Khảo sát đáp ứng vi rút nhanh với điều trị peg interferon và ribavirin ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tại Bệnh viện Thống Nhất

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

Nghiên cứu Y học

KHẢO SÁT ĐÁP ỨNG VI RUT NHANH VỚI ĐIỀU TRỊ
PEG-INTERFERON VÀ RIBAVIRIN Ở BỆNH NHÂN
VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT
Lê Thị Kim Nhung*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Tìm các yếu tố liên quan đến đáp ứng vi rút nhanh ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn được
điều trị Peg-interferon và ribavirin.
Đối tượng: Bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn điều trị tại khoa A3 bệnh viện Thống Nhất từ 1/200812/2008, phương pháp tiền cứu, mô tả.
Kết quả: Đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị là 82,9%; Đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị là
85,7%; Các kiểu gen gây bệnh vi rút viêm gan C là genotype 1, 2 và 6. Tác dụng phụ của thuốc làm giảm 3 dòng
tế bào máu, nhưng không có bệnh nhân nào phải giảm liều hay ngừng thuốc điều trị.
Kết luận: Nhiễm genotype 1 và uống rượu làm giảm kết quả đáp ứng điều trị.
Từ khóa: Viêm gan vi rút C mạn.

ABSTRACT
RAPID VIROLOGICAL RESPONSE TO PEG- INTERFERON PLUS RIBAVIRIN HEPATITIS C
TREATMENT IN THONG NHAT HOSPITAL
Le Thị Kim Nhung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 95 - 99
Objectives: Week 4 Rapid Virological Response Predicts Sustained Response to pegylated interferon plus
ribavirin Hepatitis C Treatment.
Methods: Patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon in Thong Nhat hospital from 1/200812/2008.
Results: Rapid virological response (RVR) is 82.9%; Early Viral Response (EVR) is 85.7%; there are 3
genotypes: 1; 2 and 6. There are hematological (blood-related) side effects.
Conclusions: Genotypes 1 poorer response rates compared with genotypes 2 and 6. Alcoholic patients are
poor outcome to pegylated interferon plus ribavirin Hepatitis C Treatment.
Keywords: chronic hepatitis c; Rapid virological response (RVR), pegylated interferon -PegINF.

trình điều trị. Dựa vào nồng độ này để xác định
MỞ ĐẦU
bệnh nhân có đáp ứng hay không đáp ứng vi
Hiện nay điều trị viêm gan vi rút C mạn tính
rút. Thời điểm then chốt để theo dõi đáp ứng
có nhiều tiến bộ trong những năm gần đây,
điều trị là xác định nồng độ HCV RNA vào lúc
nhưng còn một số lớn bệnh nhân chưa đạt được
trước khi điều trị và các tuần 4, 12, 24 sau điều
đáp ứng vi rút lâu dài (sustained virologic
trị và sau khi ngừng điều trị. Đối với bệnh nhân
response-SVR). Muốn tối ưu hóa điều trị và
có đáp ứng vi rút nhanh (rapid virologic
muốn hiểu rõ đáp ứng của bệnh nhân với một
response) sau 4 tuần điều trị có thể được xem
phương cách điều trị chúng ta phải theo dõi
xét giảm thời gian trị liệu trong một số nghiên
thường xuyên nồng độ HCV RNA trong quá
cứu gần đây, đồng thời có ý nghĩa tiên đoán đáp
* Bệnh viện Thống Nhất Tp Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS. BS. Lê Thị Kim Nhung,

ĐT: 0918834211,

Email:

Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011

95

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

ứng vi rút lâu dài. Chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài này nhằm mục tiêu tìm hiểu các yếu
tố liên quan đến đáp ứng vi rút nhanh sau 4
tuần điều trị peg-interferon ở bệnh nhân viêm
gan vi rút C mạn tính.

Tổng quan
Vi rút viêm gan C (hepatitis C virus –
HCV) là nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh
gan mạn tính. Theo thống kê của các cơ quan
y tế Hoa Kỳ bệnh viêm gan vi rút C mạn tính
là chỉ định hàng đầu của ghép gan tại Hoa
Kỳ(1,4). Nhiễm viêm gan vi rút C mạn tính xảy
ra trong khoảng 70-80% người đã từng tiếp
xúc với vi rút và có thể dẫn đến xơ gan trong
vòng 20-30 năm sau. Biến chứng của nhiễm vi
rút viêm gan C mạn tính là suy gan và ung
thư gan. Vì vậy điều trị nhằm mục đích làm
chậm tiến triển và giảm các biến chứng ngoài
gan, ngăn ngừa phần nào nguy cơ biến chứng
xơ gan và ung thư gan(4). Tất cả bệnh nhân
viêm gan vi rút C mạn tính nên được xem xét
để điều trị. Trước khi bắt đầu điều trị bác sĩ
thường đánh giá diễn tiến bệnh, xác định các
yếu tố nguy cơ, thảo luận với bệnh nhân

những ích lợi và tác dụng phụ của thuốc, yêu
cầu bệnh nhân tuân thủ điều trị để đạt được
kết quả cao nhất(4). Phối hợp peg-interferon và
ribavirin là điều trị chuẩn hiện nay đối với
bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính. Phác
đồ này rất có hiệu quả đối với vi rút viêm gan
C genotype 2 và 3, gần 76% bệnh nhân có đáp
ứng vi rút lâu dài (sustained virologic
response-SVR).
Mục đích cơ bản của điều trị viêm gan vi
rút C mạn tính là loại bỏ vi rút ra khỏi cơ thể
người nhiễm, để bệnh gan chậm phát triển,
ngăn ngừa diễn tiến sang xơ gan và giảm
nguy cơ ung thư gan. Loại bỏ hoàn toàn vi rút
dựa vào bằng chứng nồng độ HCVRNA dưới
ngưỡng phát hiện (hiện nay nhiều tác giả
thống nhất là < 50 UI/ml)(1,4), vào thời điểm
ngừng điều trị và 6 tháng sau ngừng điều trị
gọi là đáp ứng vi rút lâu dài. Các yếu tố tiên
lượng thất bại điều trị đã được các tác giả

96

nghiên cứu. Những người nghiện ma túy, liên
quan đến việc ngừng thuốc và không đáp
ứng(3). Onishi và cộng sự chứng minh được sự
liên quan giữa uống rượu và tình trạng loại
bỏ vi rút. Trong phân tích của Anand và cộng
sự cho thấy người uống rượu có tỉ lệ ngừng
thuốc cao (40% s với 26% (p = 0,0002) và tỉ lệ

đáp ứng vi rút lâu dài thấp hơn người chưa
bao giờ uống rượu (14% so với 20% p = 0,06).
Nhiễm viêm gan vi rút C genotype I là yếu tố
then chốt làm giảm hiệu quả của điều trị. Đáp
ứng kém xảy ra khi điều trị 12 tuần mà nồng
độ HCVRNA chỉ giảm dười 2log10 (100 lần) so
với nồng độ trước điều trị. Đặc điểm này
được ghi nhận ở 20% nhiễm vi rút viêm gan C
genotype I và khoảng 3% ở bệnh nhân nhiễm
genotype 2 và 3. Ngoài genotype I, các yếu tố
giảm đáp ứng với điều trị được ghi nhận là sử
dụng ma túy, tâm thần, đồng nhiễm
HIV/HCV, xơ gan, tuổi cao, sắc tộc da màu,
béo phì, tiểu đường kháng insulin.

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân vào khoa A3 từ 01/2008-12/2008
được chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn, có chỉ
định điều trị đặc hiệu theo tiêu chuẩn của hiệp
hội gan Châu Á Thái Bình Dương (APASL)2007:
Anti HCV (+); men ALT và AST tăng ≥ 1,5 lần;
HCVRNA ≥ 104 copy/ml.
Không có CCĐ như bệnh lý tuyến giáp;
suy thận; xơ gan mất bù; rối loạn tâm thần;
loạn nhịp tim.
Bệnh nhân được giải thích về ích lợi và tác
dụng phụ của thuốc và chấp thuận tham gia
trị liệu.
Phác đồ: peg-interferon α 2a 180μg (hoăc

peg-interferon α 2b 80μg)/1lần/1tuần kết hợp
với uống ribavirin 800mg (bệnh nhân < 75kg)
hoặc 1000mg (bệnh nhân > 75kg) mỗi ngày.
Xét nghiệm HCVRNA định lượng trước
điều trị, sau điều trị 4, 12, 24 tuần và kết thúc
điều trị.

Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011
Phương pháp nghiên cứu
Tiền cứu mô tả, cắt ngang.
Xử lý số liệu bằng SPSS 13.0 for window.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Gồm 35 bệnh nhân, nam: 24 (68,8%), nữ:
11 (31,4%).
Bảng 1: So sánh men gan trước và sau điều trị 4 tuần
Trước điều trị
86,94 ± 53,51
89,14 ± 58,24

Men
AST
ALT

Sau điều trị
64,15 ± 58,73
43,71 ± 16,41

P
0,184
< 0,001

Bảng 2: So sánh BC, HC TC trước và sau điều trị
Trước điều trỊ
4,32 ± 0,59
6,02 ± 1,21
173,94 ± 56,57

CTM
HC
BC
TC

Sau điều trỊ
3,76 ± 0,56
4,49 ± 1,26
152 ± 59,9

P
< 0,001
< 0,001
< 0,001

Tỉ lệ đáp ứng vi rút nhanh và sớm sau 4, 12
tuần điều trị
Gồm có: 29 (82,9 %) bệnh nhân có đáp ứng vi rút
nhanh, 30 (85,7%) bệnh nhân có đáp ứng vi rút sớm.

100.0%

82.90% 85.70%

80.0%
60.0%
40.0%

Ñaù
p öù
nVR
nhanh
Khoâ
ng ÑÖ
Nhanh
Ñaù
p öù
ng VR
sôm
Khoâ
ng ÑÖ sôù
m

20.0%
0.0%

17.10% 14.30%

Biểu đồ 2: Đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị

liên quan đến genotype
Bảng 3:
Genotype

GEN I
GEN II + VI

Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng P
(%) có đáp không đáp ứng cộng
ứng
nhanh
13 (72,2%)
5 (27,8%)
18
3+7 (10%)
0 (0%)
10 < 0,01

Bảng 4: Đáp ứng vi rút nhanh liên quan đến uống
nhiều rượu
Uống rượu Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng
P
(%) có đáp không đáp ứng cộng
ứng
nhanh
Có uống
3
3
6
< 0,05

rượu

Nghiên cứu Y học

Uống rượu Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng
(%) có đáp không đáp ứng cộng
ứng
nhanh
Không uống
26
3
29
rượu

P

Bảng 5: Đáp ứng vi rút nhanh liên quan đến đái
tháo đường
Đái tháo
đường

Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng
P
(%) có đáp không đáp ứng cộng
ứng
nhanh
Có ĐTĐ
5
1
6

> 0,05
Không ĐTĐ
24
5
29

Bảng 6: Đáp ứng vi rút nhanh qua phân tích đa biến
Yếu tố liên Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng
P
quan
(%) đáp ứng không đáp ứng cộng
Gen I
13
5
18 > 0.05
Gen II, VI
10
0
10 < 0,05
Uống nhiều
3
3
6
< 0,05
rượu
ĐTĐ
5
1
6
>0,05

BÀN LUẬN
Điều trị peg-interferon đã làm cải thiện chức
nang gan rõ rệt ở bệnh nhân viêm gan vi rút C
mạn tính. Ở bảng 1 cho thấy men ALT và AST,
đều giảm sau 4 tuần điều trị. Nhiều nghiên cứu
lâm sàng, đa trung tâm đánh giá vai trò của peginterferon trong điều trị viêm gan vi rút C mạn
tính cho thấy mặc dù ức chế vi rút không hoàn
toàn nhưng vẫn có lợi, lợi ích này bao gồm ngăn
ngừa xơ hóa tiến triển, giảm tình trạng viêm gan
giảm tỉ lệ ung thư gan góp phần làm tăng tuổi
thọ (Gastroenterology 1999; 117: 1164-1176; J
Hepatol. 2001; 35; 272-278).
Trong bảng 2 theo dõi tác dụng phụ của
thuốc cho thấy tất cả các tế bào máu hồng cầu
(HC), bạch cầu (BC), tiểu cầu (TC) đều bị giảm
ngay sau 1 tháng điều trị, có ý nghĩa thống kê.
Tuy nhiên không có bệnh nhân có bệnh nhân
nào phải giảm liều hoặc ngừng điều trị vì giảm
tế bào máu qúa mức. Trong suốt quá trình điều
trị chưa có bệnh nhân nào bị giảm TC dưới
50.000/ml. Theo các chuyên gia về gan khi số
lượng TC giảm dưới 50000/ml thì nên giảm liều
peg-interferon, TC giảm dưới 25000-30000/ml
nên ngừng điều trị(4).

Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011

97

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011

Tỉ lệ đáp ứng nhanh (rapid virologic
response-RVS) của chúng tôi khá cao 82,9%.
Ngay cả genotype I cũng có tỉ lệ đáp ứng vi rút
nhanh khoảng 70%. Theo nghiên cứu của
Sachez-Tapias và cộng sự (program and abstract of
the 55th Annual Meeting of the AASLD: Oct 29-Nov
2, 2004; Boston, Massachusetts. Abstract 126), của
Ferenci và cộng sự (program and abstract of the 41th
Annual Meeting of the EASLD, April 26-30.
Austria. Abstract 8), của Mangia và cộng sự (N
Engl J Med 2005; 352:2609-2617) đều ghi nhận
bệnh nhân nào đạt được đáp ứng vi rút nhanh
(RVS ) sau 4 tuần điều trị và đáp ứng vi rút sớm
(early virologic response-ERV) sau 12 tuần điều
trị, sẽ đạt được đáp ứng vi rút lâu dài với tỉ lệ rất
cao. Ở Việt Nam chủ yếu mắc ba kiểu gen là 1, 2
và 6, chúng tôi cũng chỉ gặp ba kiểu gen này(2).
Một số tác giả đề nghị rút ngắn thời gian điều trị
đối với genotype I còn 24 tuần, nếu sau 4 tuần
bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, khi nồng độ
vi rút dưới ngưỡng phát hiện (< 3200 copy/ml,
hoặc < 50UI/ml)(4). Tuy nhiên vi rút viêm gan C
có thể giảm nhanh chóng trong thời gian đầu
điều trị, nhưng sau đó lại tiếp tục gia tăng trở
lại, điều này còn chưa được lý giải. Trong 29

bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, sau khi tiếp
tục điều trị nồng độ vi rút vẫn tiếp tục dưới
ngưỡng phát hiện ở tuần thứ 12 (đáp ứng vi rút
sớm - ERV). Trong phần hạn chế của đề tài, một
số bệnh nhân còn đang tiếp tục điều trị nên
chúng tôi chưa đánh giá được đáp ứng vi rút lâu
dài. Trong 6 bệnh nhân chưa có đáp ứng vi rút
nhanh được tiếp tục điều trị có thêm 1 bệnh
nhân có đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị
(85,7%), 5 bệnh nhân còn lại số lượng vi rút tăng
hơn so với sau 4 tuần điều trị và đã được ngừng
điều trị.
Đối với bệnh nhân nhiễm genotype I, được
nhiều nghiên cứu chứng mính là có đáp ứng rất
chậm với điều trị, đồng thời cũng gia tăng
ngưỡng phát hiện ở tuần 12 của điều trị hoặc gia
tăng tỉ lệ tái phát(4). Chúng tôi gặp 10 bệnh nhân
genotype 2 và 6 tất cả đều cho đáp ứng vi rút
nhanh, trong đó 5/18 bệnh nhân nhiễm
genotype 1 không đáp ứng (p = 0,081).

98

Bảng 4 và 6 cho thấy mối liên quan giữa đáp
ứng vi rút nhanh với uống nhiều rựơu. Chúng
tôi gặp 6 bệnh nhân uống rượu (# 175ml rượu >
350 mỗi ngày) trước điều trị, thì có 3 bệnh nhân
không đáp ứng vi rút nhanh. Theo phân tích
đơn biến cho thấy rượu làm giảm đáp ứng vi rút
nhanh có ý nghĩa thống kê (với p < 0,05). Trong

nhiều nghiên cứu cho thấy uống rượu trên 80g
mỗi ngày có thể làm giảm đáp ứng với điều trị.
Ohnishi và cộng sự chứng minh được sự liên
quan giữa rượu và tình trạng loại bỏ vi rút.
Không có bệnh nhân nào uống rượu trên 60g
mỗi ngày có đáp ứng vi rút nhanh, trong khi có
27,7% ở người uống rượu không thường xuyên
loại bỏ hoàn toàn vi rút khỏi cơ thể. Tuy nhiên
khi phân tích kết qủa ở những người đã điều trị
đầy đủ và đúng liều, người ta lại thấy tỉ lệ đáp
ứng vi rút lâu dài không có sự khác biệt giữa
người uống rượu và người không uống rượu(1).
Kháng insulin và đái tháo đường có liên
quan đến xơ hóa nặng. Đồng thời kháng insulin
là yếu tố tiên lượng quan trọng của vấn đề
không đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan vi
rút C mạn tính(1). Số lượng bệnh nhân nghiên
cứu của chúng tôi còn ít nên kết quả khó so sánh
với các tác giả khác.

KẾT LUẬN
Qua khảo sát 35 bệnh nhân viêm gan vi rút
C mạn tính được điều trị bằng peg-interferon và
ribavirin chúng tôi thấy
+ Đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị
là 82,9%.
+ Đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều
trị là 85,7%.
+ Các kiểu gen gây bệnh vi rút viêm gan C là
genotype 1, 2 và 6.

+ Tác dụng phụ của thuốc làm giảm 3 dòng
tế bào máu, nhưng không có bệnh nhân nào
phải giảm liều hay ngừng thuốc điều trị .
+ Nhiễm genotype 1 và uống rượu làm giảm
kết quả đáp ứng điều trị.

Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

Gilles H, Fred MV, Retreatment strategies for patients failing
first-line therap (2007). “Clinical Care Options –
”
Hồ Tấn Đạt và cộng sự (2006). “Kiểu gen của vi rút viêm gan C
ở Việt nam; Y học thành phố HCM; tập 10 số 1-2006” :28-33

3.

4.

Nghiên cứu Y học

Nguyễn Hữu Chí (2008). “Chiến lược tái điều trị cho bệnh nhân
viêm gan vi rút C thất bại với phác đồ bậc nhấ”, tạp chí Gan mật
Việt nam; số 3-2008: 7-21

Yee HS et al Practice Guidelines (2006). “Managerment and
Treatment of Hepatitis C viral Infection: Recommendations
from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource
Center Program and the National Hepatitis C Program office –
Am J Gastroenterol 2006”; 101: 2360-2378.

Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011

99