ (nodules)


NGUYÊN NHÂN
 


Western
 World
 

NGUYÊN NHÂN (tt)
 

1.  Bệnh gan do rượu
2.  Viêm gan siêu vi
3.  Bệnh đường mật
4. 

5. 
6. 
7. 

60-70%
10%

5-10%
Heriditary hemochromatosis 5%
Wilson’s disease
hiếm
ATT deficiency
hiếm
Không rõ nguyên nhân
10-15%
Hình 4

Nguyên nhân khác ít gặp : Rối loạn chuyển hóa, thuốc (drug-induced), bệnh giang
mai & xơ gan tim (syphilis & cardiac cirrhosis)


BỆNH HỌC PHÂN TỬ
Có 4 thay đổi cơ bản nhất trong mô gan xơ hóa
so với gan bình thường:
•  (1) sự tái sắp xếp mô học
•  (2) sự thay đổi vi cấu trúc ECM
•  (3) sự tăng hàm lượng ECM
•  (4) sự thay đổi thành phần của ECM
ECM- chất nền ngoại bào

Tế bào gan

HSC (tế bào hình sao)
Tế bào biểu mô thuộc sinusoid

Tế bào Kupffer
Khoảng không sinusoid bình thường
Gan bình thường

Tổn thương gan mãn tính
Tế bào Lympho đang thâm nhập

Các protein chất nền ngoại bào

Tế bào gan apoptosis
Tế bào Kupffer được hoạt hóa
Gan với sự xơ hóa tiến triển

Khoảng không sinusoid có sự tăng cản trở dòng máu đi
vào


Lượng ECM
 

Ở giai đoạn tiến triển, lượng
ECM trong gan cao ≈ 6 lần so
với gan bình thường,
 

Xơ hóa gan thay đổi chủ yếu về cả
 
Thành phần ECM
 
collagen (tuýp I, III và IV),
fibronectin, undulin, elastin, laminin,
hyaluronan và proteoglycan.
 

Sự tăng tổng hợp chất nền
 

Sự giảm thóai biến chất nền
 

Hoạt động MMP
(matrix metalloproteinase)
phân giải chất nền ↓
 

Biểu hiện vượt mức
TIMPs (tissue inhibitors of
metalloproteinase)


CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HÓA
 

HSC

HSC
bình thường, cư trú ở khoang Disse
sản xuất ECM chủ yếu trong mô gan tổn thương
sau tổn thương mãn tính, chuyển biệt hóa thành MFB
 
HSC hoạt hóa
di cư, tích tụ tại các vùng mô đang hồi phục
 
 
 
tiết ra lượng lớn ECM và điều hòa sự thóai biến ECM

 
 


VAI TRÒ CỦA HSC TRONG SỰ PHÁT
SINH XƠ HÓA (tt)
 
•  HSC có đặc tính co rút, tiền viêm và phát sinh xơ hóa
•  Khi HSC được hoạt hóa → ↑ co → ↑ co xoang mao
mạch (sinusoid) → ↑ áp lực cửa → co cấu trúc gan


TÍN HIỆU NỘI BÀO TRONG HSC HOẠT HÓA


Cơ chế của việc hoạt hóa phát sinh xơ hóa và

sự chuyển biệt hóa của HSC thành MFB có thể
tóm tắt qua ba giai đoạn:
 


Tế bào gan hoại tử (hoặc apoptosis)
 

Cận tiết

HSC
 

Giai đoạn tiền viêm
Cytokin
 

Giai đoạn viêm

Giai đoạn sau viêm

Sự tương tác giữa các
thành phần chất nền.

HSC tiền hoạt hóa
 
Chuyển biệt hóa

Bạch cầu xâm lấn, tiểu cầu, tế Cận tiết
bào Kupffer hoạt hóa, tế bào

màng trong sinusoid , tế bào gan
 

MFB
 

Đóng góp đáng kể trong
duy trì quá trình xơ hóa
Cytokin
 


CƠ
CHẾ
TẾ
BÀO
TRONG
XƠ
HÓA
GAN