Đánh giá độ ổn định của 8-clorotheophyllin được tổng hợp từ theophyllin

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA 8-CLOROTHEOPHYLLIN
ĐƢỢC TỔNG HỢP TỪ THEOPHYLLIN
Trương Văn Đạt*, Trương Cảnh Hoàn*, Nguyễn Hữu Lạc Thủy*, Lê Minh Trí*, Trần Thành Đạo*

TÓM TẮT
Mục tiêu: 8-clorotheophylin, một dẫn xuất của nhóm methylxanthin có tác dụng kích thích thần kinh nhẹ,
thường được kết hợp với diphenhydramin để làm giảm tác dụng phụ gây buồn ngủ của diphenhydramin. Trong
nghiên cứu này chúng tôi thực hiện đ{nh gi{ độ ổn định của 8-clorotheophylin được tổng hợp từ theophyllin dưới
c{c điều kiện kh{c nhau. Đ}y l| sản phẩm tổng hợp của Bộ môn Hóa Dược - Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí
Minh theo qui trình đã công bố, đạt tiêu chuẩn cơ sở (TCCS). Kết quả về độ ổn định sẽ chứng minh chất lượng
của 8-clorotheophylin và hy vọng rằng sẽ được sử dụng làm nguyên liệu thay thế nhập ngoại trong tương lai.
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu độ ổn định được thực hiện theo quy định của ASEAN
trên 3 lô sản phẩm 8-clorotheophylin dược dụng, đạt tiêu chuẩn cơ sở. Nghiên cứu sự phân hủy của sản phẩm ở
c{c điều kiện khắc nghiệt: nhiệt, nhiệt ẩm, acid-base, oxy hoá và chiếu tia UV. Nghiên cứu độ ổn định bằng
phương ph{p lão hóa cấp tốc trong điều kiện nhiệt độ to = 40 ± 2 oC, độ ẩm tương đối RH = 75 ± 5%. Nghiên cứu
độ ổn định dài hạn ở điều kiện bảo quản to = 30 ± 2 oC, độ ẩm tương đối RH = 75 ± 5%.
Kết quả: 8-clorotheophylin đạt độ ổn định trong thời gian khảo sát.
Từ khóa: 8-clorotheophylin, theophyllin, độ ổn định, lão hoá cấp tốc.

ABSTRACT
EVALUATION OF STABILITY OF 8-CHLOROTHEOPHYLLINE SYNTHESIZED
FROM THEOPHYLLINE
Truong Van Dat, Truong Canh Hoan, Nguyen Huu Lac Thuy, Le Minh Tri, Tran Thanh Dao
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 528 - 534
Objectives: 8-chlorotheophylline, which is known as a slight neurostimulant of the methylxanthine class is
most commonly used in combination with diphenhydramine to alleviate the extreme drowsiness caused by the
latter. This study therefore aims at evaluation of stability of 8-chlorotheophylline synthesized from theophylline

(meet the standard specification of 8-chlorotheophylline n-house specifications) under different stress conditions
and to develop a sensitive stability-indicating HPLC assay method.
Subjects and methods: The stress conditions applied included heat, moisture, acid-base hydrolysis,
oxidation, and UV light. The accelerated stability testing and shelf life, real-time stability testing. In real-time
stability testing, acefylline is stored at recommended storage conditions (to = 30 ± 2 oC, RH = 75 ± 5%) and
monitored until it fails the specification. In accelerated stability tests, a product is stored at elevated stress
conditions (to = 40 ± 2 oC, RH = 75 ± 5%).
Results: 8-clorotheophyline stable under all of these conditions during evaluation cycle.
Keywords: 8-chlorotheophylline, theophylline, accelerated stability testing and shelf life, stability testing.
dụng bằng cách cạnh tranh với histamin ở thụ
ĐẶT VẤN ĐỀ
thể H1. Ngoài tác dụng kháng histamin,
Dimenhydrinat là thuốc kháng histamin,
dimenhydrinat còn có tác dụng kháng
thuộc nhóm dẫn xuất ethanolamin. Thuốc tác
* Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Trần Th|nh Đạo
ĐT: 0903716482

528

Email:

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
cholinergic, chống nôn và an thần mạnh, được
dùng chủ yếu làm thuốc chống nôn khi say tàu
xe và chống chóng mặt. Dimenhydrinat tạo

thành do sự kết hợp của diphenhydramin và 8clorotheophylin.
Trong nghiên cứu này chúng tôi thực hiện
đ{nh gi{ độ ổn định của 8-chlorotheophyllin
được tổng hợp từ theophyllin. Đ}y l| sản phẩm
tổng hợp của Bộ môn Hóa Dược - Đại học Y
Dược thành phố Hồ Chí Minh theo qui trình đã
công bố, đạt tiêu chuẩn cơ sở (TCCS). Kết quả về
độ ổn định sẽ chứng minh chất lượng của 8chlorotheophyllin.

NGUYÊN VẬT LIỆU - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU
Nguyên liệu
8-chlorotheophyllin chuẩn (≥ 99,9%, lfa
Aesar - Pháp), theophyllin dược dụng (≥ 99,9%,
Sigma Aldrich), 8-chlorotheophyllin dược dụng
(≥ 99,9%, Việt Nam), các dung môi: methanol
tuyệt đối (≥ 99,9%, HPLC), acetonitril (HPLC),
nước cất 2 lần (HPLC), HCl 0,1 M, NaOH 0,1 M,
H2O2 3%.
Thiết bị
Máy khuấy từ gia nhiệt Stuart; đèn UV Viber
Lourmat; tủ vi khí hậu Memmert HPP110, máy
HPLC Alliance 2695-2996, đầu dò PDA; cột C8
Knauer (250 x 4,6 mm; 5 µm); cân phân tích
Sartorius Practum 224-1S (0,1 mg; 0,01 mg). Các
thiết bị n|y đã được hiệu chuẩn theo quy định.
Phƣơng pháp nghiên cứu
Nghiên cứu độ ổn định được thực hiện theo
quy định của ASEAN trên 3 lô sản phẩm 8chlorotheophyllin dược dụng, đạt tiêu chuẩn cơ
sở, được điều chế ở quy mô 500 g nguyên liệu

theophyllin với các số lô được ký hiệu là 8chlorotheophyllin (Cl-001, Cl-002, Cl-003), gọi
chung là sản phẩm. Mỗi lô được thử nghiệm 03
lần, lấy kết quả trung bình.

Nghiên cứu sự phân hủy của sản phẩm ở điều
ki n khắc nghi t(1,2)
Để khảo sát sự phân hủy của sản phẩm, một

Chuyên Đề Dƣợc

Nghiên cứu Y học

số điều kiện khắc nghiệt để thúc đẩy tạo sản
phẩm phân hủy được trình bày trong bảng 1.
Bảng 1: Các tác nhân trong khảo sát sự phân hủy ở
điều kiện khắc nghiệt
Tác nhân

Thuốc th

Tiến hành
o
Đun ồi ưu 72 giờ ở 65 C,
Acid
HCl 0,1 M
trung hòa bằng base
o
Đun ồi ưu 72 giờ ở 65 C,
Base
NaOH 0,1 M

trung hòa bằng acid
Oxy hóa
H2O2 3%
Phản ng trong 72 giờ
Ánh sáng
Đèn U
Chiếu èn U trong 72 giờ
o
o
Nhiệt ộ Nhiệt ộ 65 C Bảo quản ở 65 C trong 72 giờ
o
Nhiệt ộ 65 C và
o
Nhiệt ộ
Bảo quản ở 65
v ộ ẩm
ộ ẩm tương ối
và ẩm
tương ối 75% trong 72 giờ
75%

Trong các thử nghiệm ở c{c điều kiện thử
với tác nhân acid, base, trung tính và oxy hóa:
tiến hành pha mẫu có h|m lượng 1,0 mg/ml, và
chứa mẫu trong erlen nút mài. Ở điều kiện thử
với nhiệt độ v| {nh s{ng: c}n lượng mẫu khoảng
2,0 g và chứa mẫu trong lọ thuỷ tinh có nắp đậy.
Tiến h|nh đ{nh gi{ h|m lượng sản phẩm bị
phân hủy bằng phương ph{p HPLC.

Nghiên cứu độ ổn định bằng phương pháp lão
hóa cấp tốc (3,4)
Thực hiện trong 6 tháng, bảo quản sản phẩm
ở nhiệt độ 40 ± 2 oC v| độ ẩm tương đối 75 ± 5%.
Đựng mẫu trong lọ thuỷ tinh có nắp đậy và bảo
quan trong tủ vi khí hậu ở điều kiện như tr n, có
đ{nh số từ 1-6 tương ứng với mỗi lô thử nghiệm
(01 lô thử nghiệm trên 3 mẫu).
Lấy mẫu ở các thời điểm: 0, 1, 2, 3, 4, 5 và 6
th{ng. Đ{nh gi{ tính chất cảm quan, tạp liên
quan v| x{c định h|m lượng sản phẩm bằng
phương ph{p HPLC. Ước tính tuổi thọ của sản
phẩm ở điều kiện bảo quản thực bằng phương
ph{p Van’t Hoff, theo công thức:
C = K.C*  t90(t2) = K.t90(t1)
C*: tuổi thọ ở nhiệt độ lão hóa cấp tốc  t90(t1) = 0,1053/k
C: tuổi thọ ở điều kiện bảo quản thực  t90(t2)
K: hệ số Van’t Hoff
k: hằng số tốc độ phản ứng
t1: nhiệt độ lão hóa cấp tốc (40 oC) và t2: nhiệt độ bảo quản
thực (25 oC)

529


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu độ ổn định dài hạn ở điều ki n bảo

quản(2,6)
Do thời gian nghiên cứu có giới hạn nên chỉ
thực hiện nghiên cứu độ ổn định dài hạn ở điều
kiện bảo quản (nhiệt độ 30 ± 2 oC, độ ẩm tương
đối 75 ± 5%) trong thời gian 12 th{ng. Đựng mẫu
trong lọ thủy tinh có nắp đậy và bảo quan trong
tủ vi khí hậu ở điều kiện như tr n, có đ{nh số từ
1-5 tương ứng với mỗi lô (01 lô thử nghiệm trên
3 mẫu). Lấy mẫu ở các thời điểm 0, 3, 6, 9 và 12
th{ng. Đ{nh gi{ tính chất, tạp liên quan và xác
định h|m lượng bằng phương pháp HPLC.
Xác định tạp chất và định lượng 8chlorotheophyllin theo tiêu chuẩn cơ sở bằng
phương pháp HPLC
X{c định tạp chất bằng phương ph{p HPLC:
dựa theo quy trình của tiêu chuẩn cơ sở đã được
thẩm định bởi Viện kiểm nghiệm thuốc Tp.
HCM (số: 0448/VNK-NB2016).
Dung dịch thử
Pha dung dịch mẫu thử 1 mg/ml bằng pha
động. Lọc qua màng lọc 0,45 µm. Dịch lọc được
tiêm vào hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Dung dịch đối chiếu (a)
Pha dung dịch gồm 0,05% của 8clorotheophyllin v| theophyllin đối chiếu trong
pha động.
Dung dịch đối chiếu (b)
Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (a) vừa
đủ thành 100 ml bằng pha động. Lọc qua màng
lọc 0,45 µm. Dịch lọc được tiêm vào hệ thống sắc
ký lỏng.
Điều kiện sắc ký

Cột: C18 (4,6 x 250 mm; 5µm)
Pha động: acetonitril - dung dịch pH 3 (40 : 60)
(Dung dịch pH 3: lấy 1000 ml nước chỉnh pH
3 bằng acid phosphoric đậm đặc)
ước sóng phát hiện: 275 nm
Thể tích tiêm mẫu: 10 µl
Tốc độ dòng 1,0 ml/phút

530

Nhiệt độ cột: 40 oC
Cách tiến hành
Tiêm dung dịch đối chiếu (b) và dung dịch
thử, so sánh sắc ký đồ của 2 dung dịch, tính %
diện tích pic.
Định lượng bằng phương ph{p HPLC: dựa
theo quy trình của tiêu chuẩn cơ sở đã được
thẩm định bởi Viện kiểm nghiệm thuốc Tp.
HCM (số: 0448/VNK-NB2016).
Dung dịch thử
Pha dung dịch mẫu thử 200 µg/ml bằng pha
động. Lọc qua màng lọc 0,45 µm. Dịch lọc được
tiêm vào hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Dung dịch đối chiếu
Pha mẫu đối chiếu 200 µg/ml bằng pha
động. Lọc qua màng lọc 0,45 µm. Dịch lọc được
tiêm vào hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Điều kiện sắc ký
Cột: C18 (4,6 x 250 mm; 5µm)
Pha động: acetonitril - dung dịch pH 3

(40 : 60)
(Dung dịch pH 3: lấy 1000 ml nước chỉnh pH
3 bằng acid phosphoric đậm đặc)
ước sóng phát hiện: 275 nm
Thể tích tiêm mẫu: 10 µl
Tốc độ dòng 1,0 ml/phút
Nhiệt độ cột: 40 oC
Tiến hành
- Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: tiêm 6
lần liên tiếp mẫu đối chiếu. RSD% của thời gian
lưu v| diện tích pic của 8-chlorotheophyllin trên
sắc ký đồ thu được không quá 2 %.
- Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch đối
chiếu và dung dịch thử.
Cách tính kết quả
H|m lượng 8-chlorotheophyllin được xác
định dựa vào diện tích pic thu được của dung
dịch đối chiếu, dung dịch thử v| h|m lượng của
8-chlorotheophyllin đối chiếu.

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018
KẾT QUẢ
Nghiên cứu sự phân hủy của sản phẩm ở điều
kiện khắc nghiệt
Nghiên cứu sự phân hủy của 8chlorotheophyllin trong c{c điều kiện khắc

Nghiên cứu Y học

nghiệt được mô tả trong phần phương ph{p
nghiên cứu. Tiến hành trên 03 lô, mỗi lô làm 03
lần lấy kết quả trung bình Kết quả nghiên cứu sự
phân hủy của acefyllin ở c{c điều kiện khắc
nghiệt được thể hiện ở Bảng 2.

Bảng 2: Kết quả nghiên cứu phân hủy 8-chlorotheophyllin ở điều kiện khắc nghiệt
Điều kiện
Mẫu chuẩn
HCl 0,1 M (pH 1)
NaOH 0,1M (pH 13)
H2O2 3%
Đèn U
o
65 C
o
65 C và RH = 75%

Th i gi n lưu của các pic
trên sắc ký đồ
Một pic: 3,302
Ba pic: 2,113; 2,633; 3,309
Hai pic: 2,629; 3,302
Bốn pic: 2,367; 2,657; 2,877; 3,307
Một pic: 3,295
Một pic: 3,295
Một pic: 3,302

8-clorotheophyllin còn lại

(mcg/ml)
0,50
0,497
0,4991
0,3875
0,5
0,5
0,5

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)
Hình 1: Sắc ký đồ của 8-chlorotheophyllin trong điều kiện khắc nghiệt:

% 8-clorotheophyllin
bị phân hủy
0
0,49
0,18
22,49
0
0
0

(f)

(a) nhiệt ẩm, (b) nhiệt khô, (c) đèn UV, (d) H2O2 3%, (e) NaOH 0,1 M, (f) HCl 0,1 M

Chuyên Đề Dƣợc

531


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

Nghiên cứu độ ổn định theo phƣơng pháp lão
hóa cấp tốc

Nhận xét: 8-Clorotheophyllin tương đối bền
với nhiệt độ, độ ẩm; 8-Clorotheophyllin kém bền

Kết quả theo dõi độ ổn định trong thời gian 6
tháng ở điều kiện 40 ± 2 oC v| độ ẩm tương đối
75 5% được trình bày trong Bảng 3. Phân tích
phương sai hai yếu tố không lặp (Anova: TwoFactor Without Replication) h|m lượng hoạt chất
8-chlorotheophyllin của 3 lô trong thời gian 6
th{ng thu được kết quả thể hiện trong bảng 4.

và bị phân hủy ít trong môi trường kiềm, acid,
không bền và bị phân huỷ nhiểu trong môi
trường oxy hóa, trong đó, 8-clorotheophyllin bị
phân hủy nhiều nhất ở môi trường oxy hoá

(khoảng 22,49%).

Bảng 3: Kết quả theo dõi độ ổn định của acefyllin ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Chỉ tiêu

Tính chất

T p chất liên quan

H m ượng (%)

Kết luận

Th i gian khảo sát (tháng)

Lô

0

1

2

3

4

5

6

Lô Cl-001

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Lô Cl-002

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Lô Cl-003

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Lô Cl-001

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Lô Cl-002

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Lô Cl-003

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Lô Cl-001

100,03

99,89

99,43

99,45

99,21

100,79

99,89

Lô Cl-002

100,12

100,21

99,83

99,23

98,89

99,01

98,21

Lô Cl-003

100,05

100,04

99,98

99,32

99,50

98,84

98,23

Lô Cl-001

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Lô Cl-002

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Lô Cl-003

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

Đ t

*

Đạt : đạt theo tiêu chuẩn cơ sở

Bảng 4: Kết quả ph}n tích phương sai hai yếu tố
Nguồn (Source of Variation)

SS

df

MS

F

P-value

F crit

Giữa các hàng (Rows)

0,8475

2

0,4238

1,3509

0,2957

3,8853

Giữa các cột (Columns)

3,9517

6

0,6586

2,0996

0,1292

2,9961

Sai số (Error)

3,7643

12

0,3137

Tổng cộng (Total)

8,5635

20

Trong đó, p = 0,129 > 0,05

Vì vậy, h|m lượng của 3 lô trong thời gian 6
th{ng kh{c nhau không ý nghĩa.
Nhận xét: 8-clorotheophyllin ổn định trong
thời gian 6 tháng ở điều kiện 40 ± 2oC v| độ ẩm
tương đối 75 ± 5%.
Kết quả này phù hợp với kết quả nghiên cứu
độ ổn định ở điều kiện khắc nghiệt, 8clorotheophyllin bền với nhiệt và nhiệt ẩm.

532

Ước tính tuổi thọ của 8-chlorotheophyllin (Theo
Van’t Hoff)
Bảng 5: H|m lượng trung bình của 8clorotheophyllin trong thời gian thử nghiệm
Tháng

Lô Cl-001
Lô Cl-002
Lô Cl-003
Trung bình

0
100,03
100,12
100,05
100,07

1
2
3
4
5
6
99,89 99,43 99,45 99,21 100,79 99,89
100,21 99,83 99,23 98,89 99,01 98,21
100,04 99,98 99,32 99,50 98,84 98,23
100,05 99,75 99,33 99,20 99,55 98,78

Dựa trên số liệu về x{c định h|m lượng [Dt]
của 8-chlorotheophyllin trong thời gian 6 tháng ở

Chuyên Đề Dƣợc


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Nghiên cứu Y học

điều kiện lão hóa cấp tốc, tuổi thọ của 8chlorotheophyllin được ước tính như sau:

Hoff, K được tính như sau:

Lập bảng tính các giá trị ln([Dt]/[D0], k = ln([Dt]/[D0]/t
Ta có,

t90(40 oC) = 65,38 tháng

Giả thuyết điều kiện bảo quản trung bình
của 8-clorotheophyllin là 30 oC, thì hệ số Van’t

Để có kết quả chính xác cần phải có thêm dữ
liệu nghiên cứu dài hạn ở điều kiện bảo quản.

K = 2t/10 = 2(40-30)/10 = 2
t90(30 oC) = K . t90(40 oC) = 130,76 th{ng~10,9năm

Đ}y chỉ là giá trị để tham khảo và theo kết
quả ước tính này thì 8-clorotheophyllin rất bền
trong điều kiện bảo quản.

Bảng 6: Kết quả tính tính các giá trị ln([Dt]/[D0], k = -ln([Dt]/[D0]/t
Tháng
0
1
2
3

4
5
6

Hàm lượng TB (%)
100,07
100,05
99,75
99,33
99,20
99,55
98,78

ln([Dt]/[D0]

k = -ln([Dt]/[D0]/t

Giá trị trung bình

0,00020
0,00320
0,00742
0,00873
0,00521
0,01297

0,00020
0,00160
0,00247
0,00218

0,00104
0,00216

0,00161

Nghiên cứu độ ổn định dài hạn ở điều kiện bảo
quản

trong thời gian 12 tháng ở điều kiện bảo quản
được trình bày trong Bảng 7.

Tiến hành trên 03 lô, mỗi lô làm 03 lần lấy kết
quả trung bình. Kết quả theo dõi độ ổn định
Bảng 7: Kết quả theo dõi độ ổn định 8-chlorotheophyllin ở điều kiện bảo quản
Chỉ tiêu

Tính chất

T p chất liên quan

H m ượng (%)

Kết luận

Lô
0
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t

Đ t
Đ t
101,59
100,12
100,78
Đ t
Đ t
Đ t

Lô Cl-001
Lô Cl-002
Lô Cl-003
Lô Cl-001
Lô Cl-002
Lô Cl-003
Lô Cl-001
Lô Cl-002
Lô Cl-003
Lô Cl-001
Lô Cl-002
Lô Cl-003

Th i gian khảo sát (tháng)
3
6
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t

Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
99,84
99,69
100,04
100,56
101,12
100,74
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t

9
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
101,36
100,43
99,93

Đ t
Đ t
Đ t

12
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
Đ t
101,09
99,98
99,46
Đ t
Đ t
Đ t

P-value
0,6158
0,7876
4,5004
5,9038

F crit
0,6158
0,7876
4,5004
5,9038

Đạt*: đạt theo tiêu chuẩn cơ sở

Bảng 8: Kết quả ph}n tích phương sai hai yếu tố
Nguồn (Source of Variation)
Giữa các hàng (Rows)
Giữa các cột (Columns)
Sai số (Error)
Tổng cộng (Total)

SS
0,6158
0,7876
4,5004
5,9038

df
2
4
8
14

MS
0,6158
0,7876
4,5004
5,9038

F
0,6158
0,7876

4,5004
5,9038

Trong đó, p = 0,787 > 0,05

Chuyên Đề Dƣợc

533


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018

Tiến hành phân tích phương sai hai yếu tố
không lặp (Anova: Two-Factor Without
Replication) h|m lượng 8-chlorotheophyllin của
3 lô trong thời gian 0, 3, 6, 9 v| 12 th{ng như
bảng 8.
Vì vậy, h|m lượng của 3 lô trong thời gian 12
th{ng kh{c nhau không ý nghĩa.
Nhận xét: 8-clorotheophyllin đạt độ ổn định
trong thời gian khảo sát. Cần tiếp tục theo dõi để
x{c định tuổi thọ của 8-clorotheophyllin ở điều
kiện bảo quản thực.

BÀN LUẬN
Theo hướng dẫn về “Đánh giá dữ liệu về độ
ổn định” (Q1E Evaluation of Stability Data) của
FDA năm 2004, trong trường hợp: không có

những thay đổi lớn trong 6 tháng ở điều kiện lão
hóa cấp tốc; dữ liệu thử dài hạn: ít hoặc không có
thay đổi đáng kể; dữ liệu lão hóa cấp tốc: ít hoặc
không có thay đổi đáng kể. Khi đó, chúng ta
không cần thiết để phân tích hay thống kê ước
tính tuổi thọ thuốc dựa vào dữ liệu thử lão hóa
cấp tốc, khi đó tuổi thọ thuốc Y = 2X, với X là tuổi
thọ xác định bằng nghiên cứu độ ổn định dài
hạn ở điều kiện thực và với ngưỡng Y không
quá X + 12 tháng.
Hướng dẫn của FDA phù hợp với 8clorotheophyllin hơn, kết quả phân tích dữ liệu
khảo sát độ ổn định dài hạn ở điều kiện bảo
quản (dù mới 6 tháng), kết quả khảo sát độ ổn
định ở điều kiện lão hóa cấp tốc và kết quả
nghiên cứu với điều kiện khắc nghiệt, hàm
lượng của 8-clorotheophyllin ổn định giữa các lô
và không có thay đổi đáng kể trong suốt thời
gian nghiên cứu.
Vì vậy, không cần khảo sát độ ổn định trong
điều kiện lão hóa cấp tốc mà tiếp tục nghiên cứu
độ ổn định dài hạn trong điều kiện bảo quản ở 9,
12, 18, 24, 36,< th{ng để tìm thời điểm hàm
lượng 8-clorotheophyllin bị phân hủy còn 90%.
Và tất nhiên, các giá trị n|y cũng nhằm chứng

534

minh cho tính bền vững của dược chất, khi được
bào chế thành những dạng thuốc (phối hợp với
tá dược) thì dữ liệu độ ổn định của thuốc phải

được nghiên cứu lại từ đầu và dù dược chất có
ổn định tới đâu thì thuốc thành phẩm cũng chưa
chắc bền vững như dược chất (do tác động của
các thành phần khác, do dạng bào chế, điều kiện
chuyên chở, bảo quản,...).

KẾT LUẬN
Dựa trên kết quả nghiên cứa độ ổn định của
sản phẩm 8-chlorotheophyllin do Bộ môn Hóa
Dược, Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh
tổn hợp, đã chứng minh sản phẩm đạt độ ổn
định trong thời gian khảo sát. Kết luận này dựa
theo hướng dẫn của FDA về tuổi thọ của thuốc.
Lời cảm ơn Nghiên cứu n|y được sự tài trợ của
chương trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng
điểm quốc gia về phát triển công nghiệp hóa dược nến
năm 2020 cho Trần Th|nh Đạo, đề tài mã số
CNHD.ĐT.046/13-14 của Bộ Công Thương.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.
3.

4.

5.

6.

ICH (2003), “Q1 (R2) Stability Testing of New Drug
Substances and Products”, pp. 1-22.
Jens TC (2005), Drug stability principles and practices,
Wilmington, North Carolina, pp. 329-384.
Kishore KH et al (2013), “Forced degradation studies: practical
approach - overview of regulatory guidance and literature for
the drug products and drug substances”, Int. Res. J. Pharm.,
4(5), pp. 78-85.
Namdeo GS et al (2013), “Pharmaceutical Forced Degradation
Studies with Regulatory Consideration”, Asian J. Pharm. Ana.,
3(4), pp. 178-188.
Ranjit S et al (2012), “Current trends in forced degradation
study for pharmaceutical product development”, J. Pharm.
Educ. Res., 3(1), pp. 54-63.
Trương Văn Đạt, Nguyễn Hữu Lạc Thủy, Lê Minh Trí, Trần
Th|nh Đạo (2017), "Đ{nh gi{ độ ổn định của doxophyllin tổng
hợp từ theophyllin và 2-bromomethyl-1,3-dioxolan", Tạp chí
Dược học, 489, tr. 25-30.

Ngày nhận bài báo:

18/10/2017

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

01/11/2017

Ng|y b|i b{o được đăng:

15/03/2018

Chuyên Đề Dƣợc