Đánh giá một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn loratadin

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016

ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ HÓA CỦA
HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN
Đào Hồng Loan*; Nguyễn Văn Bạch*
TÓM TẮT
Mục tiêu: nghiên cứu một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn (HPTR) chứa loratadin
(LOR) làm cơ sở khoa học cho việc làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất
này. Phương pháp: ứng dụng phương pháp nhiễu xạ tia X (X-ray), phương pháp quang phổ
hấp thụ hồng ngoại (IR), phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC) và phương pháp hiển vi
điện tử quét (SEM) để nghiên cứu trạng thái kết tinh của LOR ở dạng nguyên liệu và trong
HPTR. Kết quả: dựa vào phân tích phổ nhiễu xạ tia X, phổ hồng ngoại, giản đồ nhiệt và ảnh
SEM của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR, đã xác định được trạng thái kết tinh của
LOR. Kết luận: ở dạng nguyên liệu, LOR tồn tại dưới dạng tinh thể, còn ở trong HPTR, LOR tồn
tại ở dạng vô định hình. Đây là nguyên nhân để độ tan của LOR ở trong HPTR tăng rõ rệt so
với LOR ở dạng nguyên liệu.
* Từ khóa: Loratadin; Hệ phân tán rắn; Tinh thể; Vô định hình.

Evaluation of some Physico-Chemical Characters of Loratadine Solid
Dispersions
Summary
Objectives: To evaluate the physico-chemical characters of loratadine (LOR) solid dispersions and
to explain how increase solubility and enhance bioavailability of LOR. Methods: X-ray, infrared
spectroscopy (IR), differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy
(SEM) were applied to study the crystallinity of LOR in pure and solid dispersions. Result: X-ray,
DSC, IR, SEM studies showed the crystallinity of LOR. Conclusion: The conversion of LOR from
the crystalline to the amorphous state. This is the reason for the solubility of LOR from the solid
dispersions exhibited higher values over that of pure.
* Key words: Loratadine; Solid dispersions; Crystalline; Amorphous.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hệ phân tán rắn là hệ có một pha rắn
(trong đó có chứa một hay nhiều dược
chất) được phân tán hoặc hòa tan trong
một hoặc hỗn hợp chất mang (cariers),
trơ về mặt dược lý và được bào chế bằng

phương pháp thích hợp [1, 5]. HPTR có
tác dụng làm tăng mức độ và tốc độ tan
của các dược chất ít hoặc không tan
trong nước. Từ đó, làm tăng sinh khả
dụng của thuốc. LOR là dược chất thuộc
nhóm kháng histamin thế hệ 2, có tác dụng

* Học viện Quân y
Người phản hồi (Corresponding): Đào Hồng Loan ()
Ngày nhận bài: 22/09/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 15/01/2016
Ngày bài báo được đăng: 22/01/2016

5


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016

điều trị các bệnh dị ứng. Nhưng dược
chất này hầu như không tan trong nước,
có sinh khả dụng thấp. Bằng phương pháp
tạo hỗn hợp vật lý, phương pháp đun
chảy và phương pháp bốc hơi dung môi,
chúng tôi thấy LOR trong HPTR có tốc độ
và mức độ hòa tan tăng rõ rệt so với độ

tan của LOR ở dạng nguyên liệu. Trong
đó, tốc độ và mức độ hòa tan của LOR từ
HPTR lớn nhất khi HPTR được bào chế
bằng phương pháp bốc hơi dung môi.
Để lý giải về vấn đề này, một số nhà khoa
học [6, 7] đã nghiên cứu ảnh hưởng cấu
trúc của HPTR đến mức độ và tốc độ hòa
tan của LOR. Để đánh giá cấu trúc của
HPTR được bào chế bằng phương pháp
bốc hơi dung môi, chúng tôi tiến hành:
Đánh giá một số đặc tính lý hóa của
HPTR LOR, làm cơ sở khoa học cho việc
nghiên cứu làm tăng độ tan của LOR
trong các HPTR.
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Nguyên vật li�TR chứa LOR/PVP K30 (hình 1c) được
tạo thành do các đỉnh nhiễu xạ gần giống với PVP K30, không thấy xuất hiện các đỉnh
nhiễu xạ hẹp và nhọn như của LOR ở dạng nguyên liệu. Điều này chứng tỏ: các phân
tử LOR trong HPTR đã chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình. Kết quả
nghiên cứu này cũng chứng minh HPTR của LOR và PVP K30 có thể cải thiện được
độ tan của LOR. Kết quả này phù hợp với nhận định của Fenando Frizona và CS [2].
Các tác giả cho rằng: ở HPTR của LOR và PVP K30 với tỷ lệ 1:9 được bào chế bằng
phương pháp bốc hơi dung môi, LOR đã chuyển hoàn toàn từ dạng tinh thể sang dạng
vô định hình. Đó là nguyên nhân chủ yếu để làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của
LOR từ HPTR.
2. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng phƣơng pháp quang phổ hấp thụ
hồng ngo i.
Phân tích HPTR LOR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp
quang phổ hấp thụ hồng ngoại theo phương pháp ở phần phương pháp nghiên cứu.

(a)

(b)

8


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016

(c)

Hình 2: Phổ hồng ngoại của LOR nguyên liệu (a), PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c).
Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của
LOR cho thấy:

3. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng
phƣơng pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC).

Ở dạng nguyên liệu, LOR có các píc ở
số sóng 1.697,36 cm-1 đặc trưng cho liên
kết C=O; 1.643,35 cm-1 đặc trưng cho liên
kết C=N; 1.219,01 cm-1 đặc trưng cho liên
kết C-N (hình 2a). So sánh giữa phổ IR
của LOR ở dạng nguyên liệu và LOR trong
HPTR (hình 2c) (LOR/PVP K30) cho thấy:

Phân tích HPTR LOR với chất mang là
PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp
phân tích nhiệt theo phương pháp được

trình bày ở phần phương pháp nghiên cứu.

- Xuất hiện thêm píc có số sóng
3.419,78 cm-1 của nhóm -OH trong HPTR.
- Píc của nhóm C=O chuyển từ số sóng
1.697,36 cm-1 xuống số sóng 1.649,14 cm-1
và píc này có độ rộng lớn hơn so với píc
của LOR ở dạng nguyên liệu.

(a)

Một số tác giả cho rằng: khi cầu nối
hydro hình thành sẽ làm thay đổi píc đặc
trưng của các nhóm chức, có thể làm
giảm dải tần và làm tăng độ rộng của píc
so với dạng nguyên liệu. Do vậy, có thể
dự đoán sự tạo thành liên kết hydro giữa
nhóm chức của phân tử LOR và PVP K30.
Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của
LOR trong HPTR cho thấy: có sự tương
tác tạo thành liên kết hydro giữa LOR và
PVP K30. Tuy nhiên, tương tác này không
làm thay đổi cấu trúc khung của LOR và
PVP K30 trong HPTR.

(b)

9

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016

(c)

Hình 3: Giản đồ nhiệt của LOR nguyên liệu (a),
PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c).

(a)

Kết quả phân tích giản đồ nhiệt của
LOR cho thấy:
Ở dạng nguyên liệu, LOR cho một píc
thu nhiệt ở khoảng 134oC, tương đương với
nhiệt độ nóng chảy của LOR (hình 3a).
Trên giản đồ nhiệt của PVP K30, không
thấy xuất hiện píc có đỉnh cao, nhọn mà
chỉ thấy một píc thu nhiệt rộng từ 50 1000C (hình 3b). Ở HPTR chứa LOR/PVP
K30, không thấy xuất hiện píc thu nhiệt
của LOR (hình 3c). Điều này chứng tỏ:
HPTR có cấu trúc đồng nhất và LOR chuyển
từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình.
Kết quả này cũng phù hợp với nhận định
của Fenando Frizona và CS [2]. Các nhà
nghiên cứu đã nhận định: LOR trong HPTR
đã được chuyển hoàn toàn từ dạng tinh
thể (ở nguyên liệu) sang dạng vô định
hình và cũng giải thích: giản đồ nhiệt của
PVP K30 xuất hiện píc thu nhiệt rộng
trong khoảng 50 - 1000C là do mất nước,
vì PVP K30 có tính hút ẩm mạnh.

4. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng
phƣơng pháp hiển vi điện tử quét (SEM).
Phân tích HPTR LOR với chất mang là
PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp
hiển vi điện tử quét theo phương pháp được
trình bày ở phần phương pháp nghiên cứu.
10

(b)

(c)

Hình 4: Ảnh SEM của LOR nguyên liệu (a),
PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c).


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016

Kết quả phân tích ảnh SEM của LOR
cho thấy:
Ở dạng nguyên liệu, LOR tồn tại ở
dạng tinh thể hình que (hình 4a). PVP K30
là chất vô định hình có dạng hình cầu
(hình 4b), còn LOR trong HPTR không
xuất hiện các tinh thể hình que như dạng
nguyên liệu (hình 4c). Kết quả trên chứng
minh, PVP K30 đã tạo lớp vỏ thân nước
bên ngoài bao quanh LOR.
KẾT LUẬN
Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X

(X-ray), phương pháp quang phổ hấp thụ
hồng ngoại (IR), phương pháp phân tích
nhiệt vi sai (DSC) và phương pháp hiển vi
điện tử quét (SEM) đã xác định được
trạng thái kết tinh của LOR ở dạng nguyên
liệu và trong HPTR. Trên cơ sở phân tích
các phổ nhiễu xạ tia X, phổ hấp thụ hồng
ngoại, giản đồ nhiệt và ảnh chụp SEM, đã
xác định được LOR đã chuyển hoàn toàn
từ dạng tinh thể ở nguyên liệu sang trạng
thái vô định hình trong HPTR được bào
chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi
với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10.
Đây là căn cứ khoa học để lý giải việc
tăng mức độ và tốc độ hòa tan của LOR
trong HPTR. Đồng thời, kết quả nghiên
cứu trên là cơ sở cho các nghiên cứu tiếp
theo về bào chế HPTR chứa LOR, nhằm
mục đích làm tăng độ tan và cải thiện sinh
khả dụng của dược chất này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Văn Long. Một số vấn đề về
HPTR và ứng dụng trong bào chế các dạng
thuốc. Tạp chí Dược học. 1993, số 6, tr.10-14.
2. Fernando Frizona, Josimar de Oliveira
Eloy, Carmen Maria Donaduzzi, Márcia
Lina Mitsui, Juliana Maldonado Marchetti.
Dissolution rate enhancement of loratadine in
polyvinylpyrrolidone K-30 solid dispersions by

solvent methods, Powder Technology. 2013,
235, pp.532-539.

3. Ingle US, Gaikwad PD, Bankar VH,
Pawar SP. A review on solid dispersion:
A dissolution enhancement technique. I J R A
P. 2011, 2 (3), pp.751-757.
4. Meenakshi J et al. Solid dispersion:
A technology for the improvement of oral
bioavailability of poorly soluble drugs. C P R.
2012, 2 (4), pp.668-677.
5. Rahul M. Patil, Ajim H. Maniyar,
Mangesh T. Kale, Anup M. Anup M. Akarte,
Dheeraj T. Baviskar. Solid dispersion: strategy
to enhance solubility, Int J Pharm Tech Sci
Rev and Res. 2011, 8 (2), pp.66-73.
6. Singh Pooja, Bajpai Meenakshi, Srivatava
Shruti. Physicochemical characterization and
dissolution enhancement of loratadine-hydroxypropyl-β-cyclodextrin binary systems.
Journal of Pharmaceutical Sciences & Research.
2011, 3 (4), pp.1170-1175.
7. Szabados-Nacsa A1, Sipos P, Martinek T,
Mándity I, Blazsó G, Balogh Á, Szabó-Révész P,
Aigner. Physico-chemical characterization and
in vitro/in vivo evaluation of loratadine:
dimethyl-β-cyclodextrin inclusion complexes.
J Pharm Biomed Anal. 2011, 55 (2), pp.294-300.

11