Tổng hợp, xác định cấu trúc các dẫn chất quang hoạt N-heptyl và N-benzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon có tác dụng sinh học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC DẪN CHẤT QUANG HOẠT
N-HEPTYL VÀ N-BENZYL CỦA CIS (+);
CIS (−)-4-(3,4-DIMETHOXYPHENYL) HEXAHYDRO PHTHALAZINON
CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC
Chương Ngọc Nãi*, Trương Ngọc Quỳnh Nhi**, Nguyễn Ngọc Vinh*, Nguyễn Đức Tuấn**,
Đặng Văn Tịnh**

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Những năm gần đây, hoạt tính ức chế chọn lọc phosphodiesterase IV (PDE4) được phát hiện ở
các dẫn chất thế N-alkyl của phthalazinon. Bên cạnh đó, nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước đã
khảo sát thành công quy trình tổng hợp các dẫn chất cis-N-alkyl phthalazinon có tác dụng ức chế chọn lọc
phosphodiesterase IV và tác dụng kháng viêm mạnh. Để tiếp tục công trình nghiên cứu, chúng tôi thực hiện tổng
hợp các dẫn chất quang hoạt N-heptyl và N-benzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro
phthalazinon, đồng thời thực hiện phương pháp xác định cấu trúc các sản phẩm sau tổng hợp.
Mục tiêu nghiên cứu: Nhằm tiếp tục đóng góp vào công trình nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất quang
hoạt phthalazinon có tác dụng ức chế chọn lọc (PDE4) và tác dụng kháng viêm mạnh, chúng tôi tiến hành tổng
hợp các dẫn chất quang hoạt N-heptyl và N-benzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro
phthalazinon.
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Tiến hành tổng hợp các dẫn chất quang hoạt N-heptyl và Nbenzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon. Thực hiện các phương pháp xác định
cấu trúc và kiểm tra độ tinh khiết quang học các sản phẩm tổng hợp được.
Kết quả: Đã tổng hợp thành công các dẫn chất N-heptyl và N-benzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon có tiềm năng sinh học.
Kết luận: Quy trình tách acid carboxylic dạng racemic sử dụng tác nhân bất đối xứng là base tinh khiết về
mặt quang học (R)-(+) và (S)-(−)-α-methylbenzylamin thu được sản phẩm là acid carboxylic có tính quang hoạt
với độ tinh khiết quang học cao. Từ đó, tiến hành tổng hợp và xác định cấu trúc các dẫn chất N-heptyl và Nbenzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon.
Từ khóa: cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon, kháng viêm, ức chế
phosphodiesterase.

ABSTRACT
SYNTHESIS, STRUCTURE DETERMINATION OF NEW CHIRAL DERIVATIVES N-HEPTYL
AND N-BENZYL CIS (+); CIS (−)-4-(3,4-DIMETHOXYPHENYL) HEXAHYDRO PHTHALAZINONE
WITH POTENTIAL BIOLOGICAL ACTIVITIES
Chuong Ngoc Nai, Truong Ngoc Quynh Nhi, Nguyen Ngoc Vinh, Nguyen Duc Tuan,
Dang Van Tinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 359 - 364
Introduction: In recent years, the selective phosphodiesterase IV (PDE4) inhibitory activity was found in
the N-alkyl phthalazinone derivatives. Besides, much research at home and abroad has been surveyed successfully

*Viện Kiểm nghiệm thuốc TP. Hồ Chí Minh
**Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS TS Đặng Văn Tịnh ĐT: 0909382233 Email:

Chuyên Đề Dược Khoa

359


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

the process synthesis cis-N-alkyl phthalazinone derivatives with selective inhibitory effects on phosphodiesterase
IV (PDE4) and strong anti-inflammatory activity. To continue the research, the new chiral derivatives N-heptyl
and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone were synthesized and determinated
the structure.
Aims: To continue contributing to the research of the synthesis of new chiral phthalazinone derivatives with
selective inhibitory effects on phosphodiesterase IV (PDE4) and strong anti-inflammatory activity, the new chiral
derivatives N-heptyl and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone were
synthesized.

Objects and Methods: Synthesize new chiral derivatives N-heptyl and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone. Determine the structure and specifications of the synthesized
products.
Results: Successfully synthesized the new chiral derivatives N-heptyl and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone with potential biological activities.
Conclusions: The optical resolution of racemic carboxylic acid gave chiral of carboxylic acids with high
optical purity by using R)-(+) and (S)-(−)-α-methylbenzylamine, which are pure chiral bases. Then the chiral
derivatives N-heptyl and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone were
synthesized and determinated the structure.
Keywords: cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon, anti-inflammatory activity,
phosphodiesterase inhibitory.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Những năm gần đây, hoạt tính ức chế chọn

ĐỐI TƯỢNG
NGHIÊN CỨU

-

PHƯƠNG

PHÁP

lọc phosphodiesterase IV (PDE4) trong điều trị

Trang thiết bị, hóa chất, dung môi

bệnh viêm cấp tính và mạn tính như bệnh viêm

Trang thiết bị
Bếp khuấy từ gia nhiệt Ika C-Mag HS7, cân

kỹ thuật EK-610i, cân phân tích Mettler Toledo
AB 265-S (Thụy Sĩ), máy cô quay Büchi (Thụy
Sĩ), máy đo góc quay cực Horiba SEPA-300
(Nhật Bản), máy đo điểm chảy Büchi B545
(Thụy Sĩ), máy quang phổ hồng ngoại FTIR
Magna-IR 760 Spectrometer Nicolet (Mỹ), máy
sắc ký lỏng hiệu năng cao Shimadzu LC 20A
(Nhật Bản)máy sắc ký lỏng ghép khối phổ
Agilent 6410 Triple Quad (Mỹ), máy cộng
hưởng từ hạt nhân Bruker 500, cột sắc ký
Gemini C18 (250 x 4,6 mm, 5 µm) (Mỹ), cột Lux
Cellulose-1, 250 x 4,6 mm, 5µm (Mỹ).

khớp dạng thấp và bệnh hen suyễn được phát
hiện

ở

các

dẫn

chất

thế

N-alkyl

của

phthalazinon(5,6). Hiện nay, có nhiều công trình
nghiên cứu trong và ngoài nước đã khảo sát
tổng hợp thành công các dẫn chất cis-N-alkyl
phthalazinon với tác dụng ức chế chọn lọc PDE4
và tác dụng kháng viêm mạnh hơn dẫn chất
trans(2). Tuy nhiên các đồng phân hữu tuyền có
hoạt tính ức chế chọn lọc PDE4 mạnh hơn đồng
phân tả tuyền và dạng racemic(1,3,4), do đó để tiếp
tục công trình nghiên cứu, chúng tôi thực hiện
tổng hợp các dẫn chất quang hoạt N-heptyl và
N-benzyl

của

dimethoxyphenyl)

cis(+);
hexahydro

cis(-)-4-(3,4phthalazinon,

đồng thời thực hiện phương pháp xác định cấu
trúc các sản phẩm sau tổng hợp.

360

Hóa chất, dung môi
Silica gel 60 (0,040-0,063 mm), bản mỏng
silica gel 60 F254 tráng sẵn (Merk). 1,2dimethoxybenzen, nhôm clorid, (R)-(+) và (S)-methylbenzylamin (Merck). Benzyk
(−)bromid,

cis-1,2-cyclohexan
dicarboxylic

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
anhydrid (Aldrich); calci clorid, hydrazin
monohydrat, natri bicarbonat, natri clorid, natri
hydrid 60%, natri sulfat khan (Trung Quốc)
dùng cho tổng hợp; acid hydroclorid (Merck).
Cloroform, diethyl ether, ethanol tuyệt đối, ether
dầu hỏa, ethyl acetat, isopropanol, methanol, n-

hexan
(J.T.Baker),
N,N-dimethylformamid
(Prolabo) dùng cho phân tích.

Phương pháp tổng hợp
Quy trình tổng hợp được thiết kế như sau:
1. R(+)-α-methylbenzylamin/
EtOH

H

H3CO

O

H

H3CO

2. H+

H3CO

H3CO

H3CO

O

Nghiên cứu Y học

H

AlCl3, CH2Cl2, 50-60 oC H CO
3
O

O

1

2a
H
COOH

1. S(-)-α-methylbenzylamin/
EtOH

O

COOH

O

COOH

H3CO

+

2

2. H

H3CO

2b

Hình 1. Sơ đồ tổng hợp acid cis-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohexan carboxylic có tính quang hoạt
H3CO

H2N

H3CO

NH2

R-Br

o

EtOH, 130-140 C

H3CO
2a

O

NaH, DMF

H3CO

COOH

N

3a

N

H3CO
H3CO
N

O

4a, 4b

H

N

O

R

4a: R-: n-C7H154b: R-: C6H5-CH2-

Hình 2. Sơ đồ tổng hợp các dẫn chất thế cis(−) N-alkyl hexahydro phthalazinon
H3CO

H2N

H3CO

NH2

R-Br

o

EtOH, 130-140 C

H3CO
2b

O

NaH, DMF

H3CO

COOH
3b

N

H3CO
H3CO
N

N

O

H

4c, 4d

N

O

R

4c: R-: n-C7H154d: R-: C6H5-CH2-

Hình 3. Sơ đồ tổng hợp các dẫn chất thế cis(+) N-alkyl hexahydro phthalazinon

Các giai đoạn thực hiện
- Tổng hợp nguyên liệu acid cis-2-(3,4dimethoxybenzoyl)cyclohexan carboxylic dạng
racemic
từ
anhydrid
cis-1,2-cyclohexan
dicarboxylic và 1,2-dimethoxybenzen.
- Đóng vòng acid carboxylic vừa tổng hợp
được với hydrazin tạo phthalazinon dạng
racemic có tính kháng viêm.

- Thế các alkyl vào vị trí N- của phthalazinon
với xúc tác natri hydrid tạo các dẫn chất cis(+) và
cis(−) N-alkyl hexahydro phthalazinon có tính
kháng viêm.

Trong thực nghiệm
- Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng.
Sơ bộ tối ưu hóa đối với các phản ứng có hiệu
suất thấp.

- Từ acid carboxylic dạng racemic trên, tiến
hành tách đồng phân quang học bằng (R)-(+) và
(S)-(−)-α-methylbenzylamin.

- Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột (SKC)

và kết tinh lại.

- Đóng vòng 2 đồng phân quang học riêng lẻ
trên tạo phthalazinon có tính quang hoạt.

1

Chuyên Đề Dược Khoa

- Xác định cấu trúc bằng phổ IR, LC-MS và
H-NMR.

361


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

- Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng
nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng, sắc ký
lỏng.
- Kiểm tra độ tinh khiết quang học bằng góc
quay cực riêng và sắc ký lỏng với pha tĩnh bất
đối. Điều kiện sắc ký: Cột Lux Cellulose-1, 250 x
4,6 mm, 5µm (Phenomenex); bước sóng phát
hiện: 317 nm; pha động: triethylamin 0,2% /nhexan: triethylamin 0,2% /isopropanol (90:10);
tốc độ dòng: 0,8 ml/phút; thể tích tiêm mẫu: 5µl;
nhiệt độ cột: 30 oC.

KẾT QUẢ
Racemic
cis-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)
cyclohexan carboxylic acid (2)
Cho từ từ nhôm chlorid (8,01 g, 0,06 mol),
1,2-dimethoxybenzen (8,28 g, 0,06 mol) và

khan bằng Na2SO4. Cô quay dịch chiết loại dung
môi. Hiệu suất 39,33% (1,18 g).

cis(+)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohexan
carboxylic acid (2b)
Cho acid carboxylic dạng racemic (2) (3g,
0,01 mol), ethanol tuyệt đối (30 ml), S(−)-αmethylbenzylamin (1,24 g, 0,01 mol) vào bình
cầu, khuấy trong 15 phút. Để yên 16 giờ, lọc thu
tủa. Rửa tủa với ethanol tuyệt đối 2 lần, kết tinh
lại trong ethanol nóng 2 lần. Acid hóa tủa bằng
HCl 10%, chiết bằng dichloromethan. Rửa dịch
chiết bằng HCl 10%, nước, NaCl bão hòa, làm
khan bằng Na2SO4. Cô quay dịch chiết loại dung
môi. Hiệu suất 41% (1,23 g).

cis(−)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
(3a)

anhydrid (9,24 g, 0,06 mol) vào bình cầu chứa

Cho acid carboxylic có tính quang hoạt (2a)

sẵn dichloromethan lạnh (200 ml). Đun hồi lưu

(1,15 g, 3,94 mmol), hydrazin (3g, 0,06 mol) vào

8h ở nhiệt độ 55-65 OC. Cho hỗn hợp sau phản

bình cầu chứa sẵn ethanol tuyệt đối (25 ml). Đun

ứng vào hỗn hợp nước-đá, acid hóa bằng HCl

hồi lưu ở 130-140 oC trong 8 giờ. Cô quay hỗn

10%. Chiết bằng dichloromethan. Rửa dịch chiết

hợp sau phản ứng, thu tủa cho vào hỗn hợp

bằng HCl 10%, nước, NaCl bão hòa, làm khan

nước-đá, chiết bằng ethyl acetat. Rửa dịch chiết

bằng Na2SO4. Cô quay loại dung môi, thu tủa.

bằng nước cất, NaHCO3 10%, HCl 5%, NaCl bão

Kết tinh lại tủa trong diethylether/n-hexan. Tiến

hòa, làm khan bằng Na2SO4. Cô quay, thu tủa

hành SKC với hệ dung môi n-hexan: ethyl acetat

kết tinh lại trong cồn nóng, SKC với hệ dung

(5:1) thu được sản phẩm tinh khiết dạng kết

môi n-hexan: ethyl acetat (3:2) thu sản phẩm tinh

tinh, màu trắng ngà. Hiệu suất 47% (8,2 g)

khiết dạng bột kết tinh trắng. Hiệu suất 80,2%

cis(−)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohexan
carboxylic acid (2a)
Cho acid carboxylic dạng racemic (2) (3g,
0,01 mol), ethanol tuyệt đối (30 ml), R(+)-αmethylbenzylamin (1,24 g, 0,01 mol) vào bình
cầu, khuấy trong 15 phút. Để yên 16 giờ, lọc thu
tủa. Rửa tủa với ethanol tuyệt đối 2 lần, kết tinh
lại trong ethanol nóng 2 lần. Acid hóa tủa bằng
HCl 10%, chiết bằng dichloromethan. Rửa dịch
chiết bằng HCl 10%, nước, NaCl bão hòa, làm

362

(910 mg). [α ]D : −387,44o (0,4%, CH3OH). m/z:
20

289,1 [M-H]+.

cis(+)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
(3b)
Thực hiện phản ứng đóng vòng acid
carboxylic có tính quang hoạt (2b) (1,15 g, 3,94

mmol) tương tự như trên. Sản phẩm tinh khiết
thu được có dạng bột kết tinh trắng. Hiệu suất
81,34% (923 mg). [α ]D : +388,64o (0,4%, CH3OH).
20

m/z: 289,1 [M-H]+.

Chuyên Đề Dược Khoa


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Nghiên cứu Y học

cis(−)-2-heptyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
(4a )

cis(−)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
(4b)

Cho phthalazinon có tính quang hoạt (3a)

Thực hiện phản ứng benzyl hóa
phthalazinon (3a) (300 mg, 1,04 mmol) tương tự
như trên với benzyl bromid (257 mg, 1,5 mmol).
Sản phẩm tinh khiết thu được có dạng bột kết
tinh thô, màu vàng, mùi hắc. Hiệu suất 78% (307
mg). Mp: 87-99 oC. IR (KBr) 1668 cm-1 (C=O),
1574 cm-1 (nhân thơm). 1H NRM (500MHz,
CDCl3) δ 1,281-1,800 (m, 7H, H5, H6, H7, H8),

2,563-2,581 (d, J = 9 Hz, 1H, H8a), 2,72 (s, 1H,
H8’), 3,051-3,095 (m, 1H, H4a), 3,876-3,894 (t, 6H,
OCH3), 4,916-4,945 (d, J = 14,5 Hz, 1H, CH2),
5,130-5,159 (d, J = 14,5 Hz, 1H, CH2), 6,829-6,846
(t, 1H, H5-arom), 7,182-7,202 (m, 1H, H6-arom),
7,221-7,261 (m, 1H, H2-arom), 7,286-7,442 (m,

(300 mg, 1,04 mmol) vào bình cầu chứa DMF (10
ml), khuấy đều. Sau đó cho NaH (60% trong dầu
khoáng trắng, 30 mg, 1,25 mmol) vào khuấy
trong 1 giờ. Tiếp tục thêm heptyl bromid (269
mg, 1,5 mmol) khuấy trong 6 giờ trong môi
trường khí trơ ở nhiệt độ phòng. Cho hỗn hợp
sau phản ứng vào nước cất lạnh, chiết bằng
ethyl acetat. Rửa dịch chiết với nước cất, NaCl
bão hòa, làm khan bằng Na2SO4. Cô quay thu
tủa, tiến hành SKC với hệ dung môi ether dầu
hỏa (60:90): ethyl acetat (10:1) thu sản phẩm tinh
khiết có dạng bột mịn, màu trắng ngà, mùi hắc.
Hiệu suất 77,11% (310 mg). Mp: 95-99 oC. IR
(KBr) 1644 cm-1 (C=O), 1579 cm-1 (nhân thơm).

m/z: 387,2 [M-H]+. [α ]D : −381,73 o (0,4%, CHCl3).
20

Độ tinh khiết quang học: 93,25 % ee.

cis(+)-2-heptyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
(4c)
Thực hiện phản ứng heptyl hóa phthalazinon

(3b) (300 mg, 1,04 mmol) tương tự như trên. Sản
phẩm tinh khiết thu được có dạng bột mịn, màu
trắng ngà, mùi hắc. Hiệu suất 85,58% (340 mg).
Mp: 95-99 oC. IR (KBr) 1644 cm-1 (C=O), 1579 cm-1
(nhân thơm). 1H NRM (500MHz, CDCl3) δ 0,8570,885 (t, 3H, CH3), 1,272-1,468 (m, 12 H, CH2),
1,161-2,572 (m, 7H, H5, H6, H7, H8), 3,040-3,084
(m, 1H, H8a), 3,703-3,758 (m, 1H, H8’), 3,916-3,941
(s, 6H, OCH3), 3,960-4,016 (m, 1H, H4a), 6,8586,875 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H5-arom), 7,212-7,233 (dd,
J = 2 Hz, 10,5 Hz, 1H, H6-arom), 7,471-7,475 (d, J =
2 Hz, 1H, H2-arom). m/z: 387,2 [M-H]+. [α ]D :
20

+381,40o (0,4%, CHCl3). Độ tinh khiết quang học:
88,43 % ee.

Chuyên Đề Dược Khoa

5H, CH). m/z: 379,1 [M-H]+. [α ]D : −307,98o (0,4%,
20

CHCl3). Độ tinh khiết quang học: 94,42 % ee.

cis(+)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
(4d)
Thực hiện phản ứng benzyl hóa
phthalazinon (3b) (300 mg, 1,04 mmol) tương tự
như trên. Sản phẩm tinh khiết thu được có dạng
bột kết tinh thô, màu vàng, mùi hắc. Hiệu suất
75,24% (296 mg). Mp: 87-99 oC. IR (KBr) 1668 cm1 (C=O), 1574 cm-1 (nhân thơm). m/z: 379,1 [MH]+. [α ]D : +303,23o (0,4%, CHCl3). Độ tinh khiết
20

quang học: 88,34 % ee.

KẾT LUẬN
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tổng
hợp được nguyên liệu và các sản phẩm trung
gian tinh khiết để tổng hợp thành công các dẫn
chất N-heptyl và N-benzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4dimethoxyphenyl)hexahydro
phthalazinon.
Đồng thời xác định cấu trúc các sản phẩm tổng
hợp được dựa vào nhiệt độ nóng chảy, góc quay
cực riêng, phổ IR, phổ MS, phổ 1H NRM. Từ kết
quả thu được, chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu
tổng hợp ra các hợp chất phthalazinon mới và

363


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

tiến hành thử nghiệm khả năng kháng viêm in
vivo của các dẫn chất tổng hợp được.

4.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

5.

1.

2.

3.

364

Dang Van Tinh, Jin CK, Miyamoto M, Ikee Y, Masuda T, Sano
S, Shiro M, and Nagao Y (2006), “Pratical synthesis of new
chiral cis-phthalazinones with potential for high
phosphodiesterase (PDE4) inhibitory activity”, Heterocycles, 68
(10), pp. 2133-2144.
Van der May M., Boss H., Hatzelmann A., Van der Laan I. J.,
Sterk G. J., Thibaut U. and Timmerman H. (2002), “Novel
selective PDE4 inhibitor. 3. In vivo antiinflammatory activity
of a new series of N-substituted cis-tetra- and cishexahydrophthalazinones”, J. Med. Chem, 45, pp. 2520-2525.
Van der May, Boss M. H., Couwunberg D., Hatzelmann A.,
Sterk G. J., Goubitz K., Schenk H., and Timmerman H. (2002),
J. Med. Chem, 45, pp. 2626.

6.

Van der Mey M., Boss H., Couwenberg D., Hatzelmann A.,
Sterk G. J., Goubitz K., Schenk H., and Timmerman H. (2002),
J. Med. Chem, 45, pp. 2526-2533.
Van der Mey M., Hatzelmann A., Van der Laan I.J., Sterk G.J.,
Thibaut U., and Timmerman H. (2001), “Novel Selective
PDE4 Inhibitors. 1. Synthesis, Structure- Activity

Relationships, and Molecular Modeling of 4-(3,4dimethoxyphenyl)-2H-phthalazin-1-ones and Analogues”, J.
Med. Chem, 44 (16), pp. 2511-2522.
Van der Mey M., Hatzelmann A., Van Klink G.P.M,Van der
Laan I.J., Sterk G. J., Thibaut U., Ulrich W.R., and Timmerman
H. (2001), “Novel Selective PDE4 Inhibitors. 2. Synthesis,
Structure- Activity Relationships of 4-Aryl-Substituted cistetra- and cis-hexahydrophthalazinones”, J. Med. Chem, 44
(16), pp. 2523-2535.

Chuyên Đề Dược Khoa