Nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến độ giải phóng của famotidin từ viên nén giải phóng nhanh

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016

NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƢỢC SIÊU RÃ
ĐẾN ĐỘ GIẢI PHÓNG CỦA FAMOTIDIN TỪ VIÊN NÉN
GIẢI PHÓNG NHANH
Nguyễn Văn Bạch*; Đậu Thị Thảo*
TÓM TẮT
Mục tiêu: lựa chọn được loại tá dược siêu rã (TDSR) và tỷ lệ TDSR/khối lượng viên hợp lý
để xây dựng công thức bào chế viên nén famotidin (FAM) giải phóng nhanh. Vật liệu và phương
pháp: bào chế viên nén (FAM )bằng phương pháp xát hạt ướt; nghiên cứu ảnh hưởng của
TDSR (crosspovidon, SSG, croscarmelose) và tỷ lệ của croscarmelose đến độ giải phóng
của FAM từ viên nén giải phóng nhanh. Định lượng FAM bằng phương pháp sắc ký lỏng
hiệu năng cao (HPLC). Kết quả: trong 3 loại TDSR, tá dược croscarmelose cho tốc độ giải
phóng FAM cao nhất ở cả ba tỷ lệ 5%; 10%; 15% (tá dược/khối lượng viên). Ngoài ra, ở tỷ lệ
10% (croscarmelose/khối lượng viên) là hợp lý để vừa làm tăng tốc độ giải phóng FAM và
thuận lợi cho phương pháp bào chế. Kết luận: nghiên cứu đã khảo sát được croscarmelose với
tỷ lệ 10% làm TDSR để xây dựng công thức bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh.
* Từ khóa: Famotidin; Viên nén giải phóng nhanh; Tá dược siêu rã.

Study on Influence of some Super Disintegrants on the Liberation of
Famotidine from Fast-Release Tablet
Summary
Objectives: To select the type of super disintegrants and ratio of super disintegrants/weight
of tablet which would prepared formulation fast-release tablet of famotidine (FAM). Materials
and methods: The fast-release tablet of FAM was prepared by wet granulation method; study on
influences of three different super disintegrants (crosspovidon, SSG, croscarmelose) and ratio of
croscarmelose on the liberation of FAM. Determination of FAM by HPLC method. Results: In three
super disintegrants, croscarmelose with 5%, 10%, 15% (excipient/weight of tablet) had the highest
ratio of liberation. Beside, croscarmelose with ratio of 10% was the best choices for increasing the
liberation of FAM and advantage for method of preparation. Conclusion: Croscarmelose as super
disintegrants with ratio of 10% can be used to prepare fast-release tablet of FAM.

* Key words: Famotidine; Fast-release tablet; Super disintegrants.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Famotidine là dược chất có tác dụng ức
chế trực tiếp thụ thể H2 và ức chế tác dụng
của histamin lên tế bào niêm mạc dạ dày,

làm giảm tiết axít dịch vị. Mặc dù ra đời từ
lâu, nhưng FAM vẫn là một trong những
thuốc hàng đầu trong cấp cứu xuất huyết
dạ dày và điều trị viêm loét dạ dày [1, 3].
Nhưng FAM là dược chất có độ tan kém [6],

* Học viện Quân y
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch ()
Ngày nhận bài: 18/12/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 24/02/2016
Ngày bài báo được đăng: 01/03/2016

5


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016

nên sinh khả dụng thấp và hạn chế đến
hiệu lực tác dụng. Để khắc phục nhược
điểm trên, một số nước trên thế giới đã
nghiên cứu sản xuất viên nén FAM giải
phóng nhanh và đưa vào sử dụng trong
điều trị. Ở nước ta, một số công ty dược
đã sản xuất viên nén FAM và được thương

mại hóa, nhưng mới dừng lại ở dạng bào
chế quy ước. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu bào chế viên nén FAM giải
phóng nhanh. Viên nén giải phóng nhanh
là dạng thuốc rắn có chứa dược chất và
phân tán nhanh trước khi nuốt [4, 5].
Trong khoa học bào chế viên giải phóng
nhanh, các tá dược đóng vai trò quan
trọng, ảnh hưởng đến khả năng giải phóng
dược chất ra khỏi viên nén. Đề tài này
công bố kết quả nghiên cứu: Ảnh hưởng
của một số TDSR đến độ giải phóng của
FAM từ viên nén FAM giải phóng nhanh.
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Nguyên vật liệu và thiết bị.
* Nguyên liệu và hóa chất:
Bảng 1: Nguyên vật liệu, hoá chất sử
dụng trong nghiên cứu.
Số
thứ tự

1

6

Ngu

iệu

Nguồ
gốc

Viện Kiểm
Famotidin chuẩn nghiệm
TW

Ti u chuẩ
Hàm lượng:
99,46%
SKS:
0214102-02

2

Famotidin

Ấn Độ

USP 32

3

Avicel PH101

Trung
Quốc

USP 32

4

Lactose

Trung
Quốc

USP 32

5

Tinh bột biến
tính (SSG)

Trung
Quốc

USP 32

6

Crospovidon

Trung
Quốc

USP 32

7

Croscamelose

Trung
Quốc

USP 32

8

Magie stearate

Việt Nam

DĐVN IV

9

Ethanol 96%

Trung
Quốc

USP 32

10

PVP - K30

Ấn Độ

USP 32

11

Methanol p.a

Đức

Dùng cho
HPLC

* Thiết bị và dụng cụ:
- Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc).
- Máy thử độ hòa tan SR8 plus Handson
reseach (Mỹ).
- Máy HPLC Shimadzu 10A-VP (Nhật).
- Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius
MA30 (Đức).
- Máy đo pH Meller Toledo MP220
(Thụy Sỹ).
- Cân phân tích Meller Toledo có độ
chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ).
- Tủ sấy Memmert ULM (Đức).
- Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu
chuẩn phân tích và bào chế.
2. Phƣơ g pháp ghi

cứu.

* Phương pháp bào chế:

- Xây dựng công thức:
Sau khi nghiên cứu thành phần viên
nén FAM trên thị trường và các tài liệu
liên quan, chúng tôi tiến hành bào chế
viên nén FAM 40 mg giải phóng nhanh
bằng phương pháp xát hạt ướt. Sau đó,
dập viên với các thành phần công thức
như sau:
+ Các yếu tố cố định: FAM 40 mg, tá
dược trơn magie stearat 2%, lactose 27 mg,


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016

magnesi stearat 3 mg. Giữ cố định các
thành phần bào chế này được trong suốt
quá trình nghiên cứu.
+ Các yếu tố thay đổi: các loại TDSR
(SSG, crosspovidon, croscarmelose) với tỷ
lệ 5%, 10% và 15% (tá dược/khối lượng
viên).
- Phương pháp bào chế:
+ Chuẩn bị nguyên liệu: nguyên liệu
và FAM được nghiền nhỏ và rây qua rây
180 µm.
+ Trộn bột kép: FAM, tá dược độn,
TDSR sau khi rây được trộn đều với nhau
trong cối sứ theo nguyên tắc đồng lượng.
+ Tạo hạt: hỗn hợp bột kép ở trên đem
trộn đều với dung dịch PVP 5% trong

EtOH 96%. Sau đó, xát hạt qua rây 1 mm.
Sấy nhẹ hạt ở 50 - 600C trong 15 phút.
Sửa lại hạt qua rây 0,8 mm và sấy tiếp
hạt đến độ ẩm đạt từ 2 - 3% (trong khoảng
0,5 - 1 giờ).
+ Dập viên: hạt sau khi sấy, đem trộn
với tá dược trơn. Dập viên bằng máy dập
viên tâm sai với chày bằng, đường kính
7 mm. Khối lượng viên 110 mg.
Sau khi dập viên, viên được ổn định
trong 1 - 2 ngày. Sau đó, tiến hành các
nghiên cứu tiếp theo.
* Định lượng FAM: bằng phương pháp
HPLC [2] với điều kiện sắc ký như sau:
- Pha tĩnh: cột thép không gỉ (4,6 x
250 mm), nhồi pha tĩnh (hạt có đường kính
5 µm).
- Pha động: hỗn hợp dung dịch nước methanol - dung dịch đệm (31:6:3) điều
chỉnh tới pH = 5 bằng axít phosphoric.

- Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
- Detector: UV tại bước sóng 254 nm.
- Thể tích tiêm: 20 µl.
Nồng độ FAM được tính theo công
thức sau:

Trong đó:
+

: nồng độ FAM cần xác định;

:

nồng độ FAM chuẩn; Sa, Sx: diện tích píc
của dung dịch FAM chuẩn và FAM cần
xác định.
* Đánh giá độ giải phóng của FAM từ
viên nén:
Theo DĐVN IV, cụ thể:
- Thiết bị: kiểu cánh khuấy.
- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch
đệm phosphate pH = 4,5.
- Nhiệt độ môi trường: 37  0,50C.
- Tốc độ quay: 50 vòng/phút.
- Thời gian: 60 phút.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
. ết quả hảo sát ả h hƣởng của
loại TDSR.
Mỗi loại TDSR có ảnh hưởng khác
nhau đến thời gian rã và cách rã của viên
nén. Sử dụng 3 loại TDSR là: croscamelose,
crosspovidon, SSG với tỷ lệ 5% và 10%,
15%, các TDSR chỉ dùng rã trong. Tổng
khối lượng viên 110 mg.
Lực gây vỡ viên 6  0,5 kp. Tá dược
dính dùng để xát hạt là dung dịch PVP
5% trong EtOH 96%. Sau đó, tiến hành
bào chế theo thành phần các công thức
được ghi ở bảng 2.

7


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016

Bảng 2: Thành phần công thức viên nén FAM với TDSR khác nhau.
Cô g thức

F1

Thà h phầ

F2

F3

F4

F5

Famotidin (mg)

40

Lactose (mg)

27

Crosspovidon (mg)

F6

F7

F8

F9

5,5

11,0

16,5

-

-

-

-

-

-

SSG (mg)

-

-

-

5,5

11,0

16,5

-

-

-

Croscamelose (mg)

-

-

-

-

-

-

5,5

11,0

16,5

Avicel PH101 (mg)

34,5

29

23,5

34,5

29

23,5

34,5

29

23,5

15

5

10

15

Magnesi stearate (mg)
Tỷ lệ TDSR/khối lượng
viên (%)

3
5

10

15

5

Khối lượng viên (mg)

10
110

Kết quả đánh giá độ giải phóng của FAM theo thời gian từ các viên nén với các loại
TDSR khác nhau được trình bày ở bảng 3 và hình 1.
Bảng 3: Tỷ lệ (%) FAM được giải phóng theo thời gian từ các viên nén chứa TDSR
khác nhau (n = 6, X ± SD).
Thời

Cô g thức

gian
(phút)
5

10

15

20

30

45

60

8

F1

F2

F3

F4

F5

F6

F7

F8

F9

5,41 ±

7,60 ±

4,80 ±

9,00 ±

20,70 ±

20,30 ±

12,40 ±

24,70 ±

22,30 ±

1,23

1,38

1,35

2,45

2,10

2,34

2,11

3,47

1,68

17,15 ±

20,40 ±

20,20 ±

26,60 ±

46,05 ±

40,75 ±

27,60 ±

46,05 ±

42,45 ±

2,45

2,34

3,1

2,30

2,56

2,22

1,22

1,11

3,11

21,20 ±

32,92 ±

36,46 ±

33,28 ±

62,20 ±

58,55 ±

40,28 ±

65,27 ±

60,59 ±

1,33

1,22

1,33

2,45

2,44

2,44

2,45

1,34

1,33

36,03 ±

49,90 ±

47,35 ±

52,12 ±

76,90 ±

72,30 ±

53,14 ±

77,92 ±

76,30 ±

2,22

2,34

2,16

1,22

1,11

2,45

1,34

2,45

2,16

52,55 ±

62,86 ±

65,03 ±

70,22 ±

81,10 ±

80,99 ±

81,20 ±

85,00 ±

83,99 ±

2,45

2,34

1,23

2,56

1,55

1,45

2,56

2,45

3,42

72,55 ±

82,86 ±

85,03 ±

89,26 ±

101,10 ±

100,99 ±

101,20 ±

99,04 ±

100,99 ±

2,45

3,11

2,44

2,44

2,33

2,13

3,11

1,34

1,12

99,94 ±

101,00 ±

100,11 ±

2,33

3,45

2,11

101,23 ± 100,23 ±
3,11

2,12

100,13 ±
1,66

100,11 ± 100,45 ± 100,03 ±
3,24

1,32

1,22


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016

120
F1

Tỷ lệ (%) FAM giải phóng

100

F2
80

F3
F4

60

F5
F6

40

F7
20

F8
F9

0
0

5

10

15

20

30

45

60

Thời gian (phút)

Hình 1: Đồ thị biểu di n tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ các
viên nén chứa TDSR khác nhau.

Khi sử dụng các loại TDSR với tỷ lệ 5%
ở công thức F1, F4, F7, ở công thức F7
(dùng croscarmelose làm TDSR), tỷ lệ
FAM giải phóng là cao nhất (sau 15 phút
giải phóng được 40,28% và sau 30 phút
81,20%). Sau đó đến công thức F4 (sử dụng
SSG làm TDSR), sau 15 phút, FAM giải
phóng 33,28% và sau 30 phút là 70,22%.
Thấp nhất là công thức F1 (sử dụng
crosspovidon làm TDSR). Sau 15 phút,
FAM giải phóng 21,20% và sau 30 phút chỉ
giải phóng được 52,55%. Ở tỷ lệ 10% và
15%, tỷ lệ FAM giải phóng cũng cho kết
quả tương tự. Như vậy, khi sử dụng TDSR
ở những tỷ lệ khác nhau, tốc độ FAM được
giải phóng từ viên nén sử dụng croscamelose
làm TDSR cao nhất. Sau đó, đến SSG và
thấp nhất là crosspovidon. Do đó, chúng tôi
lựa chọn croscamelose làm TDSR trong
các nghiên cứu tiếp theo.

2. ết quả khảo sát ả h hƣởng của
tỷ lệ croscarmelose.
Bên cạnh loại TDSR, tỷ lệ TDSR sử
dụng cũng ảnh hưởng rất lớn đến độ rã
và độ giải phóng của FAM từ viên nén.
Khi sử dụng lượng nhỏ TDSR trong công
thức viên, tốc độ giải phóng FAM không
tăng vì không tạo được mạng lưới vi mao
quản dày đặc để hút nước vào viên nén

hoặc không trương nở đủ mạnh để phá
vỡ cấu trúc viên. Còn nếu sử dụng TDSR
ở tỷ lệ lớn, khả năng trơn chảy và chịu
nén của khối bột sẽ bị ảnh hưởng. Vì vậy,
viên nén có thể không đảm bảo độ bền
cơ học, độ đồng đều khối lượng và độ
đồng đều hàm lượng. Do đó, chúng tôi
khảo sát ảnh hưởng của croscarmelose ở
tỷ lệ 0%, 5%, 7,5%, 10%, 15%, 20% ở các
công thức M1, M2, M3, M4, M5 và M6
(các thành phần khác vẫn giữ nguyên).

9


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016

Bảng 4: Thành phần công thức viên nén FAM với tỷ lệ crosscarmelose khác nhau.
Cô g thức
M1

Thà h phầ

M2

M3

Famotidin (mg)

40

Lactose (mg)

27

M4

M5

M6

Croscamelose (mg)

0

5,5

8,25

11

16,5

22

Avicel PH101 (mg)

40

34,5

31,75

29

23,5

18

10

15

20

Magnesi stearate (mg)

3

Tỷ lệ croscarmelose/khối lượng viên (%)

0

5

7,5

Khối lượng viên (mg)

110

Kết quả đánh giá độ giải phóng của FAM theo thời gian từ viên nén với tỷ lệ
croscamelose khác nhau được trình bày ở bảng 5 và hình 2.
Bảng 5: Tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ viên nén với tỷ lệ croscamelose
khác nhau (n = 6, X ± SD).
Thời gia
(phút)

10

Cô g thức
M1

M2

M3

M4

M5

M6

5

6,24 ± 1,22

12,40 ±
2,11

16,50 ±
2,11

24,70 ±
3,47

22,30 ±
1,68

23,18 ±
1,52

10

9,36 ± 2,66

27,60 ±
1,22

34,83 ±
1,33

46,05 ±
1,11

42,45 ±
3,11

42,15 ±
1,27

15

14,04 ±
1,13

40,28 ±
2,45

52,27 ±
1,34

65,27 ±
1,34

64,59 ±
1,33

65,48 ±
2,45

20

21,06 ±
2,13

53,14 ±
1,34

64,53 ±

2,44

77,92 ±
2,45

76,30 ±
2,16

76,52 ±
2,04

30

31,59 ±
2,34

81,20 ±
2,56

81,30 ±
1,44

85,00 ±
2,45

83,99 ±
3,42

84,62 ±
1,95

45

57,38 ±
2,33

101,20 ±
3,11

100,67 ±
1,45

99,04 ±
1,34

100,99 ±
1,12

99,02 ±
1,85

60

71,07 ±
2,56

100,11 ±
3,24

100,34 ±

2,74

100,45 ±
1,32

100,03 ±
1,22

100,02 ±
1,46


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016
120

Tỷ lệ (%) FAM giải phóng

100

M1
M2
M3

80

M4
M5

60

M6

40

20

0
0

5

10

15

20

30
45
Thời gian (phút)

60

Hình 2: Đồ thị biểu di n tỷ lệ (%) FAM giải phóng theo thời gian từ
mẫu viên nén có tỷ lệ croscarmelose khác nhau.
Tỷ lệ croscarmelose ảnh hưởng nhiều
đến độ giải phóng của FAM. Khi tăng tỷ lệ
croscarmelose, tỷ lệ (%) FAM giải phóng
từ viên nén cũng tăng. Viên không có
croscarmelose thì tốc độ giải phóng

rất thấp. Sau 15 phút, chỉ có 14,04%
FAM được giải phóng. Ở viên chứa 5%
croscarmelose, FAM có tốc độ giải phóng
sau 15 phút là 40,28%. Khi tỷ lệ
croscarmelose tăng lên 7,5% thì tỷ lệ FAM
được giải phóng là 52,27%; khi tăng tỷ lệ
croscarmelose lên 10%, tỷ lệ FAM được
giải phóng 65,27%. Nhưng khi tăng tỷ lệ
croscarmelose lên 15% và 20%, tỷ lệ của
FAM được giải phóng hầu như không thay
đổi (64,59% và 65,48% so với 65,27%,
p > 0,05).

trong viên được tạo thành tăng, giúp viên

Kết quả trên được giải thích: khi tăng

với tỷ lệ 10% làm TDSR để bào chế viên

tỷ lệ croscarmelose, hệ thống vi mao quản

hút nước vào lòng tốt, tốc độ giải phóng
FAM tăng. Tuy nhiên, nếu lượng này quá
cao (> 10%), hệ thống vi mao quản đã
bão hòa nên tỷ lệ FAM giải phóng không
tăng nữa. Đồng thời, lại tạo ra một hàng
rào gel. Khi tiếp xúc với môi trường hòa
tan, hàng rào gel này cản trở sự hút nước
vào lòng viên. Vì vậy, khả năng giải
phóng FAM của viên nén không tăng lên.

Ngoài ra, nếu croscarmelose ở tỷ lệ cao,
khó đạt được lực gây vỡ viên.
Để thuận lợi trong quá trình bào chế và
đảm bảo tỷ lệ (%) FAM được giải phóng
từ viên, chúng tôi lựa chọn croscarmelose
nén FAM giải phóng nhanh.

11


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2016

KẾT LUẬN
Từ các kết quả nghiên cứu, đề tài rút
ra một số kết luận:
- Trong ba loại TDSR (crosspovidon,
SSG, croscarmelose), tá dược croscarmelose
cho tốc độ giải phóng FAM ra khỏi viên
nén cao nhất ở cả 3 tỷ lệ 5%, 10% và 15%
(TDSR/khối lượng viên).
- Để thuận lợi trong quá trình bào chế
và làm tăng tốc độ giải phóng FAM ra
khỏi viên nén, tỷ lệ 10% (croscarmelose/
khối lượng viên) là hợp lý để xây dựng
công thức bào chế viên nén FAM giải
phóng nhanh.

12

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bộ môn Dược lý. Dược lý học. Đại học
Dược Hà Nội. 2006, tập 2, tr.36-40.
2. Bộ Y tế. Dược điển Việt Nam IV. Nhà xuất
bản Y học. tr.169-171.
3. Bộ Y Tế. Dược thư Quốc gia Việt Nam.
Nhà xuất bản Hà Nội, tr.203-206.
4. Allen LV et al. Rapid-dissolve technology.
Int J Pharm. 2003, 7 (6), pp.449-450.
5. The European Pharmacopoeia 42. 2002,
p.2435.
6. The Merk index. 2001, 1, p.3961.