Bài giảng Kháng sinh cấu trúc peptid

KHÁNG SINH 
CẤU TRÚC PEPTID

PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO


KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID
Mục tiêu
­Nhận diện được cấu trúc căn bản, danh pháp, phân loại
­Trình bày được sự liên quan giữa cấu trúc và tác động 
­Trình bày được những kiến thức căn bản về điều chế, tính 
chất lý hóa, dược lý
­Vận  dụng  được  những  kiến  thức  về  phổ  tác  dụng,  tác 
dụng  phụ  và  độc  tính  của  các  kháng  sinh  cấu  trúc 
polypeptid và glycopeptid trong thực hành sử dụng thuốc.


KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID

• Gồm nhiều hợp chất peptid tác dụng kháng vi khuẩn 
theo nhiều cơ chế khác nhau. 
• Một số chỉ tác động trên VK gram dương, số khác chỉ 
tác động trên VK gram âm.
• Các phân tử peptid luôn có phần phụ là acid béo. 
• Các peptid khó bị chuyển hóa nên ít bị đề kháng
• Về phân loại: chia thành 2 nhóm chủ yếu, đó là nhóm 
polypeptid và nhóm glycopeptid


KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID
Kháng sinh polypeptid:  

•là nhóm lớn các chất có nguồn gốc tự nhiên. 
•Một số chất được cấu tạo chỉ gồm các aminoacid qua cầu 
nối amid truyền thống
•Một số chất khác được cấu tạo từ các acid có nhóm amin, 
nối với nhau theo cách không qua cầu nối peptid truyền 
thống. 
•Chuổi peptid có thể thẳng, vòng hoặc cả thẳng và vòng.
•Bacitracin và các polymycin là những kháng sinh tiêu biểu


KHÁNG SINH CẤU TRÚC PEPTID
Kháng sinh glycopeptid 
•Bao gồm các kháng sinh có cấu trúc đa vòng (polycyclic)
•Cấu tạo từ các aminoacid qua liên kết peptid. 
•Các amino acid này hầu hết có nhân thơm, loại không phổ 
biến và cấu hình D. 
•Cấu trúc của polycyclic được glycosylat hóa bằng phân tử 
đường amino hay trung tính. 
•Glycopeptid thân nước, acid hay kiềm và hầu như không 
hấp thu qua đường uống. 
•Vancomycin và Teicoplanin là hai kháng sinh đầu tiên


BACITRACIN
Cấu trúc hexapeptid có một nhóm thiazolidin, thu được từ sự lên men của 
Bacillus licheniformis hoặc B. subtilis. 
Thành phần: hỗn hợp bacitracin A, B1, B2 và B3, trong đó loại A ~ 40 %.
H2 N
H
S

H

CH3
R
N
L-Leu-D-Glu-Y- L-Lys-D-Orm-X- D-Phe

O

Tên
Bacitracin A
Bacitracin B1
Bacitracin B2
Bacitracin B3

L-Asn-D-Asp-L-His

Công thức
C66H103N17O16S
C65H101N17O16S
C65H101N17O16S
C65H101N17O16S

X
L­Ile.
L­Ile.
L­Val
L­Ile.

Y

R

L­Ile.
L­Ile.
L­Ile.
L­Val

CH3
H
CH3
CH3


BACITRACIN
Kiểm nghiệm
Dạng sử dụng: bacitracin sulfat Zn

Định tính
Sắc ký lớp mỏng (phát hiện bằng ninhydrin)
Phản ứng với CuSO4 trong môi trường kiềm cho màu tím
Thử tinh khiết
Thành phần % tổng A, B1, B2 và B3 phải ≥ 70 %, 
Bacitracin A ≥ 40 %. 
Định lượng
PP vi sinh vật, dùng bacitracin kẽm chuẩn làm chất đối chiếu .


BACITRACIN

Phaûn öùng amino acid vôùi ninhydrin


BACITRACIN

P h o å   k h a ù n g  k h u a å n  
Bacitracin có hoạt tính tốt trên cầu khuẩn
gram dương.
Phổ kháng khuẩn bao gồm cả Tre p o n e m a  
p a llid u m .
Hoạt tính kháng khuẩn đôi khi tính bằng đơn
vò quốc tế (1 IU = 18,2 mg chế phẩm chuẩn).


BACITRACIN

Cơ chế tác động
Bacitracin tác động bằng cách ức chế sự tổng hợp thành 
tế bào của VK:
•Do ưc chế sinh tổng hợp peptidoglycan ở giai đoạn sau 
(giai đoạn dephosphoryl hóa) 
•Làm rối loạn chức năng thấm qua màng sinh chất của tế 
bào vi khuẩn. 


BACITRACIN

Dược động học
Hấp thu kém qua da, ruột, màng phổi và bao hoạt dịch, 

không hấp thu qua đường uống.
Thời gian bán hủy là 1,5 giờ. 
Bài xuất qua thận, khoảng 30 % dạng tự do còn hoạt tính.
Độc tính cao trên thận và thần kinh nên chỉ dùng tại chỗ.


BACITRACIN
Chỉ định
Bacitracin được chỉ định trong các trường hợp nhiễm trùng 
về mắt, miệng và tai mũi họng.
Dạng dùng
Thuốc mỡ và thuốc mỡ tra mắt chứa 400­500 IU/g
Dung dịch 100­200 IU/ml pha trong dd NaCl để bơm vào 
khớp, vết thương, khoang phổi.


VANCOMYCIN

Vancomycin là một glycopeptid gồm 3 vòng, kết hợp với 1 
phân tử đường disaccharid.


VAN COMYCIN
Liên quan cấu trúc – tác động
•Một heptapeptid thẳng gồm 5 acid amin ở vị trí 2, 4, 5. 6, 7 
mang vòng thơm; 2 acid amin ở vi trí 1 và 3 là acid amin béo: 
N­methyl leucin và acid amino aspartic; 
•Một disaccarid ở vị trí 4 được tạo thành từ một phân tử 
glucose và một phân tử vancosamin.
•Hoạt tính chủ yếu ở phần aglycol peptid của phân tử. 

•Đường vancosamin có vai trò kết hợp thuốc với receptor. 


VAN COMYCIN
Cơ chế tác động
Vancomycin có 3 cơ chế tác động riêng biệt, điều này làm 
cho thuốc có khả năng chống sự đề kháng VK.
• ức chế sự tổng hợp thành vi khuẩn gram dương 
• gia tăng tính thấm của màng tế bào 
• ức chế sự tổng hợp của acid ribonucleic. 
Vancomycin có tác động diệt khuẩn
Vancomycin kết hợp rất chặt với phân tử acyl-D-alanyl-D-alanin,
trạm cuối của đơn vò cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn, do
đó làm cho tế bào bò ly giải.


VAN COMYCIN
Phổ kháng khuẩn
Phổ kháng khuẩn hẹp, giới hạn ở vi khuẩn Gram (+):  
•Tụ cầu: S. aureus, Staphylococcus coagulase negative...
•Liên cầu: Strep. pyrogenes, pneumoniae, viridans, bovis...
•Cầu khuẩn đường ruột: Enterococcus faecalis, E. faecium
•Corynebacterie gây bệnh: C. diphtheriae
•Clostridium: C. difficile, C. perfringens 
•VK kỵ khí gram (+) khác: Peptococcus, Peptostreptococcus.


VAN COMYCIN
Dược động học
•Vancomycin thực tế không hấp thu qua đường uống

•Dùng uống trong điều trị viêm ruột màng giả do Clostridium 
difficile, viêm ruột do tụ cầu S. aureus.
•Phân phối tốt vào hoạt dịch, dịch màng phổi, dịch màng 
trong tim và dịch cổ trướng. 
•Thấm qua dịch màng não tùy mức độ viêm và tuổi tác 
•Phân bố vào mô xương kém khi không có viêm và trung bình 
trong trường hợp có sự hiện diện của sự viêm.


VAN COMYCIN
Tác dụng phụ
•Tác dụng phụ thường gặp nhất là viêm tĩnh mạch (13%). 
•Độc tính trên tai hiếm, thường gặp ở bệnh nhân bị suy thận 
hoặc điều trị song song với một thuốc gây độc ở tai khác.
•Độc tính trên thận gây ra do vancomycin thì rất hiếm, nhưng 
gia tăng đáng kể khi dùng kết hợp với aminosid.


VAN COMYCIN
Chỉ định
•Nhiễm trùng nặng do S. aureus hoặc S. coagulase negative 
đề kháng methicillin 
•Nhiễm trùng Streptococcus nặng ở những bệnh nhân dị ứng 
với beta lactamin (viêm màng trong tim).
•Nhiễm trùng những mầm gram dương đa đề kháng khác 
•Viêm ruột do Clostridium difficile
•Dự phòng viêm màng trong tim do vi khuẩn ở những bệnh 
nhân dị ứng với beta lactamin hoặc ngăn ngừa nhiễm trùng ở 
bệnh nhân bị ung thư.

TEICOPLANIN
HO

NHR

HO
H2C

O

OH
Cl
CH2OH
HO
HO

O

Cl

O

O

H
O
NHCOCH3
O

O

N
H H
NH
H

O
OH

O H H
N
O

C
­

O

HO

OH
O

OH

O

N
H H

+

N H3

O
HO

O

HO

N
H

O

O H H
N

CH2OH
OH
OH

Cấu trúc
Phức hợp của nhiều phân tử lipoglycopeptid gồm 5 phân tử chính. 
Có một cấu trúc chung heptapeptid, kết nối với 3 đường
Nhánh thế R của glucosamin là một acid béo cấu tạo từ 9­11 C. 

TEICOPLANIN
Liên quan cấu trúc­tác động
Clor gắn trên aglycol quyết định tác dụng kháng khuẩn
Nhóm diphenyl ether đóng góp vào hoạt tính kháng khuẩn.
Phổ kháng khuẩn
Phổ kháng khuẩn tương tự vancomycin.
Diệt khuẩn đối với đa số VK gram dương Staphylococcus 
Trụ khuẩn đối với Enterococcus, và các Listeria.
Kết hợp với aminosides, imipenem và fosfomycin, teicoplanin 
thể hiện tác động đồng vận in vitro trên cầu khuẩn G+


TEICOPLANIN
Chỉ định
Teicoplanin có ưu điểm hơn vancomycin trong sử dụng
• Thời gian bán hủy dài hơn; 
• Hấp thu tốt hơn trong mô mềm, đặc biệt là xương; 
• Có thể dùng đường tiêm bắp; 
• Độc tính tai và thận kém.

Dùng trong những trường hợp nhiễm trùng mãn tính xương và 
mô mềm, nhiễm trùng do thẩm phân màng bụng. 
Dự phòng, đặc biệt trước khi phẫu thuật tim hay chỉnh hình, 
phòng ngừa nhiễm trùng do viêm màng trong tim


POLYMYXIN
Giới thiệu chung
•Được ly trích vào năm 1947 từ Bacillus polymixa. 
•Cấu trúc gồm 10 peptid (decapeptid)

•

Decapeptid chứa một vòng heptapeptid và một chuỗi thân dầu ở vị 
trí N tận cùng, gồm 8­9 nguyên tử carbon. 

•

Decapeptid chứa từ 5 ­ 6 acid  ­diamino butyric (Dab).

•

Vòng heptapeptid được gắn kết bởi những  ­amino và carboxylic 
của acid  ­diaminobutyric trên chuỗi acid béo. 

•8 Polymixin A, B1, B2, D1, E1, E2, S, T1.. Có tác dụng.
•Chỉ sử dụng trong điều trị Polymixin B (B1 và B2), và 
polymycin E2 (Colistin).


POLYMYXIN
Polymycin B sulfat

Colistin


POLYMYXIN
Tính chất lý hóa
• Các polymixin sulfat (B và E) là những muối do proton hóa 5 
nhóm amin L­Dab  chất tẩy rửa cation  độc tính cao
• Ioon hóa trị 2, acid và base mạnh bất hoạt sulfat polymixin B.

• Colistin bền trong dung dịch có pH từ 5,5­8 và polymixin B 
bền ở pH trung tính.
• Tương kỵ trong dung dịch với nhiều kháng sinh như beta 
lactam, chloramphenicol, novobiocin, kanamycin….và với 
những thuốc khác như:, prednison, phenobarbital….