Nghiên cứu khả năng gắn kết của amantadin, rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và đột biến của virus cúm a bằng phương pháp docking

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GẮN KẾT CỦA AMANTADIN,
RIMANTADIN VỚI CÁC CẤU TRÚC PROTEIN M2 TỰ NHIÊN
VÀ ĐỘT BIẾN CỦA VIRUS CÚM A BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING
Dương Văn Thọ*, Trần Thành Đạo*,Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh*

TÓM TẮT
Mở đầu và mục tiêu: Virus cúm A đã từng gây ra nhiều dịch cúm trên toàn cầu. Amantadin và rimantadin
là hai thuốc điều trị bệnh cúm nhưng hiệu lực của hai thuốc n|y đã suy giảm do các chủng virus đề kháng thuốc
ngày càng lan rộng. Điều đó đặt ra yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu về khả năng ức chế của
amantadin v| rimantadin đối với các protein M2 tự nhiên và các dạng đột biến để từ đó ph{t triển nên những
dẫn chất ức chế các dạng đột biến kháng thuốc. Nghiên cứu n|y được thực hiện nhằm ba mục tiêu: x{c định khả
năng gắn kết của amantadin và rimantadin với các cấu trúc protein M2 tự nhiên và một số dạng đột biến; tìm ra
các dạng đột biến của protein M2 có nguy cơ đề kháng thuốc mạnh; x{c định khung cấu trúc tiềm năng ức chế tốt
bốn dạng đột biến đề kháng thuốc.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Các cấu trúc protein M2 đột biến được tạo ra bằng công cụ
Protein Composition Tool trong phần mềm Sybyl-X 2.0. Các phối tử amantadin v| rimantadin được dock vào các
protein đột biến này và protein dạng tự nhiên để từ đó x{c định các dạng đột biến đề kháng thuốc. Ba dạng đột
biến kháng thuốc mạnh nhất và một dạng đột biến kh{c đã được xác nhận trong thực tế tiếp tục được docking với
6 nhóm dẫn chất đã được nghiên cứu về tác dụng ức chế trên protein M2 tự nhiên và một vài dạng đột biến để từ
đó x{c định khung cấu trúc có khả năng ức chế tốt các dạng đột biến này.
Kết quả và bàn luận: Nghiên cứu đã x{c định được các dạng protein M2 đột biến đề kháng với amantadin
v| rimantadin. Trong đó có 3 dạng đột biến đề kháng mạnh nhất với amantadin là: S31A, S31N, S31W và 3 dạng
đột biến đề kháng mạnh nhất với rimantadin là S31N, S31W, S31T. Trong số 151 dẫn chất được tiến hành
nghiên cứu khả năng gắn kết docking với 3 dạng đột biến đề kháng mạnh amantadin, có 8 hợp chất có giá trị điểm
số docking âm nhất đồng thời có điểm số docking tốt trên dạng ban đầu, trên 2 dạng đột biến S31A, S31N và trên
dạng đột biến thường gặp trong tự nhiên V27A. Khung cấu trúc chung của 8 hợp chất n|y đã được x{c định.
Kết luận: Nghiên cứu góp phần dự đo{n c{c dạng đột biến của kênh proton M2 của virus cúm A và xác

định được khung cấu trúc tiềm năng ức chế một số dạng đột biến kháng thuốc mạnh để từ đó ph{t triển nên
những dẫn chất ức chế các dạng đột biến có thể sử dụng khi có dịch cúm xảy ra trong tương lai.
Từ khoá: amantadin, rimantadin, khả năng gắn kết, đột biến, kênh proton M2

ABSTRACT
COMPUTATIONAL ASSAY OF AMANTADINE, RIMANTADINE BINDING AFFINITY
WITH THE ORIGINAL AND MUTANT VERSIONS OF INFLUENZA M2 PROTEIN
USING MOLECULAR DOCKING
Duong Van Tho, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 397 - 402
Background and objectives: Amantadine and rimantadine have been used to inhibit M2 proton channel of
influenza A virus. The efficacy of these drugs has been declining in recent years as the strains of the drug-resistant
*Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385

Chuyên Đề Dƣợc

Email:

397


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

virus have become increasingly widespread. This raises the need for more research into the inhibition of
amantadine and rimantadine for original M2 proteins and mutant forms. This study was aimed to identify
commonly occurring mutations of M2 proton channel and predict potential structural framework that effectively
inhibits some types of drug resistance mutations.

Materials and methods: Mutant forms of M2 protein are generated using the Protein Composition Tool in
Sybyl-X 2.0 software. Amantadine and rimantadine ligands are docked into these mutant proteins and natural
forms to identify resistant mutations. The three most potent drug-resistant mutants and another mutant form
that have been reported are docked with 6 derivative groups that have been studied for inhibitory effects on original
M2 protein and some mutations in order to determine the structural framework which is able to effectively inhibit
these types of mutations.
Results and discussion: Three of the most strongly resistant mutations to amantadine are S31A, S31N,
S31W and three mutations that have most powerful resistance to rimantadine are S31N, S31W, and S31T.
Among the 151 derivatives docked with three types of amantadine-resistant mutants, eight had the best docking
scores in S31W mutant form and good docking scores in original form and three mutation forms V27A, S31A,
S31N. The general pharmacophore of these eight compounds has been identified.
Conclusion: The study contributed to elucidating the inhibitory effect of amantadine and rimantadine
against original and mutant versions of M2 proton channel and predicted potential structural pharmacophore
that inhibits strongly resistant mutations in order to develop the new inhibitors of mutant forms of M2 proton
channel of influenza A virus.
Keywords: amantadine, binding affinity, mutant, M2 proton channel, rimantadine
dạng đột biến V27A, S31N. Tuy nhiên, khả năng
MỞ ĐẦU VÀ MỤC TIÊU
ức chế của các dẫn chất này với các dạng đột
Virus cúm A đã từng gây ra nhiều dịch cúm
biến khác vẫn chƣa đƣợc nghiên cứu.
toàn cầu, tiêu biểu nhƣ đại dịch cúm ở châu Á
Vì vậy, nghiên cứu khả năng gắn kết của
v|o năm 1957, đại dịch ở Hongkong năm 1968 v|
amantadin,
rimantadin với các cấu trúc protein
gần đ}y l| đại dịch cúm toàn cầu v|o năm 2009(6).
M2 tự nhiên v| đột biến của virus cúm A bằng
Hiệu lực của amantadin và rimantadin, hai
phƣơng ph{p docking đƣợc thực hiện với 3 mục

thuốc dùng trong điều trị cúm bệnh cúm A, đã
tiêu sau đ}y:
suy giảm trong những năm gần đ}y do c{c
X{c định khả năng gắn kết của amantadin và
chủng virus đề kháng thuốc ngày càng lan rộng.
rimantadin với các cấu trúc protein M2 dạng tự
Điều đó đặt ra yêu cầu cần tiến hành thêm nhiều
nhiên và các dạng đột biến đƣợc tạo ra in silico.
nghiên cứu về khả năng ức chế của amantadin
X{c định một số dạng đột biến có khả năng
v| rimantadin đối với các protein M2 dạng tự
đề kháng mạnh amantadin và rimantadin.
nhiên và các dạng đột biến để từ đó ph{t triển
nên những dẫn chất ức chế các dạng đột biến
X{c định khung cấu trúc của một số dẫn chất
kháng thuốc. Trong những năm gần đ}y, đã có
có khả năng ức chế tốt một số dạng đột biến đề
một số dẫn chất từng đƣợc nghiên cứu về tác
kháng mạnh hai thuốc này.
dụng ức chế trên kênh proton M2 dạng tự nhiên
ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU
nhƣ c{c dẫn chất pyrolidin đa vòng(7,8), dẫn chất
Các protein M2 dạng tự nhiên đƣợc lựa chọn
pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan(4,8), dẫn
(1,10)
(3,5,7,8,11-13)
từ
ngân hàng dữ liệu Protein Data Bank
chất spiran , dẫn chất adamantan
, dẫn

(). Tuy nhiên, trong nghiên
chất spiropiperidin(1,9) và các dẫn chất khác(4,8,9).
cứu này không có protein nào có phối tử đồng
Trong các dẫn chất này có một số chất đã đƣợc
kết tinh có cấu trúc tƣơng tự nhƣ amantadin nên
nghiên cứu thêm về tác dụng ức chế trên các

398

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

cần phải đ{nh dấu vị trí khoang gắn kết bằng
công cụ Site Finder tích hợp trong phần mềm
MOE 2008.10. Những protein đƣợc đ{nh dấu vị
trí khoang gắn kết bằng phối tử amantadin sẽ
đƣợc dùng trong quá trình redocking về sau với
amantadin, còn c{c protein đƣợc đ{nh dấu
khoang gắn kết bằng phối tử rimantadin sẽ đƣợc
redocking lại với rimantadin.

KẾT QUẢ

Sau quá trình redocking, các protein có giá trị
RMSD (Root-mean-square-deviation) không vƣợt
quá 2 Å trong cả ba trƣờng hợp sẽ đƣợc lựa chọn

để dock với phối tử amantadin và rimantadin
lần lƣợt đƣợc tách ra từ các protein M2 mã số
2KAD v| 2RLF (đ}y l| c{c protein đƣợc lấy từ
Protein Data Bank) để x{c định các acid amin
trong vùng tƣơng t{c. Các acid amin này sẽ đƣợc
g}y đột biến bằng cách thay thế c{c acid amin đó
bằng c{c acid amin kh{c m| c{c đột biến đó dễ
xảy ra trong tự nhiên. Sau khi đƣợc tạo đột biến,
protein đƣợc dock bằng công cụ FlexX trong
phần mềm LeadIT 2.1.8 để x{c định những dạng
đột biến có nguy cơ đề kháng mạnh nhất. Sau
đó, c{c dạng đột biến này sẽ tiếp tục đƣợc dock
trong phần mềm LeadIT 2.1.8 với 151 chất thuộc
6 nhóm dẫn chất từng đƣợc nghiên cứu về tác
dụng ức chế trên kênh proton M2 tự nhiên hoặc
trên một vài dạng đột biến nhƣ V27A, S31N để
từ đó x{c định khung cấu trúc tiềm năng ức chế
tốt các dạng đột biến này.

protein n|y có độ phân giải 3,5 Å, vƣợt quá 3 Å

Các protein M2 phù hợp cho nghiên cứu
Trên ngân hàng dữ liệu Protein Data Bank,
trong số 21 protein tìm đƣợc có 9 protein thu
đƣợc bằng phƣơng ph{p chụp nhiễu xạ tia X.
Trong các protein này chỉ có protein 3C9J có
ligand đồng kết tinh là amantadin. Tuy nhiên,
nên không đƣợc lựa chọn. Các protein còn lại
đều không có phối tử đồng kết tinh nào có cấu
trúc tƣơng tự chất sẽ khảo sát khả năng gắn kết

(trong nghiên cứu này là amantadin và
rimantadin). Dùng công cụ Site Finder trong
phần mềm MOE 2008.10 để x{c định các vùng có
thể là khoang gắn kết trong các protein M2 tìm
đƣợc. Trong đó chỉ có 2 protein 3LBW và 3BKD
x{c định đƣợc vị trí khoang gắn kết, còn các
protein còn lại chỉ có một hoặc hai chuỗi nên
không tạo thành khoang gắn kết hoàn chỉnh. Hai
protein 3LBW và 3BKD sẽ bƣớc v|o giai đoạn
redocking với 3 trƣờng hợp khác nhau. Kết quả
redocking đƣợc thể hiện ở Bảng 1. Cả 3 trƣờng
hợp đều có giá trị RMSD đạt yêu cầu không vƣợt
qu{ 2, do đó hai protein 3LBW v| 3BKD phù hợp
cho c{c bƣớc nghiên cứu tiếp theo.

Bảng 1: Kết quả redocking phối tử amantadin và rimantadin với các protein M2
–1

Điểm số redocking (kJ.mol ) và RMSD (yêu cầu không quá 2Å)
Amantadin
Rimantadin
(2)
(3)
(1)
(2)
–7,072
–7,080
–6,370
–5,651
1,7043

1,0616
1,5182
1,4173
–5,652
–5,918
–8,171
–7,895
1,5505
1,7141
1,8587
0,8719

Mã protein
(1)
–6,812
1,7926
–6,460
1,9619

3LBW
3BKD

Kết quả docking amantadin và rimantadin với
các protein M2 tự nhiên
Điểm

số

docking

của

amantadin

và

rimantadin với c{c protein M2 đƣợc thể hiện
trong Bảng 2. Điểm số docking dao động trong
khoảng từ –5,383 đến –6,121 (kJ.mol–1) đối với

Chuyên Đề Dƣợc

(3)
–6,991
1,9701
–7,584
0,8558

amantadin và từ –6,991 đến –7,584 (kJ.mol–1) đối
với rimantadin.
Bảng 2: Điểm số docking của amantadin và
rimantadin với các protein M2 dạng tự nhiên
–1

Protein M2
3LBW
3BKD

Điểm số docking (kJ.mol )
Amantadin

Rimantadin
–6,121
–6,991
–5,383
–7,584

399


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Kết quả docking amantadin với các protein M2
đột biến

M2 tự nhiên từ đó tìm ra c{c hợp chất tiềm năng
ức chế c{c đột biến này.

Các tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân
vào 9 nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số
docking. Số dạng đột biến trong mỗi nhóm đƣợc
trình bày trong Bảng 3. Kết quả ở Bảng 3 cho
thấy đa số các dạng đột biến nằm trong nhóm
đột biến đề kháng mức độ thấp và trung bình
(mức độ từ 10 – 20% và 20 – 40%, chiếm tỷ lệ
48,15%), còn những dạng đột biến đề kháng trên
40% chiếm tỷ lệ thấp hơn (11/54 đột biến, chiếm
20,37%). Trong đó có 3 dạng đột biến đề kháng
mạnh nhất (chiếm tỷ lệ 5,56%) với phần trăm độ

giảm điểm số docking trên 70%, đó l| c{c đột
biến S31A (76,66%), S31N (76,68%) và S31W
(72,33%) của protein 3LBW.

Kết quả docking rimantadin với các protein M2
đột biến

Bảng 3: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ
giảm điểm số docking
Nhóm
Nhóm 1: dưới 0%
Nhóm 2: 0 – 10%
Nhóm 3: 10 – 20%
Nhóm 4: 20 – 30%
Nhóm 5: 30 – 40%
Nhóm 6: 40 – 50%
Nhóm 7: 50 – 60%
Nhóm 8: 60 – 70%
Nhóm 9: 70 – 80%

Số dạng đột biến
3BKD
3LBW
Tổng
4
3
7
0
2
2

4
6
10
4
4
8
10
6
16
2
1
3
3
1
4
0
1
1
0
3
3

Đột biến có phần trăm độ giảm điểm số
docking nhiều nhất ở cả 2 protein l| đột biến
S31N. Điều này phù hợp với thực tế vì đột biến
S31N l| đột biến đã đƣợc xác nhận và có tỷ lệ
phổ biến kh{ cao (trên 95% c{c virus cúm A đột
biến thuộc dạng đột biến S31N theo công bố của
Guoying Dong và cộng sự năm 2015(2)). Đối với
protein 3LBW còn có 2 dạng đột biến khác có tỷ

lệ giảm điểm số docking trên 70% là S31A,
S31W. Đối với dạng đột biến V27A mặc dù có tỷ
lệ giảm điểm số docking không cao (24 – 26%)
nhƣng đã đƣợc xác nhận trên thực tế và chiếm tỷ
lệ xuất hiện dƣới 1% nên dạng đột biến này cùng
với 3 dạng đột biến đề kháng mạnh S31A, S31N,
S31W tiếp tục đƣợc dock với 151 dẫn chất đã
đƣợc nghiên cứu về tác dụng ức chế trên protein

400

Tổng cộng 54 dạng đột biến đƣợc phân vào 9
nhóm theo phần trăm độ giảm điểm số docking.
Số dạng đột biến trong mỗi nhóm đƣợc trình bày
trong Bảng 4.
Bảng 4: Thống kê số dạng đột biến theo phần trăm độ
giảm điểm số docking
Nhóm
Nhóm 1: dưới 0%
Nhóm 2: 0 – 10%
Nhóm 3: 10 – 20%
Nhóm 4: 20 – 30%
Nhóm 5: 30 – 40%
Nhóm 6: 40 – 50%
Nhóm 7: 50 – 60%
Nhóm 8: 60 – 70%
Nhóm 9: 70 – 80%

Số dạng đột biến
3BKD

3LBW
Tổng
2
4
6
2
1
3
2
5
7
2
2
4
3
4
7
1
7
8
4
4
8
8
0
8
3
0
3

Các dạng đột biến đề kháng ở mức độ thấp
(0 – 20%) và trung bình (20 – 40%) lần lƣợt chiếm
tỷ lệ 18,52% (10/54 trƣờng hợp) và 20,37% (11/54
trƣờng hợp), trong khi đó c{c dạng đột biến ở
mức độ cao (>40%) chiếm tỷ lệ tới 50,00% (27/54
trƣờng hợp). Điều này cho thấy khi có đột biến
xảy ra thì thuốc rất dễ bị đề kh{ng. Đối với
protein 3BKD, các dạng đột biến phân bố ở tất cả
c{c nhóm, trong đó có 3 đột biến đề kháng mạnh
rimantadin với mức đề kháng trên 70% là S31N
(73,40%), S31T (78,12%), S31W (73,64%). Còn đối
với protein 3LBW, số lƣợng đột biến nhạy cảm
nhiều hơn v| số đột biến đề kháng mạnh
rimantadin ít hơn, c{c đột biến đề kháng với
mức độ phần trăm thấp hơn.
Kết quả docking 4 dạng đột biến kháng
amantadin của protein M2 với các chất khác
Tiến hành docking 4 dạng đột biến
V27A, S31A, S31N, S31W với 151 chất thuộc
6 nhóm dẫn chất: nhóm dẫn chất pyrolidin
đa vòng: 21 chất (7,8) , nhóm dẫn chất
pentacyclo[6.4.0.02,10.03,7.04,9]dodecan: 7 chất(4,8),
nhóm dẫn chất spiran: 18 chất(1,10), nhóm dẫn chất
adamantan: 75 chất(3,5, 7,8,11-13), nhóm dẫn chất

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
spiropiperidin: 18 chất(1,9), nhóm các dẫn chất

khác: 12 chất(4,8,9).
Trong mỗi nhóm dẫn chất đều có những hợp
chất cho thấy khả năng gắn kết tốt với giá trị
điểm số docking thấp (dƣới –10 kJ.mol–1). Nếu so
với điểm số docking của amantadin và
rimantadin với dạng tự nhiên (lần lƣợt là –6,121
và –7,584 kJ.mol–1) thì có nhiều dẫn chất cho thấy
giá trị điểm số docking thấp hơn.

BÀN LUẬN
Đối với dạng đột biến S31W có 8 hợp chất có
khả năng gắn kết rất tốt với điểm số docking
dƣới –15,000 kJ.mol–1 v| điểm số docking của các
chất này với dạng tự nhiên dƣới –10,000 kJ.mol–1.

BCM-2009-48-11873-14
–1
(–18,418 kJ.mol )

BCM-2009-48-11873-18
–1
(–17,681 kJ.mol )

BCM-2009-48-11873-15
–1
(–16,427 kJ.mol )

BCM-2009-48-11873-19
–1
(–17,355 kJ.mol )

Nghiên cứu Y học

Cấu trúc của 8 hợp chất trên đƣợc trình bày ở
Hình 1. Khung cấu trúc chung của các hợp chất
đƣợc thể hiện nhƣ trong Hình 2. Khung cấu trúc
này có thể đƣợc xem nhƣ l| một chất khởi nguồn
(lead compound) để nghiên cứu tạo ra các dẫn chất
khác có hoạt tính ức chế một số dạng đột biến
điểm của kênh proton M2. Phƣơng ph{p nghiên
cứu tiếp theo đƣợc đề xuất là tạo ra hàng loạt các
dẫn chất khác từ khung cấu trúc này, tiến hành
docking các dẫn chất thu đƣợc vào các dạng đột
biến của protein M2, từ đó x{c định các hợp chất
tiềm năng có khả năng ức chế mạnh các dạng
đột biến này.

BCM-2009-48-11873-16
–1
(–17,244 kJ.mol )

JACS-2009-131-8070-7
–1
(–19,553 kJ.mol )

BCM-2009-48-11873-17
–1
(–16,082 kJ.mol )

JACS-2009-131-8070-8

–1
(–15,092 kJ.mol )

Hình 1: Cấu trúc các chất có điểm số docking thấp nhất trên dạng đột biến S31W
giá trị điểm số docking, x{c định đƣợc 3 dạng
đột biến đề kháng mạnh nhất với amantadin là:
S31A, S31N, S31W, còn đối với rimantadin các
Hình 2: Khung cấu trúc chung của 8 hợp chất có
dạng đột biến đề kháng mạnh nhất là: S31N,
điểm số docking tốt nhất trên dạng đột biến S31W,
S31T, S31W, x{c định đƣợc 8 hợp chất trong số
trong đó X l| C hay N, Y: dị vòng nitơ N, nhóm R:
151 dẫn chất có khả năng ức chế tốt nhất trên
mạch nhánh hydrocarbon.
dạng đột biến S31W, đồng thời các chất n|y cũng
KẾT LUẬN
có tiềm năng ức chế tốt trên 3 dạng đột biến
V27A, S31A, S31N. Nghiên cứu cũng đã x{c định
Tóm lại, nghiên cứu đã đạt đƣợc những mục
đƣợc khung cấu trúc chung của 8 hợp chất này.
tiêu đề ra: x{c định đƣợc khả năng gắn kết của
Đ}y l| cơ sở để từ đó ph{t triển nên những dẫn
hai thuốc amantadin và rimantadin thông qua

Chuyên Đề Dƣợc

401


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

chất mới với hi vọng có khả năng l|m thuốc
dùng để sử dụng khi có dịch cúm xảy ra trong
tƣơng lai.
Lời cảm ơn: Nghiên cứu n|y đƣợc tài trợ bởi
Quỹ Phát triển khoa học và công nghệ Quốc gia
(NAFOSTED) trong đề tài mã số 106-YS.052015.31 (cho Thái Khắc Minh).

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

402

Balannik V, Wang J, Ohigashi Y, Jing X, Magavern E, Lamb
RA, Degrado WF, Pinto LH (2009), “Design and
pharmacological characterization of inhibitors of amantadineresistant mutants of the M2 ion channel of influenza A virus”,

Biochemistry, 48(50), 11872-11882.
Dong G, Peng C, Luo J, Wang C, Han L, Wu B, Ji G, He H
(2015), “Adamantane-resistant influenza a viruses in the world
(1902-2013): frequency and distribution of M2 gene mutations”,
PLoS One, 10(3), e0119115.
Du QS, Huang RB, Wang SQ, Chou KC (2010), “Designing
inhibitors of M2 proton channel against H1N1 swine influenza
virus”, PLoS One, 5(2), e9388.
Duque MD, Ma C, Torres E, Wang J, Naesens L, JuarezJimenez J, Camps P, Luque FJ, DeGrado WF, Lamb RA, Pinto
LH, Vazquez S (2011), “Exploring the size limit of templates for
inhibitors of the M2 ion channel of influenza A virus”, J. Med.
Chem, 54(8), 2646-2657.
Eleftheratos S, Spearpoint P, Ortore G, Kolocouris A, Martinelli
A, Martin S, Hay A. (2010), “Interaction of aminoadamantane
derivatives with the influenza A virus M2 channel-docking
using a pore blocking model”, Bioorg. Med. Chem. Lett, 20(14),
4182-4187.
Gerber M, Isel C, Moules V, Marquet R (2014), “Selective
packaging of the influenza A genome and consequences for
genetic reassortment”, Trends Microbiol, 22(8), 446-455.
Rey-Carrizo M, Barniol-Xicota M, Ma C, Frigole-Vivas M,
Torres E, Naesens L, Llabres S, Juarez-Jimenez J, Luque F.J,

8.

9.

10.

11.

12.

13.

DeGrado W.F, Lamb RA, Pinto LH, Vazquez S (2014), “Easily
accessible polycyclic amines that inhibit the wild-type and
amantadine-resistant mutants of the M2 channel of influenza A
virus”, J. Med. Chem, 57(13), 5738-5747.
Rey-Carrizo M, Torres E, Ma C, Barniol-Xicota M, Wang J, Wu
Y, Naesens L, DeGrado WF, Lamb RA, Pinto LH, Vazquez S
(2013),
“3-Azatetracyclo[5.2.1.1(5,8).0(1,5)]undecane
derivatives: from wild-type inhibitors of the M2 ion channel of
influenza A virus to derivatives with potent activity against the
V27A mutant”, J. Med. Chem, 56(22), 9265-9274.
Wang J, Cady S.D, Balannik V, Pinto LH, DeGrado WF, Hong
M (2009), “Discovery of spiro-piperidine inhibitors and their
modulation of the dynamics of the M2 proton channel from
influenza A virus”, J. Am. Chem. Soc, 131(23), 8066-8076.
Wang J, Ma C, Fiorin G, Carnevale V, Wang T, Hu F, Lamb
RA, Pinto L.H, Hong M, Klein M.L, DeGrado WF (2011),
“Molecular dynamics simulation directed rational design of
inhibitors targeting drug-resistant mutants of influenza A virus
M2”, J. Am. Chem. Soc, 133(32), 12834-12841.
Wang J, Wu Y, Ma C, Fiorin G, Wang J, Pinto LH, Lamb RA,
Klein ML, Degrado WF. (2013), “Structure and inhibition of the
drug-resistant S31N mutant of the M2 ion channel of influenza
A virus”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(4), 1315-1320.
Wu Y, Canturk B, Jo H, Ma C, Gianti E, Klein M.L, Pinto L.H,

Lamb R.A, Fiorin G, Wang J, DeGrado W.F. (2014), “Flipping
in the pore: discovery of dual inhibitors that bind in different
orientations to the wild-type versus the amantadine-resistant
S31N mutant of the influenza A virus M2 proton channel”, J.
Am. Chem. Soc, 136(52), 17987-17995.
Zoidis G, Tsotinis A, Kolocouris N, Kelly J.M, Prathalingam SR,
Naesens L, De Clercq E (2008), “Design and synthesis of
bioactive 1,2-annulated adamantane derivatives”, Org. Biomol.
Chem, 6(17), 3177-3185.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2017

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2017

Ng|y b|i b{o được đăng:

15/03/2018

Chuyên Đề Dƣợc