Bài giảng bộ môn Dược lý: Chuyển hóa thuốc

Bộ môn Dược Lý
Học viện Quân Y

Chuyển Hóa Thuốc 

Người soạn: Nguyễn Bích Luyện


1.HẬU QUẢ CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC  
 

+  Tan  trong   
Ít tan trong mì
mỡ 
Dễ  ion  hoá,  khó  hấp 
+  Ít
bÞ  
thu 
ion ho¸
+  Gắn  vào  Chuyển  Khó gắn vào protein  
protein  
hoá
 

+Có hoạt tính  

 

 

Phức hợp có cực 

Không hoạt tính 
Dễ tan trong nước 

 

 

Giữ  lại  trong   
cơ thể 
 

 
Dễ thải trừ 


2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc 
tác
+ Niêm mạc ruột : protease, lipase, 
decarboxylase.
+ Huyết thanh : esterase.
+ Phổi : oxydase.
+ Vi khuẩn ruột : reductase, 
decarboxylase.
+ Hệ TKTƯ : MAO, decarboxylase. + 
Gan : là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết 
các enzym tham gia chuyển hóa thuốc.


3. Các pha chuyển hóa 
Thông thường các thuốc được chuyển 

hóa qua 2 pha.
3.1. Pha I: 
bao gồm các phản ứng: oxy hoá, oxy 
khử và phản ứng thuỷ phân.


3.1.1. Phản ứng oxy hoá:
 Là phản ứng phổ biến nhất, được 
xúc tác bởi các enzym oxy hoá (mixed 
function oxydase enzym ­ mfO) có 
nhiều trong microsom gan ­ họ enzym 
cytochrom P450 (Cyt P450).


Điều kiện: cần NADPH và oxy
 theo sơ đồ
Cơchất

Cơ chất oxy hoá 

(RH)

(R ­ OH)

O2

Cyt-P450

NADPH + H+

H2O
NADP+


•Phản ứng được thực hiện theo nhiều 
bước:
a. Cơ chất (thuốc, RH) phản ứng với 
dạng oxy hoá của  Cyt ­ P450(Fe3+) tạo 
thành phức hợp RH ­ P450 (Fe3+).
b. Phức hợp RH ­ P450 (Fe3+) nhận 1 
electron từ NADPH, bị khử thành   
RH ­ P450 (Fe2+).


c. Sau đó, phức hợp RH ­ P450 (Fe2+) 
phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron 
thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp 
oxy hoạt hoá.
d. Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải 
phóng tạo H2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 
sẽ oxy hoá cơ chất (thuốc):    RH      ROH, 
và Cyt ­ P450 được tái tạo.
Phản ứng cho sự oxy hóa thuốc được tóm 
tắt như sau :


Cyt­P450

R­H + 2e­ + 2H+ + O2                 R­OH + H2O*

Những phản ứng oxy hoá khác: MAO 
nằm ở ti nạp thể gan, thận, hệ thần 
kinh trung ương, xúc tác cho giáng hoá 
catecholamin và serotonin ở hệ thần 
kinh, làm mất tác dụng của nhiều 
thuốc có chứa amin.


3.1.2. Phản ứng khử: khử các dẫn 
xuất nitro, các aldehyd, bởi  enzym 
nitro ­ reductase, dehydrogenase.
          
RNO2   RNO   RNHOH R­NH2
                   (Nitrobenzen, 
Cloramphenicol, Clorazepam)


3.1.3. Phản ứng thuỷ phân: 
Các ester  (procain, aspirin, 
succinylcholin, clofibrat…) :
R1COOR2            RCOOH + R2OH
Các amid (procainamid, lidocain, 
indomethacin) :
RCONHR1
    R­ COOH + R1NH2 


Một số thuốc và một số chất là 
este hoặc amid được thủy phân nhờ 
esterase hoặc amidase ở gan, ruột, 

huyết tương, não... Sau khi thủy phân, 
các chất này để lộ ra các nhóm chức 
OH hoặc NH2 và dễ dàng liên hợp với 
acid glucuronic hoặc acid acetic hay 
acid sulfuric.


 Amidase hoạt tính yếu hơn esterase 
nên Procainamid khó chuyển hóa hơn 
Procain. Do vậy, Procainamid tác dụng 
kéo dài hơn Procain.
Acetylcholin là chất trung gian hóa 
học của hệ thần kinh cũng bị thuỷ 
phân thành acid acetic và cholin dưới 
sự xúc tác của cholinesterase.


*Đa số các thuốc được chuyển hoá ở 
pha I; Các thuốc sau khi được chuyển 
hoá sẽ: 
Giảm tác dụng hoặc mất độc tính.
Hoặc sẽ tạo ra một số nhóm chức 
trong cấu trúc phân tử: 
­ OH, ­ COOH, ­ NH2, ­ SH…tham gia 
vào phản ứng liên hợp ở pha II


*Tuy nhiên :
+ Một số chất phải qua chuyển 
hóa mới có tác dụng :

­ Levo dopa chuyển hóa thành 
Dopamin
­ Aldomet chuyển hóa thành  ­ metyl 
noradrenalin
       + Một số ít chất qua chuyển hóa 
có tác dụng bằng hoặc mạnh hơn 
chất mẹ 


VD:  ­ Phenacetin            Paracetamol       
­ Diazepam                 Oxazepam      
­ Digitoxin                   Digoxin       
­ Prednisolon               Prednison
(Có thể sử dụng chất con để sản xuất thuốc).

+ Một số ít qua chuyển hóa làm tăng 
độc tính :
­ Parathion     Paraoxon (diệt côn trùng)
­ Carbon tetraclorid         CCl3­    
 (Cl ­  gây hoại tử gan)


3.2. Pha II :
Sau khi giáng hoá ở pha I, chất chuyển hoá 
vừa tạo thành liên hợp với một phân tử nội 
sinh: acid acetic, acid glucuronic, acid 
sulfuric, acid amin (glycin). . . để cuối cùng 
cho chất liên hợp ít tan  trong lipid, dễ bị 
ion hoá, không hấp thu, không còn hoạt 
tính, dễ tan trong nước và bị thải  trừ ­ là 

quá trình khử độc:
Điều kiện: các phản ứng này đòi hỏi năng 
lượng và cơ chất nội sinh


Các phản ứng liên hợp chính:
3.2.1. Với acid glucuronic :
Có nhiều chất liên hợp với acid 
glucuronic : các acid mạch thẳng hoặc 
acid có nhân thơm (acid salicylic, acid 
nicotinic...) cho dẫn xuất N­
glucuronid. 
Những chất có S khi glucuro ­ hợp sẽ 
tạo dẫn xuất S ­ glucuronid.


 Phản  ứng  có  thể  tóm  tắt  như 
sau 
:
 
     glucuronyl 
         R­O­ glucuronid 
       
UDPGA +

transferase

 R­OH (NH2, SH)

+ UDP

R­N­ glucuronid
R­S­ glucuronid

R: Thuốc, hoá chất hoặc hormon steroid v. 
v...


Dạng glucuronid của thuốc vừa được 
tạo thành sẽ có tính acid, ion hoá được 
ở PH sinh lý, rất tan trong nước, cho 
nên sẽ thải nhanh qua nước tiểu hoặc 
qua mật. Như vậy phản ứng glucuro 
liên hợp rõ ràng là một quá trình giải 
độc của thuốc.


3.2.2. Liên hợp với acid sulfuric 
Các chất có nhóm chức rượu hoặc 
phenol, ví dụ Cloramphenicol, Estrol, 
Butanol ... sẽ liên hợp với acid sulfuric 
ở trong cytosol của tế bào dưới sự xúc 
tác của enzym sulfotransferase. 


Phản ứng liên hợp xẩy ra như sau 
sulfotransferase

PAPS + R­OH             R­SO4  + PAP   
           H

sulfotransferase

C6H5OH + H2SO4             SO4

  

H
C6H5 + H2O


3.2.3. Với acid acetic
Những thuốc có chứa amin bậc nhất 
(như histamin), các sulfamid, các 
hydrazin (như isoniazid), đều có thể 
acetyl hoá; sulfanilamid sau khi aceto 
hợp sẽ cho những tinh thể sắc cạnh 
khó tan, gây tổn thương bộ máy tiết 
niệu.


Acetyl
CoA +
R-NH2

N- acetyl
transferase

R-NHacetyl +
CoA

Sơ đồ : Các pha chuyển hóa thuốc

Thuốc 

Pha I 
.Oxy 
hoá
.Khử
.Thủy 
phân...

Chất 

Pha II 

chuyển  .a. glucuronic
hóa

trung 
gian

.a. sulfuric
.a. acetic
.glutathion

Chất
liên 
hợp