Liên quan giữa biểu hiện tích tụ protein p53 với một số yếu tố tiên lượng trong carinôm tuyến đại

LIÊN QUAN GIỮA BIỂU HIỆN TÍCH TỤ PROTEIN P53
VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯNG TRONG CARCINÔM TUYẾN ĐẠI
TRỰC TRÀNG
Hứa Thò Ngọc Hà*, Nguyễn Thành Nam**
* Bộ mơn Giải Phẫu Bệnh – Đại học Y Dược TP. HCM
** Trung Tâm Pháp Y – tỉnh Kiên Giang.
TÓM TẮT
Mục tiêu: Xác đònh mối liên quan giữa biểu hiện tích tụ quá mức protein p53 trong UTĐTT
với một số yếu tố tiên lượng khác như loại mô học, độ mô học, giai đoạn Dukes, tình trạng
xâm lấn mạch máu, hạch bạch huyết, di căn hạch,….
Phương pháp: Mô tả cắt ngang. Đối tượng nghiên cứu gồm 106 trường hợp carcinôm tuyến đại
trực tràng được chẩn đoán và nhuộm HMMD với p53 tại Bộ môn Giải phẫu bệnh Đại học Y
dược Tp.HCM từ tháng 10/2008 đến tháng 4/2009.
Kết quả: Tuổi mắc bệnh trung bình 58,08, bệnh nhân sau 40 tuổi chiếm 91,5%. Loại mô học:
Carcinôm tuyến không chế nhầy chiếm 86,8%, carcinôm tuyến chế nhầy chiếm 13,2%. Độ mô
học: Grad 1 (8,5%), grad 2 (62,9%), grad 3 (21%), grad 4 (7,6%). Độ xâm lấn: Nhóm ít xâm lấn
chiếm 23,6%, xâm lấn nhiều (76,4%). Giai đoạn bệnh: Dukes A, B, C, D lần lượt là 18,9%,
53,8%, 25,5% và 1,9%. Di căn hạch 27,4%. Xâm nhập mạch máu: 18,9%. Xâm nhập mạch
lymphô: 51,9%.Tỷ lệ biểu hiện tích tụ quá mức protein p53 bằng HMMD là 50%. Liên quan
không có ý nghóa thống kê giữa biểu hiện tích tụ protein p53 trong UTĐTT với tuổi, vò trí u, độ
mô học, độ xâm lấn, giai đoạn Dukes, di căn hạch và xâm nhập mạch lymphô. Liên quan có ý
nghóa thống kê giữa biểu hiện tích tụ protein p53 với loại mô học, tình trạng xâm nhập mạch
máu.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh thường gặp ở cả hai giới. Bởi vì có tới 5%
dân số sẽ bò UTĐTT nên nó được xem là một vấn đề sức khỏe hàng đầu [1]. Carcinôm đại trực
tràng là ung thư phổ biến chiếm hàng thứ ba trong các loại ung thư, là nguyên nhân gây chết

200

đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi [8].
Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về nhiều khía cạnh khác nhau của UTĐTT từ các
triệu chứng lâm sàng đến hình ảnh học và cách điều trò. Các nghiên cứu về phân tử giúp hiểu
rõ thêm về cơ chế sinh bệnh học, cải thiện các phương pháp chẩn đoán và điều trò nhằm phát
hiện sớm, điều trò sớm làm giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cũng như giúp kéo dài thời gian
sống thêm.
Các yếu tố tiên lượng khả năng sống còn đối với UTĐTT gồm có: Tuổi mắc bệnh, vò trí u,
loại mô học, độ mô học, tình trạng tắc ruột, thủng ruột, tình trạng xâm lấn các tạng xung quanh,
xâm lấn mạch máu, hạch bạch huyết, di căn xa,… [8]. Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên hệ
mạnh mẽ giữa mức độ tích tụ của protein p53 và tiên lượng xấu. Nhưng cũng có một số nghiên
cứu khác cho kết quả ngược lại [8].
Trong nước mới có một công trình nghiên cứu ở phía Bắc về biểu hiện của các kháng
nguyên p53, Ki-67 và Her-2/Neu trong UTĐTT bằng hóa mô miễn dòch [25]. Ở phía Nam cũng
có một công trình nghiên cứu biểu hiện p53, Ki-67 và Her-2/Neu trong ung thư vú [16] và một
công trình nghiên cứu đột biến gen p53 trên ung thư miệng bằng phương pháp PCR [17], chưa
có công trình nào nghiên cứu về p53 trên UTĐTT. Vì thế chúng tôi thực hiện đề tài này với
mục tiêu xác đònh mối liên quan giữa biểu hiện tích tụ quá mức protein p53 trong UTĐTT với
một số yếu tố tiên lượng khác như loại mô học, độ mô học, giai đoạn Dukes, tình trạng xâm
lấn mạch máu, hạch bạch huyết, di căn hạch,….
VẬT LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Vật liệu nghiên cứu: 106 trường hợp carcinôm tuyến đại trực tràng được chẩn đoán và
nhuộm HMMD với p53 tại Bộ môn Giải phẫu bệnh Đại học Y dược Tp.HCM từ tháng 10/2008
đến tháng 4/2009.
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả, cắt ngang.
- Ghi nhận các đặc điểm lâm sàng từ phiếu trả lời kết quả giải phẫu bệnh, gồm: Tuổi, giới,
vò trí u.
- Đọc tiêu bản: Khảo sát các đặc điểm giải phẫu bệnh:
+ Loại mô học: Carcinôm tuyến loại không chế nhầy, carcinôm tuyến loại chế nhầy (gồm

201

carcinôm nhầy và carcinôm tế bào nhẫn) theo tiêu chuẩn phân loại của WHO, 2000.
+ Độ mô học: Gồm biệt hóa rõ, vừa, kém và không biệt hóa (theo phân độ của WHO,
2000).
+ Mức độ xâm lấn của u: Xâm lấn ít (tới lớp cơ), xâm lấn nhiều (qua khỏi lớp cơ).
+ Tình trạng xâm nhập mạch máu, mạch lymphô và xâm nhập quanh thần kinh.
+ Tình trạng di căn hạch, số hạch bò di căn.
- Sau đó tiến hành nhuộm HMMD trên các block paraffin để khảo sát đặc điểm tích tụ quá
mức protein p53.
Kỹ thuật hóa mô miễn dòch được thực hiện:
Sửa soạn tiêu bản:
- Cắt mỏng mẫu mô 3 - 5µm, đặt vào lam sạch có tráng silan;
- Ủ tiêu bản ở nhiệt độ 56oC trong 1-2 giờ trước khi nhuộm;
- Khử nến trong xylen và sau đó cho qua cồn tuyệt đối.
- Khử peroxidase nội sinh bằng dung dòch H2O2 0,5% trong methanol trong 10 phút;
- Rửa tiêu bản dưới vòi nước đang chảy, sau đó ngâm vào dung dòch TBS (Tris buffer
solution).
Kháng thể được sử dụng:
Bộc lộ kháng nguyên trong lò vi sóng, sử dụng kháng thể DO-7 của nhà sản xuất
DakoCytomation, với độ pha loãng 1/25.
Kỹ thuật phức hợp Avidin-biotin với kháng thể đơn dòng:
- Cho tiêu bản vào TBS, sau đó rửa sạch lượng TBS dư;
- Ủ với kháng thể đơn dòng đã pha loãng trong 30-40 phút, rồi rửa tiêu bản bằng TBS;
- Ủ với kháng thể thứ hai có gắn biotin trong 30 phút, rửa tiêu bản bằng TBS;
- Ủ với phức hợp Avidin-biotin 20 phút, rửa tiêu bản bằng TBS;
- Ủ với dung dòch DAB trong 5-10 phút;
- Rửa tiêu bản dưới vòi nước đang chảy, nhuộm màu tương phản với hematoxylin, khử
nước và dán lamen.
Đánh giá sự biểu hiện tích tụ quá mức protein p53:

202


Dựa vào tỉ lệ % nhân tế bào bắt màu và đậm độ bắt màu:
0:

không bắt màu hoặc <10% bắt màu;

1(+):

bắt màu nhạt > 10%;

2(+):

bắt màu trung bình > 10%;

3(+):

bắt màu đậm > 10%;

Âm tính: 0.
Dương tính:

1(+), 2(+), 3(+).

Xử lý số liệu:
Số liệu trong các bảng thu thập được tổng hợp, phân tích và xử lý bằng phần mềm SPSS
17.0 với phép kiểm chi bình phương và ANOVA.
Tiêu chuẩn chọn mẫu:

Tất cả các trường hợp ung thư đại trực tràng được chẩn đoán giải phẫu bệnh là carcinôm
tuyến (loại không chế nhầy), carcinôm nhầy và carcinôm tế bào nhẫn.
Tiêu chuẩn loại trừ:
Các trường hợp thiếu thông tin trên phiếu trả lời kết quả giải phẫu bệnh hoặc thất lạc
block.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong 106 trường hợp được khảo sát, có 49 nam và 57 nữ, tỷ lệ nam/nữ = 1:1,16. Độ
tuổi thường gặp từ 40 đến 79 tuổi. Thấp nhất là 20 tuổi, cao nhất là 80 tuổi, trung bình 58,08 (±
13,6). Bệnh nhân có độ tuổi sau 40 chiếm 91,5%.
U ở đại tràng phải (gồm manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan và đại tràng
ngang) có 31 trường hợp, chiếm 29,5%. U ở đại tràng trái (gồm đại tràng góc lách, đại tràng
xuống, đại tràng sigma và trực tràng) có 74 trường hợp, chiếm 70,5%. Có 1 trường hợp không
xác đònh vò trí u.
Loại mô học là carcinôm tuyến không chế nhầy có 92 trường hợp, chiếm 86,8%. Loại
chế nhầy (gồm carcinôm nhầy và carcinôm tế bào nhẫn) có 14 trường hợp, chiếm 13,2%.

203


Carcinôm tuyến biệt hóa vừa chiếm tỷ lệ cao nhất (62,3%), kế đến là loại biệt hóa kém
chiếm 20,8%, xếp thứ 3 là loại biệt hóa rõ (9,4%). Carcinôm loại không biệt hóa chiếm tỷ lệ
thấp nhất (7,5%).
Nhóm ít xâm lấn (đến lớp cơ) gồm 25 trường hợp chiếm 23,6%. Nhóm xâm lấn nhiều
(qua khỏi lớp cơ) gồm 81 trường hợp, chiếm 76,4%.
Di căn hạch gặp trong 29 trường hợp, chiếm 27,4%.
Giai đoạn Dukes B gặp nhiều nhất (51,9%), kế đến là Dukes C (26,4%), thứ 3 là Dukes
A (19,8%). Ít gặp nhất là giai đoạn Dukes D (1,9%).
Xâm nhập mạch máu ít gặp với 20 trường hợp, chiếm 18,9%.
Xâm nhập mạch lymphô ngoài lớp cơ gặp trong 55 trường hợp, chiếm 51,9%.
Tỷ lệ p53 dương tính là 50%. Trong đó dương tính 3(+) chiếm tỷ lệ cao nhất với 26

trường hợp (chiếm 24,5%), kế đó là 2(+) với 14 trường hợp (chiếm 13,2%), sau cùng là 1(+)
với 13 trường hợp (chiếm 12,3%).
Biểu hiện p53 với độ tuổi, vò trí u, loại mô học, độ mô học, độ xâm lấn, di căn
hạch, giai đoạn Dukes, xâm nhập mạch máu, mạch lymphô.
Đặc điểm

p53 (+)

p53 (-)

6 (66,7%)

3 (33,3%)

Tuổi

0,29
> 40

47 (48,5%)

50 (51,5%)

Đại tràng phải

14 (45,16%)

17 (54,84%)

Vò trí

0,56
Đại tràng trái

38 (51,35%)

36 (48,65%)

Không chế nhầy

50 (54,3%)

42 (45,7%)

Chế nhầy

3 (21,4%)

11 (78,6%)

Grad 1

6 (60%)

4 (40%)

Grad 2

35 (53%)

31 (47%)

Loại mô học

0,022

Độ mô học

Độ xâm lấn

P

0,51
Grad 3

8 (36%)

14 (64%)

Grad 4

4 (50%)

4 (50%)

Xâm lấn ít

12 (48%)

13 (52%)

0,81

204


Xâm lấn nhiều

41 (50,6%)

40 (49,4%)

Có

13 (44,8%)

16 (55,2%)

Di căn hạch

0,51
Không

40 (52%)

37 (48%)

A

11 (52,4%)

10 (47,6%)

B

28 (50,1%)

27 (49,9%)

Giai đoạn Dukes

0,97
C

13 (46,4%)

15 (53,6%)

D

1 (50%)

1 (50%)

Có

17 (85%)

3 (15%)

Không

36 (41,8%)

50 (58,2%)

Có

27 (49%)

28 (51%)

Không

26 (51%)

25 (49%)

XN mạch máu

0,001

XN mạch lymphô

0,84

Bảng trên cho thấy biểu hiện tích tụ protein p53 khác biệt không có ý nghóa thống kê
với độ tuổi, vò trí u, độ mô học, độ xâm lấn, di căn hạch, giai đoạn Dukes, tình trạng xâm nhập
mạch lymphô; khác biệt có ý nghóa thống kê giữa biểu hiện tích tụ protein p53 với loại mô học

và tình trạng xâm nhập mạch máu.
BÀN LUẬN
Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ p53 dương tính là 50%. Kết quả này phù hợp với các
nghiên cứu trước đây, tỷ lệ p53 dương tính bằng phương pháp nhuộm HMMD trong khoảng từ
30 đến 76% [6], [7], [9], [12], [14], [16], [20], [23], [25] .
Theo kết quả nghiên cứu này, nhóm bệnh nhân dưới hay bằng 40 tuổi có tỷ lệ p53(+)
cao hơn nhóm bệnh nhân trên 40 tuổi (66,7% so với 48,5%), khác biệt không có ý nghóa thống
kê (p = 0,29). Kết quả này phù hợp với nhiều báo cáo khác rằng không có liên quan giữa biểu
hiện p53 với tuổi [2], [4], [5], [11], [13], [27].
So sánh sự biểu hiện tích tụ protein p53 với vò trí u, nghiên cứu này chỉ ra rằng, p53
dương tính ở đại tràng trái nhiều hơn đại tràng phải (51,35% so với 45,16%). Liên quan không
có ý nghóa thống kê (p = 0,56). Một số nghiên cứu trước đây cho rằng không có liên quan có ý
nghóa thống kê giữa biểu hiện p53 và vò trí u [10], [13], [19], [23]. Nhưng một số tác giả khác

205


báo cáo rằng ung thư ở đại tràng trái biểu hiện tích tụ protein p53 nhiều hơn đại tràng phải [6],
[21], [22]. Như vậy biểu hiện tích tụ protein p53 ở ung thư đại tràng trái có khuynh hướng cao
hơn đại tràng phải, gợi ý ung thư đại tràng trái liên quan đến con đường đột biến gen p53 và
củng cố quan điểm cho rằng có sự khác biệt về lâm sàng và giải phẫu bệnh giữa đại tràng trái
và đại tràng phải.
Nghiên cứu này cũng cho thấy, nhóm carcinôm tuyến chế nhầy cho tỷ lệ p53 dương tính
rất thấp (21,4%) so với nhóm carcinôm tuyến không chế nhầy (54,3%), khác biệt có ý nghóa
thống kê (p < 0,05). Tác giả Georgescu [7] nghiên cứu 41 trường hợp UTĐTT thấy rằng tỷ lệ
p53 dương tính bằng HMMD là 58,53%. Trong đó nhóm carcinôm tuyến không chế nhầy có
65,71% p53(+), còn nhóm carcinôm tuyến chế nhầy chỉ có 16,66% p53(+), sự khác biệt có ý
nghóa thống kê, p < 0,05. Theo báo cáo của Ince [9], đột biến gen p53, phát hiện bằng giải
trình tự gen, trong nhóm carcinôm tuyến chế nhầy ít thấy hơn nhóm carcinôm tuyến không chế
nhầy, p < 0,02. Diéz [3] nghiên cứu 174 trường hợp UTĐTT thấy tỷ lệ p53(+) bằng HMMD là

47%, liên quan có ý nghóa thống kê giữa biểu hiện tích tụ protein p53 và loại mô học.
Theo kết quả của nghiên cứu này, nhóm carcinôm biệt hóa rõ có tỷ lệ p53 dương tính
cao nhất (60%), kế đến là nhóm biệt hóa vừa (53%), rồi đến nhóm không biệt hóa (50%).
Nhóm biệt hóa kém có tỷ lệ p53 dương tính thấp nhất (36%). Chúng tôi nhận thấy tỷ lệ p53(+)
có xu hướng tăng dần theo độ biệt hóa của ung thư. Sự khác biệt này không có ý nghóa thống
kê (p = 0,51). Kết quả này phù hợp với báo cáo của Rambau [20], p53(+) 65% ở nhóm biệt hóa
rõ, 54,3% ở nhóm biệt hóa vừa và 45,5% ở nhóm biệt hóa kém. Ngược lại, tác giả Georgescu
[7] cho thấy khuynh hướng p53(+) giảm dần theo độ biệt hóa của u. Ông nghiên cứu 41 bệnh
nhân UTĐTT thấy p53(+) 33,33% ở nhóm biệt hóa rõ, 38,46% ở nhóm biệt hóa vừa và 57,14%
ở nhóm biệt hóa kém. Cùng quan điểm này, tác giả Trònh Tuấn Dũng [25] cho thấy p53(+)
38,89% ở nhóm biệt hóa rõ, 69,23% ở nhóm biệt hóa vừa và 100% ở nhóm biệt hóa kém, sự
khác biệt có ý nghóa thống kê, với p < 0,05. Nhiều nghiên cứu cho thấy tích tụ protein p53
không có liên quan có ý nghóa với độ mô học [2], [4], [5], [13], [21], [23], [27].
Nghiên cứu này cho thấy, tỷ lệ p53 dương tính trong nhóm xâm lấn nhiều cao hơn chút
ít so với nhóm ít xâm lấn (50,6% so với 48%, p = 0,81). Nehls [15] nghiên cứu 188 trường hợp

206


UTĐTT thấy rằng tỷ lệ p53 dương tính ở nhóm T2 52,6% và ở nhóm T3,4 là 49,7% (p = 0,81).
Theo Kandioler [11], p53 dương tính trong nhóm T2 là 69%, T3,4 là 39%. Như vậy, liên quan
giữa tích tụ protein p53 với mức độ xâm lấn không có ý nghóa thống kê.
Trong nghiên cứu này, p53 dương tính trong các trường hợp có di căn hạch thấp hơn so
với không di căn hạch (44,8% so với 52%). Liên quan không có ý nghóa thống kê (p = 0,51).
Tác giả Galizia [5] cũng cho rằng không có mối liên quan có ý nghóa giữa sự tích tụ protein
p53 và tình trạng di căn hạch. Còn theo Diéz [3], trong lô nghiên cứu 174 bệnh nhân thì có 43
trường hợp có di căn từ 1-3 hạch, trong nhóm này p53(+) 55%; 10 trường hợp có di căn từ 4
hạch trở lên (p53(+) 71%) và 117 trường hợp không có di căn hạch (p53(+) 40%). Sự khác biệt
có ý nghóa thống kê, p = 0,04.
Theo nghiên cứu này, ở từng giai đoạn bệnh tỷ lệ p53 dương tính và âm tính tương

đương nhau. Liên quan không có ý nghóa thống kê (p = 0,97). Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy
không có sự liên quan có ý nghóa giữa sự tích tụ protein p53 với giai đoạn Dukes [10], [23],
[27].
Kết quả của nghiên cứu này cho thấy, trong nhóm có xâm nhập (XN) mạch máu, tỷ lệ
p53 dương tính rất cao (85%). Trong khi đó, nhóm không có XN mạch máu tỷ lệ p53 dương
tính là 41,86%. Liên quan có ý nghóa thống kê (p = 0,001). Điều này ủng hộ quan điểm cho
rằng tình trạng tích tụ protein p53 có liên quan với tiên lượng xấu. Theo Diéz [3], sự tích tụ
protein p53 không có liên quan với tình trạng XN mạch máu. Tác giả Kandioler [11] nghiên
cứu 64 bệnh nhân UTĐTT cho thấy tỷ lệ p53(+) bằng HMMD là 45%, tỷ lệ đột biến gen p53
bằng giải trình tự gen là 46%, tác giả thấy rằng không có mối liên quan giữa đột biến gen p53
và tình trạng XN mạch máu. Sinicrope [21] nghiên cứu 119 bệnh nhân UTĐTT thấy tỷ lệ
p53(+) bằng HMMD là 48%, không có liên quan giữa tích tụ protein p53 với tình trạng XN
mạch máu. Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi khác với các kết quả này.
Theo kết quả của chúng tôi, p53 dương tính trong nhóm có XN mạch lymphô thấp hơn
chút ít so với nhóm không XN mạch lymphô (49% so với 51%). Liên quan không có ý nghóa
thống kê (p = 0,66). Trong một báo cáo kết quả nghiên cứu 174 bệnh nhân UTĐTT, Diéz [3]
thấy rằng tỷ lệ p53(+) bằng HMMD là 47%, tỷ lệ XN mạch lymphô là 47,7%. p53(+) trong

207


nhóm có XN mạch lymphô là 60% và trong nhóm không có XN mạch lymphô là 51%, khác
biệt không có ý nghóa thống kê (p = 0,20). Kandioler [11] cũng cho rằng không có mối liên
quan giữa tích tụ protein p53 và tình trạng XN mạch lymphô.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 106 trường hợp carcinôm tuyến đại trực tràng, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ
tích tụ protein p53 là 50%. Liên quan không có ý nghóa thống kê giữa biểu hiện tích tụ protein
p53 trong UTĐTT với tuổi, vò trí u, độ mô học, độ xâm lấn, di căn hạch, giai đoạn Dukes và
tình trạng xâm nhập mạch lymphô. Liên quan có ý nghóa thống kê giữa biểu hiện tích tụ
protein p53 với loại mô học và tình trạng xâm nhập mạch máu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Calvert PM, Frucht H (2002), “The genetics of colorectal cancer”, Ann Intern Med, 137,
603-612.

2.

Cascinu S, Catalano V, Aschele C, et al (2000), “Immunohistochemical determination of
p53 protein does not predict clinical response in advanced colorectal cancer with low
thymidylate synthase expression receiving a bolus 5-fluorouracil-leucovorin
combination”, Annals of Oncology, 11, 1053-1056.

3.

Diéz M, Pollán M, Müguerza JM, et al (2000), Time-dependency of the prognostic effect
of carcinoembryonic antigen and p53 protein in colorectal adenocarcinoma”, Cancer,
88, 35-41.

4.

Freedman AN, Michalek AM, Marshall JR, et al (1996), “Familial and nutritional risk
factors for p53 overexpression in colorectal cancer”, Cancer Epidemiology,
Biomarkers & Prevention, 5, 285-291.

5.

Galizia G, Lieto E, Ferraraccio F, et al (2004), “Determination of molecular marker
expression can predict clinical outcome in colon carcinomas”, Clinical Cancer
Research, 10, 3490-3499.

6.

Garrity MM, Burgart LJ, et al (2004), “Prognostic value of proliferation, apoptosis,
defective DNA mismatch repair, and p53 overexpression in patients with resected
Dukes’ B2 or C colon cancer: A North central cancer treatment group study”, J Clin
Oncol, 22(9), 1572-1582.

7.

Georgescu CV, Săftoiu A, Georgescu CC, et al (2007), “Correlations of proliferation
markers, p53 expression and histological findings in colorectal carcinoma”, J.
Gastrointestin Liver Dis, 16(2), 133-139.

8.

Gordon PH (2007), “Malignant neoplasms of the colon”, Neoplasms of the colon, rectum
and anus, Informa Healthcare USA Inc, 51-206.

9.

Ince WL, Jubb AM, Holden SN, et al (2005), “Association of k-ras, b-raf, and p53 status
with the treatment effect of Bevacizumab”, Journal of the National Cancer Institute,
97(13), 981-989.

10. Kahlenberg MS, Stoler DL, Bigas MA, et al (2000), “p53 tumor suppressor gene mutations
predict decreased survival of patients with sporadic colorectal carcinoma”, Cancer,
88, 1814-1819.

208

11. Kandioler D, Zwrtek R, Ludwg C, et al (2002) “TP 53 genotype but not p53
immunohistochemical result predicts response to preoperative short-term
radiotherapy in rectal cancer”, Annals of surgery, Lippincott Williams & Wilkins Inc.,
235(4), 493-498.
12. Lim YJ, Kim YH, Ahn GH, et al (2004), “Cyclin E, p27 and mutant p53 do not predict the
prognosis in AJJC stage II colorectal carcinomas”, Korean J Gastroenterol, 44, 314320.
13. Morrin M, Kelly M, et al (1994) “Mutations of Ki-ras and p53 genes in colorectal cancer
and their prognostic significance”, Gut, 35, 1627-1631.
14. Nasif WA, El-Emshaty HM, Tabll A, et al (2004), “Immunoreactivity evaluation of mutant
p53 gene product with DNA ploidy pattern in colorectal carcinoma”,
Hepatogastroenterology, 51 (58), 1001-1006.
15. Nehls O, Okech T, Hsieh CJ, et al (2007), “Studies on p53, BAX and Bcl-2 protein
expression and microsatellite instability in stage III (UICC) colon cancer treated by
adjuvant chemotherapy: major prognostic impact of proapoptotic BAX”, British
Journal of Cancer, 96, 1409-1418.
16. Nguyễn Sào Trung, Đoàn Thò Phương Thảo, Lê Quốc Sử (2004), “Nghiên cứu sự biểu
hiện của gen đè nén u p53 trong ung thư vú bằng kỹ thuật hóa mô miễn dòch”, Y học
Tp. Hồ Chí Minh, Đại học Y dược Tp. HCM, tập 8 (1), tr.1-7.
17. Nguyễn Thò Hồng, Phạm Hùng Vân, Sakamoto K (2002), “Đột biến gen p53 trong ung thư
miệng: phát hiện qua kỹ thuật PCR-SSCP”, Y học Tp. Hồ Chí Minh, Đại học Y dược
Tp. HCM, tập 6, phụ bản số 4, tr.52-57.
18. Pandrea IV, Mihailovici MS, et al (1995), “An immunohistochemical study of p53 protein
on colorectal carcinomas”, Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 99 (3-4), 171-178.
19. Paradiso A, Simone G, Petroni S (2000), “Thymidilate synthase and p53 primary tumour
expression as predictive factors for advanced colorectal cancer patients”, British
Journal of Cancer, 82 (3), 560-567.
20. Rambau PF, Odida M, Wabinga H (2008), “p53 expression in colorectal carcinoma in
relation to histopathological features in Ugandan patients”, African Health Sciences,

8(4), 234-238.
21. Sinicrope FA, Hart J, Michelassi F, Lee JJ (1995), “Prognostic value of bcl-2 oncoprotein
expression in stage II colon carcinoma”, Clinical Cancer Research, 1, 1103-1110.
22. Smith G, Carey FA, Beattie J, et al (2002), “Mutations in APC, Kirsten-ras, and p53
alternative genetic pathways to colorectal cancer”, PNAS, 99(14), 9433-9438.
23. Soong R, Grieu F, Robbins P, et al (1997), “p53 alterations are associated with improved
prognosis in distal colonic carcinomas”, Clinical Cancer Research, 3, 1405-1411.
24. Sternberg A, Amar M, et al (2002), “Conclusions from a study of venous invasion in stage
IV colorectal adenocarcinoma”, Journal Clinical Pathology, 55, 17-21.
25. Trònh Tuấn Dũng (2007), “Nghiên cứu sự biểu hiện của các kháng nguyên p53, Ki-67 và
Her-2/Neu trong ung thư đại trực tràng bằng hóa mô miễn dòch”, Y học Tp. Hồ Chí
Minh, Đại học Y dược Tp. HCM, tập 11 (3), tr.89-94.
26. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al (2001), “Molecular predictors of survival after
adjuvant chemotherapy for colon cancer”, The New England Journal of Medicine,
344(16), 1196-1206.
27. Zhao et al (2005), “Prognostic significance of bcl-2 and p53 expression in colorectal
carcinoma”, Journal of Zhejiang University SCIENCE B, 6(12), 1163-1169.

209