Tìm hiểu liên quan giữa nồng độ CRP, TNF α, IL – 6 với một số dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính(BPTNMT) đặc trưng bởi sự tắc nghẽn
luồng khí thở ra không hồi phục hoàn toàn. Sự cản trở thông khí này thường
tiến triển từ từ và là hậu quả của sự tiếp xúc lâu ngày với các chất và khí độc
hại.[54], [55] Quá trình viêm, mất cân bằng của hệ thống proteinase, anti –
proteinase, sự tấn công của các gốc oxy tự do, làm phá hủy cấu trúc đường
thở cũng như là nhu mô phổi dẫn đến suy giảm chức năng hô hấp.
BPTNMT trước và nay vẫn là một thách thức lớn về sức khỏe đối với y
học toàn cầu, vì tỷ lệ mắc cũng như tỷ lệ tử vong ngày càng gia tăng, kèm chi
phí điều trị cao và hậu quả gây tàn phế của bệnh.
Các nghiên cứu về gánh nặng bệnh tật trên toàn cầu (Global burden of
disease study) dưới sự bảo trợ của Tổ chức y tế thế giới(WHO) và Ngân hàng
Thế giới cho thấy, trên thế giới hiện nay có khoảng hơn 600 triệu người mắc
BPTNMT. Tỉ lệ mắc ước tính khoảng 9,34/1000 ở nam và 7,33/1000 ở nữ.
[54]. Tuy nhiên những nghiên cứu gần đây từ các quốc gia Châu Âu cho thấy
tỉ lệ mắc vào khoảng 80 – 100/100.000 dân ở những vựng cú tỉ lệ hút thuốc
cao. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đang là gánh nặng bệnh tật, là nguyên
nhân gây tàn phế đứng hàng thứ 12 và dự đoán sẽ vươn lên đứng hàng thứ 5
trong năm 2020.[21], [55]
Tỉ lệ tử vong do BPTNMT cũng gia tăng theo thời gian, năm 1990 trên
thế giới có khoảng 2,2 triệu người chết vì BPTNMT chiếm 8% tổng số người
chết do bệnh tật và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 6 trong các
nguyên nhân gây tử vong. Năm 2007 có 2,7 triệu người chết vì BPTNMT
[52]. Hiện nay BPTNMT đang là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 5.
WHO dự đoán số người mắc bệnh sẽ tăng 3 – 4 lần trong thập kỷ này, gây ra
2,9 triệu người chết mỗi năm và dến năm 2020 BPTNMT sẽ là nguyên nhân
1

gây tử vong đứng hàng thứ 3[35], [55]. Với tính chất tiến triển trầm trọng như
vậy BPTNMT đang trở thành mối lo ngại về sức khỏe và là mục tiêu quan

tâm của nhiều quốc gia trên thế giới. Để có thể ngăn chặn sự diễn biến của
bệnh đòi hỏi các nhà y học phải có hiểu biết toàn diện về bệnh, nhất là về cơ
chế bệnh sinh của bệnh.
Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT rất phức tạp và cũng đã được nghiên
cứu rất nhiều. Giả thuyết được đề cập đến nhiều nhất là phản ứng viêm trong
BPTNMT. Phản ứng viêm được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm của các tế bào
viêm: BCĐNTT, ĐTB và các tế bào lympho T đặc biệt là tế bào TCD8. Các
BCĐNTT tiết ra một số proteinase bao gồm: neutrophil elastase, neutrophil
cathepsin, neutrophil proteinase 3. Các proteinase này là những elastase hủy
elastin(thành phần chính của các sợi đàn hồi của phổi) thông qua cơ chế mất
cân bằng proteinase – kháng proteinase góp phần hủy hoại nhu mô phổi và
tăng tiết chất nhầy mạn tính. Các ĐTB đóng vai trò cộng hưởng trong viêm
của BPTNMT bằng cách giải phóng các gốc oxy tự do, oxit nitơ, TNF – α, IL
-6, IL -8, các yếu tố này thúc đẩy quá trình viêm do BCĐNTT.[38]
Trên thế giới đó cú một số nghiên cứu về các yếu tố chỉ điểm viêm
(systemic inflammatory markers) trong cơ chế bệnh sinh của BPTNMT. Tuy
nhiên ở Viờt Nam cho đến thời điểm này có rất ít nghiên cứu về các yếu tố
chỉ điểm viêm trong cơ chế bệnh sinh của BPTNMT được công bố. Chính vì
vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu nồng độ của một số yếu tố chỉ điểm viêm: CRP,
IL6, TNF- α trong máu của bệnh nhân đợt cấp BPTNMT .
2. Tìm hiểu liên quan giữa nồng độ CRP, TNF α, IL – 6 với một
số dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân đợt cấp
BPTNMT.
2

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1 BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH.
1.1.1 THUẬT NGỮ VÀ ĐỊNH NGHĨA

Thuật ngữ BPTNMT lần đầu tiên được sử dụng ở Mỹ vào năm
1964 để mô tả tình trạng tắc nghẽn đường thở không hồi phục hoàn toàn.
Trong khi đó ở các quốc gia khác ở Châu Âu thì sử dụng danh từ viêm
phế quản mạn tớnh(VPQMT) và khí phế thũng(KPT). Giai đoạn năm
1968 sau lần sửa đổi thứ 8 về phân loại bệnh tật, thuật ngữ VPQMT và
KPT vẫn còn được sử dụng rộng rãi. Trong năm 1970, danh từ BPTNMT
đã được sử dụng nhiều ở Mỹ nhưng không phải ở các nước trên thế giới.
Theo thời gian, thuật ngữ BPTNMT đã dần thay thế cho cụm từ VPQMT
và KPT[55].
Trong Hội nghị lần thứ 10 – 1992 của WHO bàn về sửa đổi phân
loại bênh tật đã nhất trí dùng thuật ngữ BPTNMT trong chẩn đoán và
thống kê bệnh tật. Kể từ đó nhiều công ước quốc tế về hướng dẫn chẩn
đoán, điều trị, quản lý bệnh đã ra đời nhằm giảm tỷ lệ tử vong và sự gia
tăng của bệnh. Năm 1995, các hiệp hội hô hấp như Hội lồng ngực
Mỹ(ATS), Hội hô hấp Châu Âu(ERS), Hội lồng ngực Anh(BTS) lần đầu
tiên đã đưa ra các hướng dẫn, chẩn đoán, điều trị và quản lý BPTNMT.
Năm 1997, Viện Huyết học, Tim mạch, Hô hấp Hoa Kỳ (National
Heart, Lung and Blood institute - NHLBI) phối hợp với WHO đề ra
chương trình khởi động toàn cầu về phòng chống BPTNMT viết tắt là
GOLD( Global Initative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease).
Năm 2001, GOLD đã đưa ra khuyến cáo về quản lý, điều trị BPTNMT
3

và lấy ngày 15 tháng 11 là ngày BPTNMT toàn cầu. Năm 2003 và 2005
GOLD đã đưa ra bản cập nhật hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
BPTNMT. GOLD đã mang lại cho các nhà lâm sàng một cái nhìn toàn
diện về bệnh, hướng dẫn chẩn đoán sớm dựa trên cơ sở các hiểu biết về
các yếu tố nguy cơ gây bệnh đã được phát hiện.
Cùng với việc thống nhất về mặt thuật ngữ là sự thống nhất về mặt
định nghĩa. Hội lồng ngực Hoa Kỳ(ATS) năm 1995 đã định nghĩa:

BPTNMT là một bệnh lý đặc trưng bởi tình trạng tắc nghẽn lưu lượng
thở. Sự tắc nghẽn này có tính tiến triển và không hồi phục hoàn toàn
hoặc chỉ hồi phục một phần, thường phối hợp với sự tăng phản ứng
đường thở do VPQMT hoặc KPT gây ra[23], [33], trong đó:
- VPQMT được định nghĩa là tình trạng ho khạc đờm kéo dài liên
tục ít nhất là 3 tháng trong một năm và ít nhất 2 năm liờn tục mà sự ho
khạc này không do một bệnh tim hay bệnh phổi nào khác gây ra(WHO
1983), đây là một định nghĩa có tính chất lâm sàng.
- KPT là tình trạng căng giãn bất thường và vĩnh viễn của các
khoảng chứa khí tận cùng của các tiểu phế quản tận kèm theo sự phá hủy
cỏc vỏch mà không gây xơ hóa, đây là một định nghĩa về mặt giải phẫu
bệnh lý.
Năm 2001, GOLD đã đề cập đến các yếu tố nguy cơ gây bệnh
trong định nghĩa về BPTNMT đó là sự tiếp xúc với các chất khí độc hại
và BPTNMT đã được định nghĩa như sau: BPTNMT là một tình trạng
bệnh lý đặc trưng bởi sự giảm lưu lượng thở không hồi phục. Sự giảm
lưu lượng này thường tiến triển và đi kèm đáp ứng viêm bất thường của
phổi với các chất và khí độc hại[54].
Gần đây là định nghĩa của ATS và ERS (2004), BPTNMT là một
bệnh cần phải phòng và điều trị, đặc trưng bởi sự giảm lưu lượng thở
4

không hồi phục. Sự giảm lưu lượng này thường đi kèm với đáp ứng viêm
bất thường của phổi với các chất khí độc hại, Nguyờn nhân hàng đầu đó
là thuốc lá. BPTNMT tuy chỉ gây tổn thương ở phổi nhưng nó có thể
đem lại hậu quả mang tính chất hệ thống. GOLD (2006) cũng thống nhất
dùng định nghĩa này để khái quát về BPTNMT với những hiểu biết ở
thời điểm hiện tại[34], [59].
“ BPTNMT là một bệnh biểu hiện bằng tắc nghẽn luồng khí thở ra
không phục hồi hoàn toàn do phản ứng viờm khụng đặc hiệu đường thở

bởi tác động của các yếu tố bụi và khí độc hại.Bệnh thông thường tiến
triển nặng dần , tác động toàn thân, nhưng có thể phòng và điều trị
được."(Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006
update)
Với các định nghĩa trờn thỡ hen phế quản, giãn phế quản, bệnh thoái hóa
nhầy nhớt, viêm tiểu phế quản mạn tính ở người lớn do nhiều nguyên
nhân ( các bệnh đường thở nhỏ, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn) sẽ không
được coi là BPTNMT[33].
5

1.1.2 TÌNH HÌNH DỊCH TỄ BPTNMT
1.1.2.1. TÌNH HÌNH BPTNMT TRấN THẾ GIỚI.
Tại Mỹ năm 1994 có khoảng gần 16.365 triệu người mắc
BPTNMT trong đó 14 triệu người bị VPQMT và hơn 2 triệu người bị
KPT. Tỷ lệ mắc bệnh ước tính vào khoảng 4 – 5 % dân số. [48].
Năm 1995, tại Canada, theo nghiên cứu của trung tâm theo dõi sức
khỏe quốc gia Canada(NPHS) khẳng định có tới 750.000 người bị mắc
VPQMT và KPT. Tỷ lệ mắc tăng theo tuổi: từ 55 -64 tuổi chiếm tỷ lệ là
4,6%, từ 65 – 74 tuổi chiếm 5% và trên 75 tuổi chiếm tới 6,8%[36], [50].
Năm 1997, tại Phỏp cú khoảng 2,5 triệu người mắc BPTNMT,
chiếm tỷ lệ khoảng 5 % dân số cả nước.
Theo Tzanakis N. (2004) nghiên cứu trên 888 đối tượng trên 35
tuổi thấy tỷ lệ lưu hành của BPTNMT ở Hy Lạp là 8,4% trong đó tỷ lệ
mắc ở nam là 11,6% và ở nữ 4,8%. Ước tính BPTNMT cho mọi lứa tuổi
trên toàn cầu khoảng 9,34/1000 dân ở nam và 7,33/1000 dân ở nữ. Ở
châu Âu có khoảng 1,5 đến 3,0 triệu người mắc bệnh.
Theo nghiên cứu tại 12 nước ở khu vực Châu á - Thái Bình Dương
thấy tỷ lệ mắc thấp nhất là ở Hồng Kông và Singapore chiếm 3,5%, cao
nhất ở Việt Nam chiếm tỷ lệ 6,7%[37]. Theo Ran P.X. (2005), tỷ lệ mắc
BPTNMT ở Trung Quốc là 8,2%, tỷ lệ mắc ở nam 12,4% và nữ 5,1%.

Nghiên cứu dịch tễ học ở Trung Quốc và Hồng Kụng cho thấy tỷ lệ mắc
BPTNMT ở những đối tượng hút thuốc lá ở Trung Quốc là 14% và Hồng
Kụng 17%.
6

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là nguyên nhân gây tử vong xếp hàng
thứ 6 với 2,2 triệu người chết. Năm 1990, BPTNMT đứng hàng thứ 12
trong tổng số các bệnh, tuổi thọ bệnh nhân mắc bệnh giảm 2,1%. Dự
kiến đến năm 2020, BPTNMT đứng hàng thứ 5 và tuổi thọ của bệnh
nhân sẽ giảm 4,1%. Năm 1997, có khoảng 300 triệu người mắc và là
nguyên nhân gây tử vong xếp hàng thứ 4. Theo dự đoán của Tổ chức y tế
thế giới đến năm 2020 BPTNMT sẽ là nguyên nhân gây tử vong đứng
hàng thứ 3.
7

1.1.2.2. TÌNH HÌNH BPTNMT Ở VIỆT NAM.
Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Ngô Quý Châu (2006) nghiên cứu
trờn 2583 đối tượng tại Hà Nội thấy tỷ lệ mắc chung cho cả 2 giới là
2,0%, trong đó tỷ lệ mắc ở nam là 3,4% và nữ 0,7%.[3]. Nghiên cứu của
Phan Thu Phương (2006) tại huyện Lạng Giang, Bắc Giang thấy tỷ lệ
mắc BPTNMT là 3,85% trong đó nam 6,92% và nữ 1,42%.
Theo Đinh Ngọc Sỹ và cộng sự trong điều tra dịch tễ BPTNMT toàn
quốc năm 2006 cho biết tỷ lệ COPD trong cộng đồng dân cư từ 15 tuổi trở
lên có tỷ lệ mắc COPD là 2,2%, nam: 3,5% , nữ: 1,1%; Khu vực nông thôn:
2,6%, thành thị 1,9%, miền núi 1,6%; Miền Bắc: 3,1%, miền Trung: 2,3%,
miền Nam: 1,0% Tỷ lệ COPD trong cộng đồng dân cư từ 40 tuổi trở lên có
tỷ lệ mắc COPD là 4,2%, nam: 7,1%, nữ: 1,9%; Khu vực nông thôn: 4,7%,
8

thành thị 3,3%, miền núi 3,6 %; Miền Bắc: 5,7%, miền Trung: 4,6%, miền

Nam: 1,9%. (tltk)
1.1.3 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH
1.1.3.1 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ:
Chia thành 2 nhóm: cơ địa và môi trường.
* Các yếu tố cơ địa: yếu tố gen (thiếu hụt anpha
1
antitrypsin)[63],
sinh thiếu cân, thiếu tháng, tăng phản ứng đường thở, chế độ ăn thiếu các
vitamin chống oxy hóa (antioxydant) (như vitamin A, C và E, dầu cá và
protein), tạng dị ứng và giới. Những yếu tố thuộc về cơ địa cũng còn
nhiều tranh luận.
* Các yếu tố môi trường:
- Khói thuốc lá, thuốc lào là yếu tố quan trọng nhất. Tuy nhiên mối
tương quan giữa số lượng thuốc hút với nguy cơ mắc BPTNMT cũng
chưa có cơ sở dự đoán. Hút thuốc lá là điều kiện đủ nhưng không nhất
thiết hút thuốc lá đều phát triển thành BPTNMT.
- Tiếp xúc với bụi và hóa chất độc hại như: bụi than, hơi khí độc
hại, hóa chất nghề nghiệp … đều là yếu tố nguy cơ gây BPTNMT, trong
đó bụi ô nhiễm được coi là có ý nghĩa nhất.
- Nhiễm khuẩn hô hấp khi còn nhỏ: làm giảm chức năng phổi và
tăng triệu chứng hô hấp ở tuổi trưởng thành.
- Điều kiện kinh tế xã hội thấp kém: nhà ở chật chội, ẩm thấp,
không khí kém lưu thông cũng đều là các yếu tố nguy cơ gây BPTNMT.
Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ tại Việt nam, Đinh Ngọc Sỹ cho thấy: Yếu tố
nguy cơ hàng đầu là hút thuốc lá, thuốc lào. Yếu tố nhiên liệu dùng đun bếp
có mối liên quan tới tỷ lệ mắc COPD: Đun củi, rơm, rạ có liên quan tới việc
tăng tỷ lệ mắc COPD có ý nghĩa so với đun ga. Ngoài ra, yếu tố tuổi trên 40
9

v nam gii cú liờn quan cht ch vi nguy c cao mc COPD. Cỏc yu t

khỏc: khụng thy mi liờn quan cú ý ngha gia cỏc yu t khỏc nh ngh
nghip, ụ nhim mụi trng khỏc. Nghiờn cu v cỏc bt thng v gien liờn
quan n tng hp 1-AT cho thy t l bnh nhõn mang kiu gien t bin
MZ l 21,4%. (tltk)
1.1.3.2 C CH BNH SINH:
Các chất và khí độc hại
Những yếu tố nguy cơ
Anti Proteinase
Viêm ở phổi
Proteinases
Cơ chế tái tạo
Anti - oxydants
Kích hoạt oxy hóa
10
Bệnh lý đặc trng
của BPTNMT

Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT rất phức tạp, có rất nhiều giả thuyết
về cơ chế bệnh sinh của BPTNMT. Một số giả thuyết được đề cập đến
nhiều nhất, đó là:
• Phản ứng viêm trong BPTNMT:
Đặc điểm của BPTNMT là viêm mạn tính, cường độ và đặc điểm
viêm thay đổi theo tiến triển của bệnh. Khói thuốc lá và các chất gõy
viờm khỏc làm tổn thương mất tính đàn hồi của phổi, tái cấu trúc đường
dẫn khí, dẫn đến những thay đổi bệnh lý của BPTNMT[58]. Phản ứng
viêm được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm của các tế bào viêm: ĐTB,
BCĐNTT và tế bào lympho T đặc biệt là TCD8. Các BCĐNTT tiết ra
một số proteinase bao gồm neutrophil elastase (NE), neutrophil
cathepsin, neutrophil proteinase 3. Các protein này là những elastase hủy
elastin( thành phần chính của các sợi đàn hồi của phổi) thông qua cơ chế

mất cân bằng proteinase – kháng proteinase góp phần hủy hoại nhu mô
phổi và tăng tiết chất nhầy mạn tính.
11

ĐTB đóng vai trò cộng hưởng trong viêm của BPTNMT bằng cách
giải phóng ra các gốc oxy tự do, oxy nito, yếu tố hoại tử u – TNF α, IL
8, Leukotrien B4, chúng thúc đẩy viêm do BCĐNTT[38].
Nhiều nghiên cứu cũng đưa ra các nhận xét về vai trò của TCD8 trong
quá trình viêm của BPTNMT, chúng đóng vai trò trong đáp ứng viêm
bằng cách phóng thích ra perforin, granzyme B và TNFα gây phá hủy tế
bào biểu mô của phế nang, dẫn đến giãn phế nang[62].
Các tế bào viêm hoạt hóa giải phóng ra nhiều loại chất trung gian hóa
học gõy viờm như Leukotrien B4, IL 8, TNF α và một số loại khác. Các
chất này có khả năng hủy hoại cấu trúc phổi và/ hoặc kéo dài quá trình
viêm do BCĐNTT. Các tổn thương do các chất này gây ra sẽ làm cho
phản ứng viêm nặng lên bằng cách giải phóng ra các peptid hóa ứng
động thu hút các tế bào viêm vào ổ viêm.
12

Đáp ứng viêm ở phổi của bệnh nhân BPTNMT cũn liờn quan đến một
số các chất trung gian hóa học khác như Transforming growth factor -
beta( TGF β) hay Epidermal grow factor(EGF) biểu hiện bằng sự tăng
trưởng của các tế bào biểu mô và các tế bào tiết nhầy. Các chất trung
gian hóa học này có thể đóng vai trò quan trọng trong việc tu bổ tái cấu
trúc đường thở ở bệnh nhân BPTNMT[36]. Các chất khác như
Endothelin – 1(ET-1) là một pepetid gây co mạch, đặc biệt là mao động
mạch làm giảm quá trình trao đổi oxy ở mao mạch gây nên thiếu oxy
máu mạn tính. Các neuropeptid có tác dụng lên thành mạch, các tuyến
nhầy làm tăng tính thấm thành mạch và tăng tiết nhầy.
• Sự mất cân bằng của proteinase – antiproteinase.

Có hai nhóm enzyme tiêu protein đóng vai trò quyết định trong việc
phá hủy cấu trúc protein của tổ chức gian bào đó là elastin và
13

metalloproteinase. Các elastin phá hủy các sợi đàn hồi, các thành phần
khác như fibronectin, proteoglycan, các sợi collagen typ III và IV.
BCĐNTT và ĐTB phế nang là nguồn sản xuất các enzym này.
Các chất ức chế proteinase đóng vai trò lớn nhất để bảo vệ đường hô
hấp đó là α
1
– antitrypsine, α
2
– macroglobuline và β
1
– anticollagenase
ức chế collagenase của bạch cầu.
Sự mất cân bằng của hệ thống proteinase – antiproteinase trong
BPTNMT theo hướng tăng ly giải prtein dẫn tới phá hủy nhu mô phổi.
Sự mất cân bằng này là hậu quả của viêm do đường hô hấp tiếp xúc với
các chất và khí độc hại, do giảm hoạt động của antiproteinase bởi sự tấn
công của các gốc oxy tự do, khói thuốc và những yếu tố nguy cơ
khác[66].
Elastase của BCĐNTT là proteinase chớnh gõy phá hủy phổi khi thiếu
hụt α
1
– antitrypsin[60]. Các proteinase khỏc cú liờn quan tới BPTNMT
bao gồm: Neutrophil cathepsin G, neutrophil proteinase – 3, cathepsin
của ĐTB( đặc biệt cathepsin B, L, S) và các metalloproteinase(MMP)
khác của tổ chức gian bào. Các proteinase này làm thoái hóa elastin,
collagen proteoglycan, fibronectin và những thành phần khác của vách

phế nang. Một vài proteinase như neutrophil elastase và neutrophil
protease – 3 cũn gõy tăng tiết nhầy bằng cách làm phì đại tuyến nhầy,
tức là vừa phá hủy nhu mô vừa làm tăng tiết chất nhầy.
Mất cân bằng giữa proteinase và kháng proteinase là cơ chế bệnh sinh
quan trọng nhất làm mất độ đàn hồi của phổi và phát triển khí phế thũng.
Laurell và Erikson năm 1963 đã quan sát thấy những người thiếu hụt α
1
–
antitrypsine có nguy cơ mắc KPT cao hơn kể cả những người không hút
thuốc lá[71].
14

• Sự tấn công của các chất oxy hóa.
Trong khói thuốc lá của một lần hớt cú khoảng 1017 phân tử các chất
oxy hóa ở dạng hoạt động, chúng cũng được sản xuất bởi các tế bào viêm
hoạt hóa như BCĐNTT, ĐTB. Các chất này được phát hiện trong hơi
thở, nước tiểu và các chất tiết của biểu mô ở bệnh nhân BPTNMT bao
gồm: hydrogen peroxide, ethane, isoprostanes, peroxynitrite… [45].
Một số nghiên cứu thực nghiệm cho thấy hydrogen peroxide,
isoprostan F2α – III gây co thắt cơ trơn của đường hô hấp, cũn cỏc gốc
OH thì làm tăng tính thấm thành mạch và tăng tiết dịch vào đường hô
hấp.
15

Các gốc oxy tự do làm tăng hoạt động của elastase, hoạt hóa
metalloproteinase, làm bất hoạt các antiproteinase như α
1
– antitrypsine
và các chất ức chế proteinase do bạch cầu sản xuất, dẫn đến làm tăng
hoạt động tiêu protein, giảm hoạt động ức chế tiêu protein góp phần phá

hủy cấu trúc của phổi. Mặt khác các gốc oxy tự do còn kích hoạt các yếu
tố sao chép của một số gen gõy viờm như: IL8, TNF α làm thúc đẩy quá
trình viêm đồng thời gây tăng tiết nhày mạn tính.
Các gốc oxy tự do còn làm tổn thương tế bào biểu mô phế nang tạo
điều kiện thuận lợi cho việc vận chuyển các enzyme tiêu protein vào tổ
chức kẽ một cách dễ dàng. Ngoài ra chỳng cũn có thể phá hủy collagen
typ1 mà không cần enzyme [71].
16

1.1.4 LÂM SÀNG CỦA BPTNMT.
Đa số bệnh nhân mắc BPTNMT trên 40 tuổi, triệu chứng hay gặp
là ho, khạc đờm và khó thở, đặc biệt là khó thở khi gắng sức. Hai triệu
chứng này có thể cùng xuất hiện đồng thời hoặc bệnh nhân ho khạc vài
năm rồi mới xuất hiện khó thở.
Lúc đầu bệnh nhân thường ho và khạc đờm nhiều về buổi sáng, sau
đó ho, khạc đờm cả ngày, đờm nhày, số lượng dưới 60 ml/ngày. Thường
sau 20 - 30 năm hút thuốc mới xuất hiện triệu chứng của BPTNMT, hầu
hết bệnh nhân đến khám vẫn tiếp tục hút thuốc lá hoặc có tiền sử hút
thuốc lá nhiều năm nhưng đã bỏ. Số lượng đờm hàng ngày tương quan
chặt chẽ với mức độ hút thuốc lá và số đợt nhiễm khuẩn nhưng không
liên quan với mức độ giảm của FEV
1
hàng năm ở bệnh nhân bị
BPTNMT.
Triệu chứng lâm sàng của BPTNMT chỉ xuất hiện khi bệnh ở giai
đoạn trung bình và nặng. Một số bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng
không tương quan với sự giảm của FEV
1.
1.1.4.1 Toàn thân:
Bệnh nhân chán ăn, gầy sút, có thể có rối loạn giấc ngủ (hội chứng

ngừng thở khi ngủ) do thiếu oxy máu nên giảm sức chú ý, bệnh nhân hay
quên, rối loạn tình dục .
1.1.4.2 Cơ năng:
- Ho khạc đờm: Lúc đầu thường ho khạc đờm vào buổi sáng, sau
ho khạc đờm cả ngày, đờm nhày, số lượng ít dưới 60 ml/ngày. Đợt bùng
phát thường ho khạc đờm mủ, bệnh nhân BPTNMT sau nhiễm cúm có
17

thể khạc ra ít đờm quánh, dính. Ho khạc đờm mạn tính là dấu hiệu tiên
lượng bệnh nhân có cơn bùng phát.
- Khó thở: Thường là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân phải
đi khám bệnh. Khó thở từ từ, ngày càng tăng hoặc khó thở thường xuyên,
tăng lên khi gắng sức, cảm giác thiếu không khí, nặng ngực.
Khó thở khi gắng sức là triệu chứng hay gặp, khi bệnh tiến triển
thì khó thở xuất hiện cả khi nghỉ ngơi. Khi chức năng phổi giảm, khó thở
rõ rệt hơn, thở rít và có cảm giác co thắt ngực.
Nếu không có tiếng thở rít hoặc dấu hiệu co thắt ngực thì cũng
không loại trừ được BPTNMT.
- Đau ngực: Không phải là triệu chứng lâm sàng của BPTNMT,
nhưng nó có giá trị gợi ý chẩn đoán biến chứng của BPTNMT. Có hai
biến chứng hay gặp là tràn khí màng phổi và tắc nghẽn động mạch phổi
tâm phế mạn.
1.1.4.3 Thực thể:
- Lồng ngực căng giãn hỡnh thùng, cố định ở vị trí thở vào, co rút
các cơ hô hấp phụ, tần số thở tăng.
- Có thể có dấu hiệu Hoover và Campbell.
- Nghe phổi: Rì rào phế nang giảm (RRPN), có ran rít, ran ngáy,
ran ẩm, ran nổ ở nền phổi 2 bên.
- Có thể có cao áp động mạch phổi, giai đoạn cuối của BPTNMT
có dấu hiệu suy tim phải (gan to, tĩnh mạch cổ nổi, phù 2 chân ) và suy

hô hấp mạn tính.
1.1.4.4 Các thể lâm sàng:
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính gồm 2 típ:
* Typ hồng thổi (Pink Puffer - PP ): KPT chiếm ưu thế.
18

- Gặp ở người gầy, môi hồng, cơ hô hấp phụ hoạt động, đầu chi
lạnh.
- Khó thở là chủ yếu, ít ho khạc đờm, lồng ngực hình thùng, ít bị
nhiễm khuẩn phế quản, tâm phế mạn xuất hiện muộn.
- Khám phổi: Gõ vang, nghe phổi rì rào phế nang giảm rõ rệt.
- X quang phổi chuẩn: Hình tim nhỏ dài, vòm hoành dẹt, hạ thấp,
phổi căng giãn và có những vùng tăng sáng.
* Típ xanh phị (Blue Bloater - BB): VPQMT chiếm ưu thế.
- Gặp ở người béo bệu, tím tái.
- Ho và khạc đờm là chủ yếu, xuất hiện nhiều năm sau đó mới khó
thở, hay có nhiễm khuẩn phế quản, tâm phế mạn xuất hiện sớm.
- Hay có những đợt suy hô hấp cấp, có thể có hội chứng ngừng thở
khi ngủ.
- Khám phổi: Rì rào phế nang giảm ít.
- X quang phổi chuẩn: Bóng tim to, trường phổi bình thường hoặc
mạng lưới mạch máu tăng đậm rõ nét, vòm hoành vẫn ở vị trí bình
thường.
Tuy nhiên, VPQMT và khí phế thũng có thể xuất hiện cùng với có
hoặc không có giới hạn lưu lượng khí thở. Cả hai bệnh đều là hậu quả
của các yếu tố nguy cơ (thuốc lá) và thường xuất hiện cùng nhau đó
không phải là thể VPQMT hay KPT, mà đa số bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính có cả hai bệnh này.
19

1.1.5 PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN CỦA BPTNMT.
Có nhiều cách phân loại giai đoạn bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính:
- ERS (1995): Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai đoạn nhẹ FEV
1
≥
70% số lí thuyết (SLT), vừa FEV
1
50 - 70% SLT, nặng FEV
1
< 50%
SLT.
- ATS (1995): Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai đoạn I 50% ≤
FEV
1
< 80% SLT, giai đoạn II FEV
1
35 - 49% SLT, giai đoạn III FEV
1
<
35% SLT.
- Theo GOLD 2006[50] : Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính gồm 4 giai
đoạn:
+ Giai đoạn I (nhẹ): FEV
1
/ FVC < 70%, FEV
1
≥ 80% số lí thuyết.
+ Giai đoạn II (vừa): FEV
1
/ FVC < 70%, 50% ≤ FEV

1
< 80% SLT.
+ Giai đoạn III (nặng): FEV
1
/ FVC < 70%, 30% ≤ FEV
1
< 50%
SLT.
+ Giai đoạn IV (rất nặng): FEV
1
/ FVC < 70%, FEV
1
< 30% SLT
hoặc: 30% < FEV
1
< 50% SLT kèm theo các triệu chứng của suy
hô hấp mạn tính.
Không còn giai đoạn 0 vì giai đoạn này chưa phải là bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính, nhưng ý nghĩa dự phòng của nó với cộng đồng vẫn còn
nguyên giá trị, một số các trường hợp sẽ chuyển thành bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính. Rối loạn trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là rối loạn
thông khí tắc nghẽn hoặc rối loạn thông khí hỗn hợp vừa tắc nghẽn, vừa
hạn chế nhưng rối loạn thông khí tắc nghẽn chiếm ưu thế.
20

1.1.6. CHẨN ĐOÁN BPTNMT.
Tiêu chuẩn chẩn đoán BPTNMT:
Theo GOLD 2006[55], cần đo thông khí phổi khi có bất cứ dấu
hiệu chỉ điểm nào ở người > 40 tuổi, các dấu hiệu chỉ điểm đó là: khó
thở, ho mạn tính, khạc đờm mạn tính, tiền sử hút thuốc lá và/ hoặc tiếp

xúc với yếu tố nguy cơ.
Để khẳng định chẩn đoán phải dựa vào đo thông khí phổi, đó là
tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán BPTMT. Tuy nhiên khi không đủ điều
kiện đo thông khí phổi thì chẩn đoán BPTNMT sẽ dựa vào tất cả các
biện pháp sẵn có. Theo một số tác giả [30], [55], chẩn đoán BPTNMT
dựa vào các tiêu chuẩn:
- Bệnh nhân trên 40 tuổi.
- Có tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào, ho, khạc đờm nhiều năm, khó
thở tăng dần, hay có nhiễm khuẩn hô hấp tái diễn.
- Lâm sàng: nghe phổi có rì rào phế nang giảm, có ran rít, ran
ngáy, ran nổ. Lồng ngực căng gión, gừ vang.
- Cận lâm sàng:
+ Hình ảnh X quang phổi: có hội chứng phế quản, hội chứng
mạch máu, hội chứng khí phế thũng.
+ Đo thông khí phổi: FEV1 < 80% số lý thuyết và
FEV1/FVC < 0,7.
1.1.7 ĐỢT CẤP BPTNMT.
1.1.7.1 Định nghĩa:
Cho đến nay trên thế giới chưa có một định nghĩa thống nhất về
đợt cấp BPTNMT được mọi người chấp nhận một cách rộng rãi. Tuy
nhiên, qua một số tài liệu tham khảo, đợt cấp BPTNMT bao hàm một số
21

tập hợp của 3 dấu hiệu lâm sàng chính: khó thở tăng lên, tăng số lượng
đờm và sự xuất hiện đờm mủ hay tăng lượng mủ trong đờm.
- Anthonisen N. R và cs (1987): đợt cấp BPTNMT được biểu hiện bằng 3
triệu chứng chính: khó thở, số lượng đờm tăng và đờm nhày mủ.[ 25]
- Thomson W. H và cs (1996) cho rằng đợt cấp là tình trạng ho, khó thở
nặng lên kéo dài trên 24 giờ và đòi hỏi phải nhập viện điều trị ở bệnh
nhân BPTNMT[69].

- Calverley P và cs (2003): đợt cấp là tình trạng các triệu chứng của
BPTNMT nặng lên đòi hỏi điều trị kháng sinh, uống corticoid hoặc cả
hai[33].
1.1.7.2 Lâm sàng đợt cấp BPTNMT:
- Hội hô hấp Châu Âu (1995)[44]:
+ Ho, khạc đờm tăng, số lượng đờm nhiều, đờm mủ, có thể có biểu
hiện sốt, khó thở tăng.
+ Khám thực thể cú cỏc triệu chứng sau:
o Khó thở, co rút cơ hô hấp phụ, mụi tớm.
o Căng giãn phổi: lồng ngực hình thùng, gõ vang, rì rào phế
nang giảm, rung thanh giảm.
o Tắc nghẽn đường thở: ran rít, ran ngáy, ran ẩm 2 phổi.
o Các triệu chứng rối loạn tim mạch: phù, gan to, tĩnh mạch cổ
nổi, nhịp tim nhanh, loạn nhịp.
+ Cận lâm sàng:
o Xquang phổi: có thể có hình ảnh thâm nhiễm mới.
o Đo chức năng hô hấp: tắc nghẽn đường thở nặng lên.
22

- Barnes P. J, Hansel T. T (2004): mô tả đợt cấp của BPTNMT thành cỏc
nhúm triệu chứng sau[29]:
+ Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, giảm khả năng hoạt động thể
lực.
+ Triệu chứng hô hấp: khó thở tăng, đờm mủ.
+ Triệu chứng tim mạch: tăng nhịp tim, suy tim phải
- Wedzicha J. A và cs, Pawels P và cs chia triệu chứng lâm sàng đợt cấp
BPTNMT thành 2 nhóm triệu chứng sau[56]:
+ Nhóm triệu chứng chính: khó thở, khạc đờm tăng
+ Nhóm triệu chứng phụ: rối loạn giấc ngủ, mệt, lú lẫn
1.1.7.3 Mức độ nặng của đợt cấp:

- Anthonisen N. R và cs (1987) dựa vào các dấu hiệu: tăng số lượng
đờm, tăng đờm nhày mủ, khó thở tăng[26].
+ Nhẹ (độ I): có 1 dấu hiệu trên.
+ Trung bình (độ II): có 2 dấu hiệu trên.
+ Nặng (độ III): có 3 dấu hiệu trên.
- Muir J. F và cs (1997): đợt cấp nặng khi cú cỏc dấu hiệu sau: tiền sử có
bệnh phối hợp (suy tim trái), sốt > 38
0
C, phù 2 chi, tần số thở > 25 lần/
phút, tần số tim > 110 lần/ phút, rối loạn ý thức, PEF < 100 l/phỳt, FEV1
< 1 lít, PaO
2
< 8 Kpa, SaO
2
< 90% [70].
- Mahler D. A và cs ( 2002): phân mức độ nặng nhẹ đợt cấp dựa vào điều
trị [53]:
+ Nhẹ: tăng sử dụng ventolin.
+ Trung bình: sử dụng thêm cả kháng sinh và Glucocorticosteroid.
+ Nặng: phải nhập viện.
23

1.2 CRP( C Reactive Protein).
1.2.1 CRP VÀ 1 SỐ YẾU TỐ CHỈ ĐIỂM TRONG VIấM.
Khi một yếu tố gõy viờm vượt qua được hàng rào vật lý sẽ phá hủy một
số tế bào tạo các yếu tố khởi phát như yếu tố đông mỏu, các kinin, bổ thể
và một số chất trung gian như histamin, serotonin, các enzym và các
cytokin (IL-1, IL-6, TNF α).
Các protein giai đoạn cấp có bản chất là dịch thể và có nhiều chức năng
khác nhau. Các cytokin thường tăng trong giai đoạn viêm cấp nhưng

không phân biệt được nguyên nhân gây nhiễm khuẩn, nồng độ cũng sẽ
giảm nhanh do mức tiêu thụ cao. Trong giai đoạn này CRP và Serum
amyloid protein A tăng cao gấp hàng trăm lần. Serum amyloid protein A
có độ nhạy cao nhưng về mặt kỹ thuật đo lại bị hạn chế vì vậy hiện nay
CRP được coi là yếu tố chỉ điểm viêm tốt nhất[8].
1.2.2 NHỮNG HIỂU BIẾT CHUNG VỀ CRP.
1.2.2.1 Lịch sử phát hiện.
CRP bản chất là protein miễn dịch có vai trò quan trọng trong giai
đoạn cấp thuộc hệ thống đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu.
CRP được phát hiện vào những năm 1930 bởi Tillett và Francis
trong một nghiên cứu phản ứng huyết thanh bệnh nhân với vi khuẩn phế
cầu.Theo nghiên cứu, trong giai đoạn cấp của nhiễm vi khuẩn phế cầu,
huyết thanh người bệnh bị kết tủa bởi một phần của polisaccharid ở vỏ
phế cầu khuẩn (phần C). Sự kết tủa của polisaccharid C với huyết thanh
người bệnh mất nhanh sau khi khỏi bệnh. Sau này người ta xác định
được chất gây kết tủa trong huyết thanh bệnh nhân có bản chất là protein
và huyết thanh người bệnh có chứa thành phần c của phế cầu. Vì vậy,
người ta gọi protein này là C Reactive Protein( CRP)[6].
24

1.2.2.2 Cấu trúc:
CRP được tạo nên bởi năm tiểu đơn vị đồng nhất với trọng lượng
phân tử 120.000 dalton. CRP là một protein có tên là pentaxin, hình đĩa
lõm năm cạnh. Ở mỗi tiểu đơn vị có một vị trí nối phụ thuộc canxi cho
phosphorylcholin, chỳng cú cỏc thụ thể của CRP trên tế bào đơn nhân và
tế bào trung tính của người. Qua các thụ thể đó CRP ảnh hưởng tới hoạt
hóa tế bào và đáp ứng thực bào. Sự gắn kết của CRP vào glycoprotein
xảy ra ở giới hạn pH mà chỉ có thể thấy trong cơ thể, trờn cỏc tổ chức bị
hủy hoại yếm khí và viêm. Khi đó nó có thể kết hợp với glycoprotein
như laminin, fibrinogen, các proetin có ở vị trí viêm. CRP có chức năng

đặc hiệu trong việc làm sạch các chất của nhân từ các tế bào bị hủy hoại
và do đó ngăn chặn sự phát triển của các quá trình tự miễn đối với kháng
nguyên.
1.2.2.3. Vai trò:
CRP có hai vai trò chính là nhận dạng và hoạt hóa.Tại ổ viêm nồng
độ CRP tăng cao so với sự có mặt của ion canci sẽ tác dụng lên
polysaccharid của vi khuẩn và cố định hệ thống bổ thể. Sau khi gắn,
CRP hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển và hoạt động như một
opsinin chọc thủng vách tế bào dung giải vi khuẩn. Như vậy CRP và các
thành phần bổ thể tham gia trực tiếp vào giai đoạn cấp để loại trừ yếu tố
gõy viờm. Cỏc nghiên cứu invitro còn cho thấy CRP hoạt hóa bạch cầu
trung tính, tăng kết dính và giỏng hóa tiểu cầu, hoạt hóa tế bào diệt tự
nhiờn(NK), kích thích đại thực bào hoạt động. CRP được chứng minh
tăng rõ rệt trong huyết thanh ở giai đoạn cấp.
Tùy theo từng loại và mức độ của các yếu tố gõy viờm, tế bào gan
sẽ sản xuất ra một lượng CRP nhất định, CRP bắt đầu tăng từ 4 – 6 giờ
sau khi có tác nhân kích thích, đạt cao nhất sau 36 – 48 giờ. Khi nguyên
25