Ebook Anesthésie, analgésie et réanimation du patient âgé: Part 2

Chapitre 10 Existe-T-Il des Indications à la Kétamine et à la Gabapentine en
Analgésie Péri-Opératoire en Gériatrie?
Anne-Élisabeth Bossard
Marcel Chauvin
L'analgésie postopératoire bénéficie d'un nouveau concept: l'analgésie
multimodale pour traiter le plus efficacement possible les douleurs
postopératoires. Elle consiste à associer plusieurs types d'antalgiques ayant des
modes d'action différents afin de diminuer la consommation de morphine et
donc ses effets secondaires (nausées, vomissements, sédation, prurit, rétention
urinaire). Ce concept semble spécialement intéressant chez les personnes
âgées qui, du fait de leur âge, ont un métabolisme modifié et associent souvent
diverses pathologies (insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, adénome de
prostate, troubles psychiatriques) ainsi que des traitements chroniques qui
peuvent limiter l'utilisation de certains médicaments prescrits pour l'analgésie.
Les anti-inflammatoires, efficaces pour diminuer la consommation de morphine
et diminuer les effets secondaires liés à celle-ci [ 1 ], ne sont pas recommandés
pour les personnes âgées (toxicité rénale, traitement fréquent par inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, IEC); la morphine et le tramadol induisent facilement
des désorientations péri-opératoires chez le sujet âgé par diminution de la
fonction rénale et accumulation des métabolites de la morphine. Le
paracétamol est, quant à lui, bien toléré et permet de diminuer la
consommation de morphine pour les douleurs de faible intensité mais ne
permet pas de diminuer les effets secondaires liés à la morphine [ 2 ]. D'autres
molécules sont disponibles comme la kétamine et la gabapentine: sont-elles
utilisables chez le patient âgé?
Kétamine
La kétamine est un produit anesthésique ayant des propriétés analgésiques
connues depuis longtemps. La kétamine est un dérivé de la phencyclidine et
produit une anesthésie dissociée. Le mécanisme d'action principal est un
blocage des récepteurs NMDA (antagoniste non compétitif). Ce produit est
utilisé pour réaliser des anesthésies chez des patients ayant un état

hémodynamique précaire, il est donc bien toléré sur le plan hémodynamique et
permet le maintien d'une ventilation spontanée lorsqu'il est utilisé à dose
anesthésique. Son élimination est indépendante de la fonction rénale ou
hépatique, sans risque d'accumulation chez le sujet âgé. Les principaux effets
secondaires sont la sédation, une diplopie et des hallucinations en l'absence de
traitement concomitant par benzodiazépine [ 3 ]. Les effets neuropsychiques
étudiés chez le volontaire sain s'apparentent à un modèle de schizophrénie,
avec une dissociation et un «effet cognitif» semblable à celui observé après
absorption d'alcool [ 4 ]. Ces effets sont cependant dépendants des doses
employées et de la vitesse d'administration.
Les effets analgésiques sont présents dès les très faibles doses (0,1 à 0,5 mg/kg).
La kétamine est couramment utilisée pour l'analgésie balancée en association
avec d'autres antalgiques mineurs, des anesthésiques locaux ou de la
morphine. La kétamine, administrée à la dose de 0,15 mg/kg avant stimulation


chirurgicale à des patients devant bénéficier d'une cholécystectomie, a permis
une augmentation significative du délai postopératoire pour la première
demande d'analgésie (35 versus 10 min) ainsi qu'une diminution de la
consommation de morphine par PCA(Patient-Controlled Analgesia) à 24
heures (29 versus 49 mg) [ 5 ]. Une revue de la littérature de 1966-2004 [ 6 ]
avec 2 137 patients dont 1 210 traités par kétamine montre une diminution de la
consommation de morphine par PCA à 24 heures de 15 mg ainsi qu'une
diminution des nausées et vomissement de 30%. Une étude menée au réveil [ 7
] a montré l'équivalence entre une dose de 10 mg de kétamine et une dose de
20 mg de néfopam en termes d'analgésie. Il existe cependant une sédation plus
marquée pour le néfopam. Par ailleurs, l'administration lente sur 15 minutes
permet un pic de concentration moins important et une diminution des effets
neuropsychiques; il semble donc important, chez les personnes âgées, d'utiliser
des faibles doses et d'administrer la kétamine soit au cours de l'anesthésie, soit

au réveil par des perfusions lentes afin d'éviter l'effet sédatif et les effets
secondaires. En chirurgie orthopédique [ 8 ], la kétamine à la dose de 0,15
mg/kg en peropératoire permet une meilleure récupération après
ligamentoplastie et une diminution de la douleur postopératoire après
arthroplastie [ 9 ]. La kétamine administrée en per puis en postopératoire
pendant 48 heures a permis une récupération plus rapide de la flexion du
genou à 90° (5 versus 12 jours). Seules deux études se sont intéressées
spécifiquement au sujet âgé. La plus ancienne, datant de 1993 [ 10 ], a
recherché l'intérêt d'associer de la kétamine à la morphine en perfusion chez 40
patients opérés d'une chirurgie digestive répartis en 4 groupes: morphine 1
mg/h plus placebo, morphine plus kétamine aux doses de 5, 10 et 15 mg/h.
Cette étude n'a pas mis en évidence de bénéfice en termes d'analgésie, mais
l'augmentation de la dose de kétamine induisait une augmentation de la
fréquence des rêves postopératoires. Cette étude pose des problèmes
d'interprétation car l'absence de titration de l'analgésie (débit continu fixe) fait
qu'il est difficile de tirer des conclusions en termes de qualité d'analgésie. L'autre
étude [ 11 ] est une étude chinoise ayant comparé deux groupes de patients
âgés en chirurgie thoraco-abdominale. L'analgésie était réalisée par midazolam
plus fentanyl 5 µg/mL (dose de charge, débit continu et bolus à l'aide d'une
PCA); dans le groupe kétamine, celle-ci était administrée à la dose de 0,5
mg/mL. La douleur (EVA) était comparable dans les deux groupes; la dose
totale de fentanyl consommée était diminuée dans le groupe kétamine de
même que la sédation, les nausées et vomissements et le prurit. Il n'y a pas eu
d'événement neuropsychique pendant les premières 48 heures. Les études
concernant la kétamine et les sujets âgés sont donc peu nombreuses. Il semble
intéressant d'utiliser la kétamine chez le sujet âgé afin de diminuer les doses de
morphine mais il faut probablement diminuer la dose administrée et la vitesse
de perfusion afin d'éviter les effets secondaires (neuropsychique et sédation). Il
faut réaliser des études spécifiques chez les sujets âgés afin de déterminer
l'intérêt de la kétamine, la survenue et la fréquence des effets secondaires ainsi

que la dose optimale chez ces patients.
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Gabapentine


La gabapentine est un antiépileptique utilisé dans le traitement des douleurs
neuropathiques chroniques. Plusieurs études prospectives réalisées en double
aveugle contre placebo ont mis en évidence son intérêt dans le traitement des
douleurs neuropathiques diabétiques, post-zostériennes ou de
polyradiculonévrite de Guillain-Barré. Elle a également une action anxiolytique
(elle est prescrite pour des attaques de panique). Actuellement, il existe une
vingtaine d'études prospectives randomisées en double aveugle contre
placebo qui ont montré l'intérêt de la gabapentine dans plusieurs types de
chirurgie: hystérectomie [ 12 , 13 ], mastectomie [ 14 ], ORL [ 15 ], chirurgie de
rachis [ 16 , 17 ], cholécystectomie [ 18 ], orthopédie [ 19 ]. La gabapentine
suscite un intérêt nouveau car elle correspond à une nouvelle classe de
molécules ayant un effet antalgique en postopératoire et pourrait ainsi faire
partie de l'arsenal thérapeutique de l'analgésie multimodale. Elle a en effet
donné lieu à la publication de plusieurs revues ou méta-analyses récentes [ 20 ,
21 , 22 ].
La gabapentine est structurellement apparentée à l'acide gammaaminobutyrique (GABA) mais elle ne se fixe pas sur les récepteurs GABAergiques
et son mode d'action ne fait pas intervenir des modifications de la synthèse ou
de la libération du GABA. Parmi les différents mécanismes, un site d'action est
souvent cité: il s'agit de la sous-unité α2δ des canaux calciques voltagedépendants. La sous-unité α2δ joue un rôle important dans la modulation de
l'activité des canaux calciques dont la répartition est très ubiquitaire dans le
système nerveux et qui interviennent notamment dans la régulation de
l'excitabilité neuronale, la libération des neurotransmetteurs ou, encore,
l'expression génique. Aussi, l'action antihyperalgésique de la gabapentine
pourrait-elle être liée à une réduction de la libération centrale de certains
neuromédiateurs pro-nociceptifs à l'origine des phénomènes de sensibilisation

centrale.
Après administration orale, les concentrations plasmatiques de la gabapentine
atteignent leur pic en 2 à 3 heures. La biodisponibilité des gélules de 300 et 400
mg est de l'ordre de 50%. La demi-vie d'élimination, en moyenne de 5 à 7
heures, est indépendante de la dose administrée. La gabapentine n'est pas
métabolisée et est éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Elle ne se lie
pas aux protéines et n'exerce aucun effet inducteur sur les oxydases hépatiques
à fonction mixte. Il faut en adapter la posologie chez les patients insuffisants
rénaux et hémodialysés. Sa biodisponibilité est réduite de 25% par les antiacides.
La gabapentine peut être hémodialysée. Elle semble intéressante pour les
patients âgés mais la posologie doit être fortement réduite par rapport à
l'adulte jeune compte tenu de son élimination rénale.
Elle existe uniquement sous forme orale. Dans le traitement des douleurs
chroniques, elle est titrée et augmentée progressivement en trois prises par jour
jusqu'à la dose de 1800 mg. En péri-opératoire, la dose administrée en
préopératoire est variable suivant les études, de 300 à 1200 mg. Pandey et al. [
16 ] ont montré que la dose minimale efficace était de 600 mg en prise orale, 2
heures avant la chirurgie. Dans quelques études, elle a aussi été donnée
pendant plusieurs jours en postopératoire [ 14 ]. Son intérêt principal est la
diminution de la consommation de morphinique en postopératoire à 24 heures


(en moyenne 50%). Les effets secondaires de la gabapentine (vertiges,
sédation) sont augmentés en postopératoire mais les nausées et vomissements
postopératoires sont diminués chez les patients traités par gabapentine [ 22 ]. Il
existe quelques études négatives où la gabapentine ne montre pas de
diminution de consommation de morphine en postopératoire: en orthopédie
alors qu'un bloc interscalénique est réalisé pour une chirurgie de l'épaule [ 23 ],
en gynécologie pour une chirurgie cœlioscopique pour ligature des trompes [
24 ]; dans les deux cas il s'agit de douleur postopératoire peu intense.

De façon plus spécifique chez les patients âgés, il existe une seule étude pilote [
25 ]. Cette étude a recherché la diminution de la survenue de délire
postopératoire chez les patients âgés quand la gabapentine est administrée
associée à la morphine pour traiter la douleur postopératoire. Elle est
randomisée, en double aveugle, contre placebo. Dans le groupe gabapentine,
celle-ci est administrée à la dose de 900 mg, 1 heure avant l'anesthésie, et elle
est poursuivie pendant 3 jours à la même dose. La confusion était recherchée à
l'aide d'une échelle spécifique, Confusion Assessment Method (CAM). L'âge
inférieur à 42 ans était un critère d'exclusion. L'âge moyen était de 57 ± 10 ans
dans le groupe gabapentine (n = 9) et de 61 ± 11 ans dans le groupe placebo
(n = 12). L'incidence de délire postopératoire était plus grande dans le groupe
placebo (5/12) que dans le groupe gabapentine (0/9). Les auteurs ont retrouvé
un patient sédaté dans chaque groupe et aucun vertige en postopératoire. Les
scores de douleurs postopératoires au repos étaient identiques dans les deux
groupes. Il existait une diminution de la consommation de morphine par PCA
dans le groupe gabapentine à J1 et J2. Les auteurs expliquent la diminution du
délire dans le groupe gabapentine par la faible dose de morphine
consommée. La conclusion de cette étude est intéressante mais le problème
est qu'elle ne concerne pas une véritable population de «patients âgés»
puisque l'âge moyen se situe autour de 60 ans. Les deux autres études réalisées
chez le sujet âgé ont été effectuées dans le cadre d'un traitement chronique
pour épilepsie du sujet âgé. Le mode d'administration est alors chronique et la
dose administrée est titrée sur plusieurs jours. L'une [ 26 ] a recherché la
survenue de troubles de l'équilibre en cours de traitement: elle a comparé trois
traitements antiépileptiques différents sur des patients (n = 30) ayant des
moyennes d'âge autour de 66 ans. L'information importante est que la
gabapentine est bien tolérée et n'entraîne pas de troubles de l'équilibre chez
ces patients. La seconde étude [ 27 ] a étudié, chez 593 patients (âge moyen
72 ans), la tolérance et l'efficacité du traitement de l'épilepsie par
carbamazépine, gabapentine ou lamotrigine. Les patients du groupe

gabapentine avaient une prise de poids et une rétention hydrique plus
importantes.
La gabapentine semble donc intéressante pour la prise en charge de la douleur
post-opératoire chez le sujet âgé. Il faut cependant adapter les doses chez les
sujets très âgés (plus de 75 ans) et les insuffisants rénaux. La gabapentine peut
permettre de diminuer les doses de morphine postopératoire et semble pouvoir
diminuer la survenue de délire postopératoire. Les effets secondaires ne
semblent pas majeurs ou très fréquents dans les études. Là encore, il serait
intéressant de mener des études plus spécifiques chez le patient âgé (plus de 75
ans) pour déterminer l'intérêt de la gabapentine pour la prise en charge de la


douleur postopératoire, quantifier les effets secondaires et déterminer la doses
optimale à administrer.
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Conclusion
La kétamine et la gabapentine semblent donc avoir un intérêt dans la prise en
charge de la douleur postopératoire chez les patients âgés, dans la mesure où
elles permettent de diminuer la consommation de morphine en postopératoire.
Cependant, leur utilisation nécessite une adaptation des doses en fonction de
l'âge et des pathologies associées. Il serait intéressant de développer des
études cliniques afin de répondre aux questions posées: administration unique
ou répétée, dose optimale, fréquence des effets secondaires chez les sujets
âgés?
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Références
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Chapitre 11 Quels Sont les Véritables Bénéfices et Risques des AINS et des Coxibs
Chez le Sujet Âgé?
Dominique Fletcher
L'utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens en douleur postopératoire est
fréquente. Ces produits, seuls ou en association avec d'autres antalgiques non
morphiniques ou morphiniques, permettent une analgésie efficace. Leurs effets
secondaires digestifs, rénaux et sur l'hémostase limitent leur utilisation pour
certains patients. L'apparition des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2
(coxib) a fait espérer un meilleur rapport efficacité/tolérance. Cette revue va
reprendre la physiologie de la cyclo-oxygénase, les données cliniques sur
l'utilisation des AINS classiques et des coxibs en douleur postopératoire et

discuter le rapport bénéfice/risque de leur utilisation chez le sujet âgé.
Physiologie de la cyclo-oxygénase
Historique de la cyclo-oxygénase
En 1971, Vane démontre que l'action des AINS dépend de l'inhibition de la
cyclo-oxygénase [ 1 ]. L'action passe par une réduction de la production de
prostaglandines. La cyclooxygénase (ou prostaglandine H synthétase) a une
double action de métabolisme: transformation de l'acide arachidonique en
prostaglandine G2 puis activité d'hydroperoxydase permettant la conversion de
la prostaglandine G2 en prostaglandine H2. En 1990, il a été découvert que
l'activité cyclooxygénase était induite par l'inflammation [ 2 ] avec, comme
facteur inductif, la libération de l'interleukine [ 3 ], ce qui a conduit à
différencier les cyclo-oxygénases 1 et 2 [ 4 ].
Génétique, structure, régulation de la cyclo-oxygénase 2 et interaction avec les
ligands
Dans le début des années 90, il a donc été identifié deux isoformes de cette
enzyme: les cyclo-oxygénases 1 et 2 (Cox 1 et Cox 2) [ 4 ]. La cyclo-oxygénase
2 est induite par des stimuli comme l'inflammation alors que la cyclo-oxygénase
1 est constitutive.
Les gènes des cyclo-oxygénases 1 et 2 sont situés respectivement sur les
chromosomes 9 et 1.
Le gène de la cyclo-oxygénase 2 est inductible avec un promoteur contenant
une zone TATA et des zones de fixation pour des régulateurs transcriptionnels
comme le NF-κB, le NF-IL6 et la protéine de liaison pour la réponse à l'AMP
cyclique [ 5 ]. Ainsi, l'expression de Cox 2 est régulée par de multiples facteurs
impliqués dans l'inflammation avec des facteurs inducteurs: interleukine 1β,
TNFα, facteurs de croissance et inhibiteurs (corticoïdes, IL4, IL13, IL10) [ 5 ]. Par
ailleurs, il semble qu'il existe un «feed back» positif sur la production de Cox 2 par
l'induction périphérique de l'enzyme [ 6 ].
Ainsi, il a été montré que le facteur principal découlant de l'action de la Cox 2,
la PGE2, induisait une production accrue de Cox 2 dans des cellules comme les

monocytes, la microglie, les macrophages, et ce par son action élévatrice sur


['AMP cyclique (in [ 5 ]). La structure de la cyclo-oxygénase 2 définie par rayons
X a permis d'observer différents domaines avec une partie N-terminale, une
zone de liaison à la membrane et une terminaison C-terminale qui contient la
partie qui a l'activité enzymatique [ 7 ]. Les cyclo-oxygénases 1 et 2 ont une
homologie de structure de 60 %. La différence de structure des deux cyclooxygénases explique la nature des interactions avec les différents ligands [ 8 ].
En effet, il semble que la possibilité d'une interaction avec des molécules plus
volumineuses permette d'expliquer l'action d'inhibition spécifique de certains
anti-inflammatoires. En position 523, une seule différence d'acide aminé
(isoleucine pour Cox 1 et valine pour Cox 2) semble expliquer, du fait du
moindre encombrement de la valine, la possibilité d'accéder dans la Cox 2 à
une poche latérale qui semble être le lieu de liaison des inhibiteurs Cox 2. Ainsi,
le site de fixation des AINS est de 17% plus volumineux dans l'isoforme 2 de la
Cox 2 que dans l'isoforme 1 (in [ 5 ]). Les AINS agissent sur la cyclo-oxygénase
de façon variée. L'aspirine permet une acétylation au niveau d'une sérine avec
liaison covalente aussi bien dans la Cox 1 que dans la Cox 2, empêchant ainsi
une interaction de l'acide arachidonique avec son site actif (in [ 5 ]). Certains
inhibiteurs compétitifs réversibles sont en compétition au niveau du site actif de
l'acide arachidonique (méfénamate, ibuprofène). D'autres produits ont une
action compétitive réversible sur Cox 1 et Cox 2 par formation d'un pont entre
un carboxylate et une arginine en position 120, suivie d'une modification de
structure (flurbiprofène, indométacine) (in [ 5 ]).
Les inhibiteurs spécifiques de la Cox 2 sont donc des molécules plus
volumineuses exploitant ainsi la différence de structure Cox 1/Cox 2 notée plus
haut. Certains ont une action inhibitrice lente, temps-dépendante et irréversible
de la Cox 2 (célécoxib, rofécoxib). La famille valdécoxib et étoricoxib a une
interaction avec des résidus spécifiques dans la poche latérale de la Cox 2.
Certains nouveaux mécanismes d'action d'inhibiteurs spécifiques de la Cox 2

sont en cours d'analyse comme des molécules proches de l'aspirine qui peuvent
acétyler définitivement la Cox 2. Enfin, certains inhibiteurs peu sélectifs comme
l'indométacine ou l'acide méclofénamique peuvent être transformés en
produits sélectifs de la Cox 2 par des modifications chimiques minimes [ 9 ].
Définition de la spécificité des inhibiteurs des cyclo-oxygénases
Cette analyse de spécificité vise à classer les molécules en plus ou moins
spécifiques de la Cox 2. On peut utiliser des tests in vivo (animal) ou in vitro. Il
est important de comparer les produits avec des tests homogènes. Parmi les
différents tests utilisés, c'est le test sur sang total (in vitro) qui semble être le plus
intéressant. Il s'agit d'analyser, sur du sang total, la possibilité pour le produit
testé d'inhiber l'activité de la Cox 1 (production de thromboxane par les
plaquettes durant la formation du caillot) et de la Cox 2 (production de PGE2
par les monocytes stimulés par les lipopolysaccharides). On définit ainsi des
ratios de sélectivité utilisant le rapport entre la concentration inhibitrice 50 (IC
50) de la Cox 1 et l'IC 50 de la Cox 2 (Cox 1 IC 50/Cox 2 IC 50). Plus ce rapport
est grand, plus la sélectivité est élevée. On a ainsi observé avec ce test des
ratios de 106, 35, 30 et 7,6 pour respectivement l'étoricoxib, le rofécoxib, le
valdécoxib et le célécoxib [ 10 ]. Ces tests ont été utilisés ex vivo chez des
patients traités à des doses supra thérapeutiques avec des résultats


encourageants pour le rofécoxib et le célécoxib (in [ 5 ]).
Rôle physiologique de la cyclooxygénase dans l'inflammation et la nociception
La production de prostaglandines par la Cox 2 est responsable d'une
sensibilisation des nocicepteurs avec hyperalgésie primaire. d'une inflammation
chronique, la Cox 2 ne joue plus le même rôle mais qu'elle a un rôle antiinflammatoire [ 11 ]. Ce type de résultat a été soutenu par une étude animale
observant que, chez les souris «knock-out» pour le gène de la Cox 2,
l'inflammation par la carragénine donnait une inflammation plus prolongée
suggérant un effet anti-inflammatoire de la Cox 2 en temps normal [ 12 ]. Cette
même étude questionnait le lien privilégié entre la Cox 2 et le développement

de l'inflammation puisque l'activité Cox 1 était plus directement corrélée au
développement de l'inflammation que l'activité Cox 2 [ 12 ]. L'action des
prostaglandines est importante également dans le système nerveux central. Il a
été démontré que la Cox 2 est constitutive dans la corne dorsale de la moelle,
avec une surexpression au niveau métamérique correspondant lors d'un
traumatisme tissulaire [ 13 ]. Il a été montré que la PGE2 pouvait avoir une
action dépolarisante directe sur les neurones de la moelle [ 14 ]. Il a été ainsi
démontré que les inhibiteurs sélectifs de la Cox 2 (célécoxib) pouvaient limiter
l'expression des prostaglandines dans le LCR alors que les inhibiteurs de la Cox 1
étaient inactifs [ 15 ]. Enfin, il a été montré que l'inflammation était responsable
d'une induction de la Cox 2 dans la moelle et dans d'autres parties du système
nerveux central [ 16 ]. Les mêmes auteurs ont observé que l'interleukine 1β était
responsable de l'induction de la Cox 2 [ 16 ]. Enfin, d'autres travaux récents ont
précisé les modalités de l'expression de la Cox 2 dans le système nerveux central
[ 17 ]. Il ressort de ces différents travaux que la cyclo-oxygénase joue un rôle
aussi bien au niveau central que périphérique lors de la sensibilisation du
système nerveux par une inflammation périphérique.
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Particularités physiologiques et pharmacologiques du sujet âgé et impact sur
l'utilisation des AINS
Quand est-on vieux?
Certains considèrent qu'un sujet est âgé lorsque son âge dépasse 65 ans. On
distingue alors les «vieux-jeunes» de 65 à 75 ans, les vieux de 75 à 85 ans et les
grands vieillards âgés de plus de 85 ans [ 18 ]. En réalité, il n'existe pas de
définition précise de la personne âgée. Il y a l'âge chronologique, avec une
limite fixée arbitrairement vers 65 ans, et l'âge physiologique avec, parfois, une
situation d'extrême précarité bien plus précoce.
Modifications physiologiques
La fonction rénale est altérée dans sa globalité: la filtration glomérulaire, les
fonctions tubulaires de sécrétion et de réabsorption sont réduites. Le débit

sanguin est également diminué tout comme la clairance de la créatinine
plasmatique. Les conséquences sont importantes avec, notamment, une
réduction de l'élimination de certains médicaments ou de leurs métabolites. La


néphrotoxicité des AINS est donc un problème plus aigu chez le sujet âgé.
Sur le plan cardio-vasculaire, on note une moindre réactivité aux situations de
stress et une réduction du débit cardiaque, ce qui contribue par exemple à
diminuer de moitié le volume de distribution de la morphine chez le sujet âgé.
Il existe, sur le plan respiratoire, une altération des propriétés mécaniques de la
pompe ventilatoire ainsi qu'une baisse de la sensibilité des centres respiratoires à
l'hypoxie et à l'hypercapnie. En théorie, d'importantes précautions doivent être
prises concernant la prescription des médicaments dépresseurs du système
nerveux central. L'épargne morphinique induite par l'utilisation des AINS est
donc importante chez le sujet âgé qui est, plus que les autres patients, exposé à
la sédation et à la dépression respiratoire.
Modifications pharmacologiques
Les modifications anatomiques et physiologiques liées au vieillissement sont
susceptibles de modifier la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des
médicaments analgésiques. D'autres facteurs sont également à prendre en
considération: les pathologies associées, l'alimentation, l'état nutritionnel et
l'interaction éventuelle avec des médicaments. Ceux-ci peuvent notamment
interférer avec la fixation protéique et entraîner une activation ou une inhibition
enzymatique. L'absorption médicamenteuse est très légèrement réduite. La
masse maigre et l'eau totale sont diminuées alors que la masse grasse
augmente, ce qui a pour conséquence de prolonger l'effet des médicaments
liposolubles.
Il existe fréquemment une altération des fonctions hépatique et rénale chez le
sujet d'un âge avancé [ 19 , 20 ] Le débit sanguin hépatique diminue par la
baisse du débit cardiaque (1% de baisse de débit par année d'âge après trente

ans), ce qui aboutit à un allongement de la demi-vie d'élimination des
médicaments à fort coefficient d'extraction hépatique tels que la morphine ou
les anesthésiques locaux. De plus, les réactions de métabolisme hépatique de
type 1 (oxydation, réduction, hydrolyse) sont perturbées chez le sujet âgé alors
que les réactions de type 2 (glucuro et sulfoconjugaison) le sont moins. Ainsi,
l'allongement de la demi-vie d'élimination et la diminution de la clairance totale
du kétoprofène tendent à refléter un ralentissement de la transformation
hépatique. La réduction de la filtration glomérulaire limite les capacités
d'élimination rénale des médicaments hydrosolubles tels que la morphine. On
assiste par conséquent à une prolongation des effets de la morphine, d'autant
que son volume de distribution ainsi que les capacités d'élimination de ses
métabolites (dont la M6G) diminuent. Il est donc licite, en théorie, de réduire les
doses de morphine de 30 à 50% afin de réduire ces risques de surdosage et de
reconsidérer soigneusement l'analgésie chez le sujet insuffisant rénal en se
fondant sur la clairance de la créatinine plasmatique et non sur la valeur de la
créatininémie. On comprend donc que, si la prescription d'AINS chez le sujet
âgé doit être raisonnée, elle peut répondre à certaines limites du traitement
morphinique.
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Efficacité des AINS classiques et des coxibs en postopératoire
Efficacité analgésique et données spécifiques chez le sujet âgé
Les AINS classiques ont été testés dans de multiples études cliniques en
postopératoire. Une étude a spécifiquement testé le paracétamol et le
parécoxib en péri-opératoire chez le sujet âgé [ 21 ]. Ce travail suggère un
impact transitoire et limité sur les fonctions tubulaires et glomérulaires. Sur des
populations générales, il apparaît que les AINS peuvent être efficaces en
prescription isolée ou en association avec la morphine [ 22 ]. Des revues ont
colligé des résultats similaires sur l'intérêt de différents anti-inflammatoires non

stéroïdiens en prise unique. Les AINS sont donc efficaces en dose unique en
postopératoire. L'intérêt pour améliorer l'analgésie en association avec la
morphine n'est pas soutenu par des revues systématiques mais par quelques
études permettant de montrer un bénéfice sur l'analgésie (réduction des scores
de douleur) après chirurgie orthopédique [ 23 , 24 , 25 ] ou thoracique [ 26 , 27
]. L'estimation systématique du gain pour l'analgésie postopératoire reste
néanmoins encore mal évaluée.
Les coxibs semblent faire match nul concernant l'efficacité analgésique en
postopératoire. Divers travaux ont permis de montrer que les coxibs de première
génération (rofécoxib, célécoxib, valdécoxib, parécoxib) ont une efficacité
analgésique, qu'ils soient utilisés seuls ou en association avec les morphiniques
en postopératoire. En administration unique, ces différents produits ont une
efficacité similaire. Les études versus placebo permettent de quantifier l'effet
analgésique. Cette efficacité semble similaire à celle observée avec les AINS
classiques pour le rofécoxib 50 mg, le parécoxib 40 mg alors qu'elle est inférieure
pour le célécoxib 200 mg, le parécoxib 20 mg [ 28 ]. Concernant le parécoxib,
le seul coxib injectable, une revue a permis de définir une efficacité
analgésique à partir de la définition du NNT. Le NNT(Number Needed To Treat)
ou NPT(nombre de patients à traiter) correspond au nombre de patients à
traiter pour observer une fois l'efficacité du traitement. Plus le NNT est bas, plus le
traitement est efficace. Au maximum, un NNT égal à 1 suggère une efficacité
systématique du traitement utilisé. Ce NNT varie en fonction de la dose et du
produit utilisé en comparaison. En cas de comparaison avec le placebo, le NNT
est respectivement de 4,5 pour 20 mg et de 4 pour 40 mg. En comparaison
avec le placebo, la morphine et le kétorolac, il est de 2,1, 5,3 et 8,3 pour le
parécoxib 20 mg et de 1,7, 3,7 et 50 pour le parécoxib 40 mg [ 29 ]. Ces
résultats suggèrent un profil favorable pour l'efficacité en comparaison avec
des contrôles placebo ou actifs. Il a été également démontré que l'addition de
rofécoxib permettait d'améliorer les conditions de rééducation d'un genou
opéré après prothèse totale de genou [ 30 ]. Une autre façon d'évaluer la

puissance analgésique des coxibs est de considérer l'importance de l'épargne
morphinique. Il apparaît que, dans les modèles de chirurgie classique, PTH, PTG,
hystérectomie, l'épargne morphinique obtenue avec le parécoxib (20-40%) est
proche de celle observée avec les AINS classiques.
Même si les données spécifiques sur l'efficacité des AINS et coxibs chez le sujet
âgé ne sont pas disponibles en péri-opératoire, les données obtenues sur des
populations générales montrent une efficacité franche des AINS prescrits seuls


ou en association avec les morphiniques.
Réduction des effets secondaires des morphiniques
L'autre objectif de l'association des AINS aux morphiniques en postopératoire est
la réduction des consommations de morphine et des effets secondaires
éventuellement associés à cette administration de morphiniques. Des données
récentes permettent d'apprécier l'impact de cette réduction des doses de
morphine sur les effets secondaires. Une méta-analyse sur 21 études intéressant
1129 patients a permis d'identifier l'effet positif de l'association AINS-morphine sur
la réduction des épisodes de nausées et vomissements postopératoires (— 22%;
OR: 0,78; IC95%: 0,64-0,96) et des problèmes de sédation (— 30%; OR: 0,63;
IC95%: 0,41-0,96). Ce travail est le premier à confirmer et à quantifier le bénéfice
de l'association morphine-AINS sur la tolérance du traitement morphinique.
Les études concernant les coxibs en post-opératoire ne permettent pas de
définir l'impact de ces produits sur la tolérance du traitement morphinique. Une
seule étude a pu montrer que l'adjonction de parécoxib à une analgésie autocontrôlée morphinique permettait de réduire l'incidence des nausées et
vomissements [ 31 ]. La réduction de ces effets secondaires étant
proportionnelle à l'importance de l'épargne morphinique, il apparaît logique
que le même type d'avantage soit obtenu avec les coxibs. Dans la revue sur le
parécoxib, il est apparu que l'incidence des effets secondaires était similaire
avec le parécoxib versus le kétorolac avec toutefois un effet plus marqué du
parécoxib sur la fièvre [ 29 ].

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Risques liés à l'utilisation des AINS classiques et des coxibs en postopératoire
La raison d'être historique des coxibs était de limiter les accidents liés à
l'utilisation des AINS classiques. Nous allons voir que cette hypothèse ne se vérifie
pas.
Tube digestif
La toxicité des anti-inflammatoires pour le tube digestif est connue depuis
longtemps [ 32 ]. On sait que cette toxicité est accrue chez le sujet âgé, même
en cas de prescription brève en postopératoire [ 33 ]. On différencie la toxicité
gastro-duodénale, sur l'intestin grêle et sur le côlon. Les mécanismes de la
toxicité gastro-duodénale sont essentiellement systémiques du fait de l'inhibition
des prostaglandines par inhibition de la Cox 1, la toxicité locale étant liée au
caractère acide de certains produits. On évoque les modifications de sécrétion
du mucus et du bicarbonate, du flot sanguin, du turn-over des cellules
épithéliales, de la fonction des cellules immunitaires de la muqueuse. La
réalisation de forme galénique réduisant l'effet d'irritation locale ne semble pas
utile, insistant ainsi sur le caractère général de la toxicité. Une notion importante
est la possibilité d'une adaptation à la toxicité en cas d'exposition prolongée ou
répétée [ 32 ]. Les mécanismes de la toxicité sur le grêle et le côlon sont sans
doute différents et moins bien connus même si les ulcérations sont possibles aux
deux niveaux. Une grande étude multicentrique européenne, incluant près de


10 000 patients en postopératoire de chirurgie lourde, a retrouvé une incidence
limitée des accidents de toxicité digestive (0,04% d'hémorragie digestive) [ 33 ].
Cette incidence faible est néanmoins plus importante chez les sujets de plus de
70 ans, avec une identification de l'âge élevé comme facteur de risque à part
entière des accidents graves ou extrêmes, tels que le saignement digestif, du
site opératoire [ 33 ] ou la mort. Le même type de lien entre l'âge et le risque de
toxicité digestive a été observé en administration chronique [ 34 ].

Concernant l'efficacité théorique de l'inhibition sélective de la Cox 2 pour limiter
la toxicité gastro-duodénale, il semble que l'induction de la Cox 2 soit
augmentée en cas de lésion muqueuse avec possibilité, en cas d'inhibition,
d'une majoration des lésions du fait d'un effet favorable de la Cox 2 sur la
cicatrisation [ 35 ]. Ces données animales rappellent la complexité de la
physiologie de la Cox 2 avec son action à double facette, pro et antiinflammatoire, favorisant possiblement la cicatrisation de lésions muqueuses
établies.
Les études cliniques sur l'utilisation prolongée en rhumatologie des inhibiteurs
sélectifs de la Cox 2 montrent clairement une réduction de 50% des épisodes de
toxicité gastroduodénale [ 36 , 37 ], même à des doses élevées (50 mg pour le
rofécoxib, 800 mg pour le célécoxib) et sur des durées de traitement de 6 à 12
mois. Ces éléments sont en accord avec des travaux antérieurs montrant, sur
des méta-analyses, une réduction de 50% de ce type de toxicité. Il faut noter
que cet effet protecteur semble disparaître en cas d'association des coxibs
avec l'aspirine (in [ 5 ]). Néanmoins, la réévaluation récente par l'Afssaps de
l'augmentation du service médical rendu (ASMR) des coxibs oraux a conclu à
un bénéfice absolu de réduction de la toxicité digestive plutôt limité. L'ASMR est
donc considérée comme étant modeste, même en rhumatologie.
Au total, les coxibs permettent une réduction significative de la toxicité digestive
en rhumatologie. Leur impact clinique sur la cicatrisation d'ulcères installés reste
à définir. La rentabilité de l'utilisation des coxibs dans des situations où le risque
de toxicité digestive des AINS classiques est faible sera bien entendu plus limitée
qu'en cas de prescription à haut risque comme en rhumatologie. Il a été ainsi
observé que le NNT prenant en compte l'impact de l'utilisation des coxibs et la
fréquence de l'événement (toxicité digestive) variait de 10 à 100 [ 38 ]. On peut
extrapoler que le NNT sera au minimum de 100 si l'on considère que le risque de
toxicité digestive dans le cadre du postopératoire est très faible (0,04 %), ce que
suggère une étude multicentrique sur les AINS classiques [ 33 ]. Il existe
néanmoins des cas cliniques suggérant que la toxicité digestive des AINS est
possible même lors de prescriptions brèves en péri-opératoire [ 39 , 40 , 41 , 42

]. On a également une information en rhumatologie sur l'intérêt de la
combinaison oméprazole + AINS classique versus coxib (célécoxib) avec une
incidence similaire d'accidents digestifs [ 43 ].
En résumé, même si le sujet âgé est à plus grand risque, les coxibs n'offrent sans
doute qu'un avantage très limité car les AINS classiques n'occasionnent qu'une
faible toxicité digestive. Les questions en suspens concernent l'utilisation de ces
coxibs chez le patient ayant une maladie ulcéreuse active ou des antécédents
de maladie ulcéreuse.


Toxicité rénale
Les prostaglandines sont importantes pour la régulation de la perfusion
glomérulaire. Le patient âgé a souvent une fonction rénale altérée et ses
pathologies associées ou les médicaments utilisés peuvent encore aggraver le
risque rénal. La Cox 2 est constitutive dans le rein et semble située dans les
vaisseaux, les cellules interstitielles de la médullaire et la macula densa alors que
la Cox 1 est détectée dans les canaux collecteurs, l'anse de Henlé et une partie
des vaisseaux rénaux [ 5 ]. Il existe une interaction entre les différents systèmes
régulateurs de la filtration glomérulaire avec une induction de la Cox 2 par les
inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou les bloqueurs des récepteurs à
l'angiotensine II et un rôle important des prostaglandines produites par la Cox 2
pour la sécrétion de rénine.
L'induction de Cox 1 et de Cox 2 est importante lorsque, dans des modèles
animaux, le rein est soumis à une réduction de la perfusion [ 44 ]. Chez
l'homme, il a été observé que les coxibs pouvaient induire une réduction de
l'excrétion de sodium sans pour autant induire une réduction de la filtration
glomérulaire. Au total, les coxibs n'épargnent pas le rein, que ce soit à l'état
basal ou lors d'une réduction de la perfusion rénale.
L'évaluation de la fonction rénale est assez difficile chez la personne âgée. La
diminution de la masse musculaire induit une sousévaluation du risque

d'insuffisance rénale par le simple dosage de la créatininémie. Il est donc
nécessaire, chez la personne âgée, de faire le calcul de la clairance de la
créatinine (mL/min) par la formule de Cockroft: (140 — âge) ×
poids/créatininémie (µmole) × 1,2 (homme) ou × 1 chez la femme.
Le risque rénal est très élevé si la clairance de la créatinine est inférieure à 60
mL/min, contre-indiquant alors l'utilisation des AINS en postopératoire.
Les AINS classiques occasionnent des accidents rénaux en cas de prescription
prolongée. En cas de prescription brève postopératoire, quelques rares cas de
toxicité rénale ont été décrits avec les AINS classiques [ 45 , 46 , 47 , 48 ]. En
effet, si la prescription postopératoire des AINS est brève (< 8 jours), les
conditions péri-opératoires associant perte sanguine, hypovolémie, risque
d'infection, administration concomitante de produits anesthésiques,
anticoagulants, analgésiques et antibiotiques créent une situation à part
entière. Une étude récente sur des patients opérés de pontage aorto-coronaire
et traités pendant 14 jours par parécoxib puis valdécoxib suggère une toxicité
rénale [ 49 ]. Cette étude s'associe à quelques cas cliniques observant une
toxicité rénale aiguë liée à l'utilisation de coxib [ 50 ]. Globalement, l'utilisation
brève des AINS n'occasionne que peu de modifications de la filtration
glomérulaire [ 51 ]. Un travail récent donne des résultats rassurants sur l'impact
très transitoire des AINS et coxibs sur la fonction rénale péri-opératoire chez le
sujet âgé [ 21 ]. Ces données sont confirmées par une revue récente de la
littérature qui montre que, chez le sujet à fonction rénale normale, l'impact des
AINS très limité [ 52 ]. Au total, les éléments autant physiopathologiques que
cliniques suggèrent que les coxibs comme les AINS sont des produits ayant un
potentiel de néphrotoxicité en peropératoire. L'impact d'une prescription courte
(3 jours) est néanmoins très limité. La personne âgée doit avoir une


détermination précise de sa fonction rénale par le calcul de la clairance de la
créatinine qui doit être supérieure à 60 mL/min. Une fois cette précaution prise,

le risque rénal ne contre-indique pas l'utilisation des AINS chez le sujet âgé.
Régulation cardio-vasculaire
Le rofécoxib a été retiré par le laboratoire MSD le 30 septembre 2004 du fait de
la surincidence d'accidents cardio-vasculaires dans le groupe traité par
rofécoxib au cours d'une étude prospective sur l'effet du coxib dans l'évolution
de la polypose colique. Cette sur-incidence apparaissait après 18 mois de
prescription. Cette situation a entraîné une série de travaux médicaux et de
commentaires critiquant le retard de décision qui aurait exposé indûment près
de 26 000 patients à ces accidents cardio-vasculaires. Cette décision
exceptionnelle nécessite de refaire l'historique des coxibs et des accidents
cardiovasculaires.
L'équilibre dans le tonus vasculaire et l'agrégation plaquettaire se fait entre la
prostacycline (PGE2) et le thromboxane (TxA2). La PGE2 est libérée par la Cox 2
par les cellules endothéliales; le TxA2 est libéré par les plaquettes en cours
d'agrégation. La PGE2 favorise la vasodilatation et l'inhibition de l'agrégation
alors que le TxA2 a une action contraire. La Cox 2 localisée dans l'endothélium
vasculaire est responsable de la production de prostacycline (PGE2) qui a des
propriétés vasoprotectrice et anti-athéromateuse. Son effet est anti-agrégeant
plaquettaire, inhibiteur de l'activation et de l'adhésion des leucocytes. De plus,
la Cox 2 peut être induite par des agressions de la lamina, ce qui suggère un
processus de protection vasculaire. L'aspirine inhibe la production de TxA2
préférentiellement, les AINS classiques inhibent le TxA2 et la PGE2, les coxibs
inhibent plus volontiers la production de PGE2. On peut donc discuter un risque
prothrombotique lié à l'utilisation des coxibs. Il apparaît néanmoins que la Cox 2
joue un rôle dans l'inflammation vasculaire et en particulier dans le recrutement
de cellules inflammatoires. Il semble donc que la Cox 2 puisse avoir un rôle
négatif dans le phénomène inflammatoire vasculaire et que, de ce fait, les
coxibs puissent avoir un effet protecteur sur certains aspects de la thrombose [
53 ]. Il apparaît donc que des inhibiteurs de différentes voies, comme la Cox 1,
la Cox 2 et la 5-lipo-oxygénase, peuvent avoir une action protectrice vasculaire

plus importante [ 53 ]. Les premiers travaux sur l'utilisation des coxibs en douleur
chronique ont permis d'observer que ces produits ne permettaient pas une
protection contre le risque de thrombose vasculaire comme les AINS classiques.
En effet, dans l'étude VIGOR, comparant le naproxène au rofécoxib pendant
une durée de 12 mois chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde,
l'incidence de l'infarctus du myocarde (IDM) était augmentée dans le groupe
rofécoxib (0,4 %) versus le groupe naproxène (0,1 %). Il est important de noter
que les patients non traités par aspirine dans cette étude — alors que ce produit
aurait pu être indiqué (critère d'exclusion) — représentaient 38% des cas d'IDM
et que l'incidence des accidents vasculaires n'était pas différente chez les
patients ne nécessitant pas ce traitement [ 36 ]. Cette explication a été
contredite depuis [ 54 ]. Dans l'étude CLASS comparant le célécoxib pendant
6-9 mois à l'ibuprofène chez des patients ayant une arthrose ou une polyarthrite
rhumatoïde, les accidents vasculaires étaient similaires. Il faut noter que la prise
d'aspirine existait chez 22% des patients inclus dans l'étude CLASS [ 37 ]. Une


analyse globale des études utilisant le rofécoxib n'a pas retrouvé de
sur-incidence d'accidents cardio-vasculaires [ 55 ]. Un résultat similaire a été
obtenu pour le célécoxib [ 56 ]. Des cas de thrombose ont par ailleurs été
décrits avec les coxibs chez des patients atteints de connectivité [ 57 ]. La surincidence éventuelle d'accidents thrombotiques liés aux coxibs a été évoquée
également à partir de données très indirectes: comparaison des incidences
d'accident vasculaire dans une méta-analyse [ 58 ]. Le cas de l'étude VIGOR
semble donc isolé. Seule une étude cas-témoin suggère que de fortes doses de
rofécoxib peuvent augmenter le risque de complications cardio-vasculaires [ 59
]. Une tentative d'explication passe par l'effet anti-thrombotique du naproxène,
qui a été retrouvé dans trois grandes études cas-témoin [ 60 , 61 , 62 ] alors
qu'une seule ne retrouve pas cet effet [ 63 ]. Cet effet ne peut expliquer que
30% de différence dans l'incidence d'IDM par rapport au groupe traité par
rofécoxib dans l'étude VIGOR [ 54 ]. L'effet hypertenseur du rofécoxib (+ 3,6 mm

Hg de pression artérielle) peut être responsable d'une sur-incidence d'IDM
estimée à 8% [ 54 ]. Il reste donc encore près de 40% de la différence observée
dans l'étude VIGOR qui restent inexpliqués. La toxicité cardio-vasculaire
apparaît significative, même en postopératoire immédiat, avec le valdécoxib
en cas de population à risque, comme les patients opérés de pontage aortocoronaire [ 64 ]. Une autre étude a tenté de montrer que, en dehors de la
chirurgie cardiaque, il n'apparaissait pas de toxicité cardio-vasculaire en
périopératoire [ 65 ] mais la puissance limitée de ce travail n'exclut pas des
accidents peu fréquents mais sévères.
Des recommandations ont alors tenté de mieux cerner la gestion du choix
coxib/AINS classiques en fonction du risque digestif et cardio-vasculaire [ 54 ].
Les dernières recommandations de l'Afssaps suggèrent que l'administration de
coxibs doit être évitée en cas de pontage aorto-coronaire ou de pathologie
cardio-vasculaire avec antécédent d'AVC ou d'AIT (accident ischémique
transitoire) et en cas d'insuffisance cardiaque classée NYHA II-IV. Les
précautions d'emploi nécessitant une «évaluation approfondie» (dont on cerne
mal la teneur) concernent largement les patients âgés car il s'agit des patients
ayant une hypertension artérielle, une hyperlipidémie, un tabagisme, un
diabète ou une artériopathie périphérique.
Enfın, l'aspect thrombotique de la toxicité cardio-vasculaire, semble-t-il
spécifique des coxibs, ne doit pas faire oublier les complications cardiovasculaires liées à l'hypertension lors d'une prescription prolongée. Les revues
récentes soulignent que les AINS non spécifıques semblent responsables, eux
aussi, d'une sur-incidence d'accidents cardio-vasculaires en cas de prescription
prolongée et importante en dose [ 66 , 67 , 68 ]. Suite à l'obtention de ces
données, de nouvelles précautions concernant la toxicité cardio-vasculaire
d'un traitement chronique par les AINS ont été formulées par l'Afssaps.
Au total le risque cardio-vasculaire lié à l'utilisation des coxibs est très
préoccupant. L'aspect thrombotique prédomine en traitement aigu avec les
coxibs et une toxicité hypertension-dépendante apparaît commune aux AINS et
coxibs en traitement chronique. La toxicité potentielle des produits de deuxième
génération (valdécoxib, lumiracoxib) est réelle y compris en postopératoire

immédiat. Les AINS classiques doivent donc être préférés, de ce point de vue,


aux coxibs chez le sujet âgé.
Risque hémorragique
Le risque hémorragique global lors de l'utilisation des AINS non sélectifs pour la
chirurgie majeure est limité [ 33 ]. Il existe néanmoins certaines situations
cliniques où l'utilisation des AINS en préopératoire expose à des complications
hémorragiques comme dans le cas de la chirurgie ORL [ 69 , 70 , 71 , 72 ],
orthopédique [ 73 , 74 , 75 ] ou urologique [ 76 ]. Ce risque a été bien
quantifié après amygdalectomie avec un risque de reprise chirurgicale
supplémentaire estimé à un cas toutes les 30 prescriptions [ 70 ]. Il semble que
l'utilisation des coxibs permette une avancée dans ce domaine avec des
études utilisant le rofécoxib en préopératoire de chirurgie orthopédique sans
augmentation du saignement [ 77 ]. De même, l'administration préopératoire
de parécoxib ne semble pas induire de surcroît de saignement. Ainsi l'utilisation
du rofécoxib en préopératoire de l'amygdalectomie ne modifie pas le risque
hémorragique [ 78 ]. Les coxibs peuvent être utilisés sans accroître le risque
hémorragique en association avec l'héparine en postopératoire [ 79 ]. Il reste à
démontrer que l'utilisation des coxibs en préopératoire est sûre et utile avec
peutêtre un effet préventif [ 80 ].
Au total, les coxibs offrent sans doute une réduction du risque hémorragique.
D'autres résultats préciseront le bénéfice clinique de l'administration
préopératoire (tolérance et effet préventif) et l'extension éventuelle
d'indications dans des chirurgies considérées à risque.
Tonus bronchique, reproduction, cicatrisation, ossification, infection
On sait que les prostaglandines participent au tonus bronchique. Ainsi les AINS
classiques sont responsables de modification de ce tonus avec, chez certains
patients, un risque de bronchospasme. Certains tableaux ont été décrits
comme la triade polypose nasale, asthme et allergie à l'aspirine. Les données

concernant les coxibs commencent à apparaître. Une étude a testé, chez des
patients allergiques à l'aspirine, l'impact du rofécoxib [ 81 ] et a observé une
bonne tolérance de ce produit. Une autre étude a montré que des patients
allergiques à deux AINS classiques différents pouvaient utiliser un coxib sans
déclencher de problèmes allergiques [ 82 ].
La Cox 2 semble importante pour la fermeture du canal artériel et peut-être
pour le développement du rein chez le fœtus (in [ 5 ]). Ainsi, il n'est pas
envisageable actuellement d'utiliser les coxibs chez la femme enceinte avant
d'avoir plus d'informations. Deux phénomènes, la cicatrisation et l'ossification,
peuvent être rapprochés. En effet, on a vu plus haut que la Cox 2 avait un rôle
initialement pro-inflammatoire mais qu'elle semblait être impliquée ensuite dans
la résolution de l'inflammation [ 11 ] et la cicatrisation de certaines lésions
comme les ulcères gastriques [ 12 ]. Certains chirurgiens s'inquiètent de l'impact
des AINS (sur la cicatrisation des sutures digestives). Même s'il n'y a pas de
données cliniques, il existe quelques études expérimentales suggérant un
impact des AINS classiques sur des modèles de cicatrisation chez l'animal. Pour
le célécoxib, en utilisant un modèle de dépôt de collagène chez le rat, il a été
observé que l'inhibiteur sélectif ne modifiait pas le dépôt de collagène alors


même que l'AINS classique limitait ce phénomène [ 83 ]. En orthopédie, la
production excessive d'os en postopératoire est limitée dans certains cas par
l'utilisation d'AINS classiques et l'on sait par ailleurs que les AINS classiques
peuvent limiter les possibilités de fusion osseuse après certaines chirurgies du
rachis [ 84 , 85 ]. Dans un travail récent sur l'ossification chez le rat, il est apparu
que le parécoxib avait moins d'impact que le kétorolac sur l'ossification d'une
fracture du fémur [ 86 ]. Après fracture, il apparaît une expression marquée de
Cox 2 qui est maximale à 2 semaines puis revient à la normale en 3 semaines.
L'utilisation des coxibs à la place des AINS classiques permettra sans doute
d'avoir moins d'impact sur l'ossification.

Dans des travaux sur l'utilisation des coxibs en chirurgie orale, il a été observé
que les alvéolites postopératoires étaient plus fréquentes en cas d'utilisation de
coxib versus placebo [ 87 , 88 ].
Autres risques plus rares
La pharmacovigilance permet d'identifier quelques accidents rares liés à la
prescription des coxibs: cas rares de méningites aseptiques [ 89 ], cas de
toxicité colique [ 90 , 91 ], accidents visuels [ 92 ]. Des cas d'allergie ont été
décrits pour les coxibs [ 93 ]. La présence d'un radical sulfonamide (-SO2-NH2)
contreindique son emploi chez les patients allergiques aux sulfamides. Le
valdécoxib a fait l'objet d'un communiqué de presse du 22 octobre 2002 de
l'Afssaps soulignant le risque d'atteintes cutanées graves: épidermolyse toxique
(syndrome de Lyell).
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Modalités pratiques d'utilisation des AINS chez le sujet âgé
Dès que possible après évaluation des contre-indications
Les aspects hémorragiques et de toxicité digestive sont communs à tous les
patients traités. On doit insister sur la nécessité d'évaluer la fonction rénale du
sujet âgé avec un calcul de la clairance de la créatinine en préopératoire. La
limite inférieure permettant l'utilisation des AINS est de 60 mL/min. On ne peut
pas considérer que l'âge seul est une contre-indication pertinente. Il semble
que, chez le sujet âgé, la toxicité cardio-vasculaire thrombotique des coxibs
prédomine sur la toxicité hypertension artérielle-dépendante des AINS non
sélectifs.
En association
L'association avec le paracétamol paraît utile [ 94 ] de même que l'association
avec le néfopam [ 95 ] pour améliorer l'analgésie. On peut donc proposer chez
le sujet âgé un traitement antalgique non morphinique renforcé pour limiter
l'utilisation des morphiniques à un traitement de secours. L'épargne morphinique
obtenue avec les AINS permettra de limiter les effets secondaires à type de
sédation, dépression respiratoire ou rétention d'urine.

Il est à noter que les AINS peuvent aussi être associés à des techniques
d'analgésie locorégionale comme les infiltrations, les blocs périphériques ou la


péridurale.
Aux doses minimales et pour un traitement bref
Le respect des doses minimales efficaces chez le sujet âgé avec une dose de
charge de 50 mg de kétoprofène et une dose cumulée de 200 mg par jour est
très important pour réduire les risques hémorragiques et rénaux. Enfin, un
traitement postopératoire ne doit jamais dépasser, sauf raison valable, la durée
de 5 jours.
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Conclusion
Le sujet âgé est à risque accru de toxicité des AINS, qu'il s'agisse du risque
hémorragique, digestif, rénal ou cardio-vasculaire. Cela doit faire pondérer la
prescription des AINS ou des coxibs chez le sujet âgé. Il existe néanmoins une
efficacité clinique en péri-opératoire des AINS et des coxibs similaire chez le
sujet âgé. Cette efficacité est utile, aussi bien en traitement isolé pour les
douleurs modérées qu'en association avec les antalgiques non morphiniques ou
morphiniques pour les douleurs sévères. Le seul bénéfice spécifique des coxibs
est la réduction du risque hémorragique. La réduction de la toxicité digestive
liée à l'utilisation des coxibs est très limitée. La toxicité rénale est un problème
rare chez le sujet âgé et semble similaire pour les coxibs et les AINS. Elle
nécessite néanmoins une évaluation préopératoire de la fonction rénale par
calcul de la clairance de la créatinine. La toxicité cardio-vasculaire
thrombotique des coxibs semble plus problématique que la toxicité cardiovasculaire hypertension artérielle-dépendante des AINS non sélectifs.
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