Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình dập trực tiếp với lactose và cellulose vi tinh thể

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

KHẢO SÁT MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN QUÁ TRÌNH
DẬP TRỰC TIẾP VỚI LACTOSE VÀ CELLULOSE VI TINH THỂ
Trần Vũ Long*, Lê Nguyễn Nguyệt Minh*, Nguyễn Thiện Hải*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Khảo sát một số yếu tố liên quan đến khả năng dập trực tiếp của lactose (TL80) và cellulose vi
tinh thể (M102) với năm dược chất nhằm tìm ra công thức bào chế có tiềm năng.
Phương pháp nghiên cứu: Đánh giá độ chảy của các đối tượng khảo sát với tác động của aerosil, chọn tỷ lệ
phù hợp. Khảo sát tỷ lệ TL80, M102, tá dược trơn bóng, tá dược dính để lựa chọn công thức cơ bản từ đó đánh
giá khả năng tải (loading) đối với năm dược chất lựa chọn công thức tiềm năng. Bào chế lô 3000 viên, đánh giá
theo tiêu chuẩn của Dược Điển.
Kết quả: Tỷ lệ aerosil thích hợp cho TL80, M102, paracetamol, amodiaquin hydroclorid, metformin
hydroclorid, carvedilol, clorpheniramin maleat lần lượt là 0,2%; 0,5%; 0,5%; 0,25%; 1%; 1% và 0,1%. Với tỷ lệ
TL80/M102 (3:1), công thức cơ bản cho viên TL80/M102 (94%); PVP (5%); aerosil (0,25%); magie stearat
(0,75%). Tỷ lệ loading của năm dược chất theo thứ tự trên từ công thức cơ bản lần lượt là < 30%, 30%, 30%,
10% và 20%. Trong đó ba công thức tiềm năng CT2 (amodiaquin 30%), CT17 (carveldilol 10%), CT18
(clorpheniramin 20%) được bào chế theo cỡ liều và thu được sản phẩm đạt yêu cầu đề ra.
Kết luận: Xây dựng được công thức cơ bản sử dụng TL80, M102 cho viên nén dập trực tiếp, đánh giá khả
năng loading của công thức cơ bản với các dược chất và tìm được ba công thức tiềm năng chứa amodiaquin,
carvedilol, clorpheniramin, tiến hành nâng cấp cỡ lô cho kết quả khả quan có thể ứng dụng trong thực tiễn.
Từ khóa: Lactose, cellulose vi tinh thể, dập viên trực tiếp.

ABTRACTS
INVESTIGATION OF FACTORS RELATED TO DIRECT COMPRESSIBILITY OF LACTOSE AND
MICROCRYSTALLINE CELLULOSE

Tran Vu Long, Le Nguyen Nguyet Minh, Nguyen Thien Hai

* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 50 - 57
Introduction: In this study, the effect of some factors related to direct compressibility of lactose (TL80) and
microcrystalline cellulose (M102) with five different APIs was investigated to find out the potential formulas.
Methods: Assessing flowability of materials blended with aerosil to select appropriate ratio. The ratios of
TL80, M102, glidants, lubricants and binders were investigated to select suitable ingredients for the basic
formula. The loading ability of the basic formula with 5 APIs was also evaluated to find out potential formulas for
each API. The potential formulas were then produced in usage doses for a tablet, with 3000 tablets scale and
evaluated according to pharmacopoeias’ general notices and monographs.
Results: This study indicates that suitable ratios of aerosil for the flowability of TL80, M102, paracetamol,
amodiaquine hydrochloride, metformin hydrochloride, carvedilol, chlorpheniramine maleate are 0.2%; 0.5%;
0.5%; 0.25%; 1.0%; 1.0% and 0.1% respectively. With TL80/M102 (3:1), the basic formula consists of
TL80/M102 (94%); PVP (5.0%); aerosil (0.25%); magie stearat (0.75%). The loading ratios in the basic formula

* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải
ĐT: 0905352679 Email:

50

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

of 5 APIs above are < 30%, 30%, 30%, 10% and 20% correspondingly. Among them, three potential formulas
CT2, CT17 and CT18 which were loaded 30% amodiaquin, 10% carveldilol and 20% chlorpheniramine
respectively, after adjusted usage doses for a tablet, were produced and evaluated. All products complied with the
standards of quality prescribed in pharmacopoeias.

Conclusion: The ingredients and loading ability of the basic formula with 5 APIs were determined for direct
compression method. Three potential formulas containing amodiaquin, carvedilol, chlorpheniramine were found.
Then, they were produced successfully.
Keywords: Lactose, microcrystalline cellulose, direct compression.
(AQ), carvedilol (Car), clorpheniramin maleat
ĐẶT VẤN ĐỀ
(CM), magie stearat, polyvinyl pyrrolidon (PVP).
Lactose và cellulose vi tinh thể là hai tá dược
Các trang thiết bị
sử dụng khá phổ biến trong công thức sản xuất
Máy dập viên xoay tròn CJB-3B-27 (Ấn Độ),
viên nén bằng phương pháp dập trực tiếp và xát
máy
thử độ hòa tan Pharmatest PTWS3C (Đức),
hạt. Với phương pháp dập trực tiếp, lactose và
máy quang phổ Shimadzu UV-1601 PC (Nhật),
cellulose vi tinh thể dập thẳng là hai tá dược
máy đo độ chảy cốm ERWEKA Type GT- L
được ưu tiên lựa chọn vì tính kinh tế và thông
(Đức) và các thiết bị cần thiết khác.
dụng. Bên cạnh những ưu điểm, khả năng áp
dụng của hai tá dược này trong phương pháp
dập trực tiếp bị giới hạn bởi một số yếu tố như
độ chảy của khối bột (dược chất và tá dược có
tính cố kết rất cao); viên khó đạt độ đồng đều
khối lượng (các tá dược dập trực tiếp có kích
thước lớn và dễ phân ly trong quá trình trộn);
khả năng chịu nén kém của khối bột, sự giảm độ
cứng và độ hòa tan của viên do sử dụng nhiều tá
dược trơn bóng (đặc biệt khi phối hợp với những

dược chất kỵ nước)(1,2).
Mục tiêu của đề tài là khảo sát một số yếu tố
ảnh hưởng đến quá trình dập trực tiếp với
lactose và cellulose vi tinh thể làm cơ sở xây
dựng công thức dập viên nén trực tiếp đạt các
chỉ tiêu theo quy định của Dược Điển. Từ đó tiến
hành bào chế trên cỡ lô 3000 viên các công thức
chứa dược chất tiềm năng.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng
Nguyên liệu
Lactose dập trực tiếp (tablettose 80 - TL80),
cellulose vi tinh thể dập trực tiếp (comprecel
M102 - M102), colloidal silicon dioxyd (aerosil
200 - AE), paracetamol (Para), metformin
hydroclorid (Met), amodiaquin hydroclorid

Chuyên Đề Dược Học

Phương pháp
Khảo sát ảnh hưởng của AE lên độ chảy của
TL80, M120 và năm dược chất khảo sát
AE được thêm vào dược chất và tá dược theo
các tỷ lệ khác nhau. Độ chảy của các bột được
đánh giá thông qua các thông số: tỷ trọng bột,
chỉ số nén, tỷ số Hausner, góc nghỉ và tốc độ
chảy được đo bằng thiết bị phù hợp.
Khảo sát tỷ lệ các tá dược dập thẳng làm cơ sở
cho công thức dập viên trực tiếp

Hỗn hợp TL80/M102 ở nhiều tỷ lệ khác nhau
được đánh giá độ chảy, khả năng dập viên chọn
ra tỷ lệ thích hợp. Từ tỷ lệ này, khảo sát ảnh
hưởng của tá dược dính, trơn bóng lên quá trình
dập viên nhằm chọn ra công thức cơ bản có tiềm
năng. Các công thức nghiên cứu được dập viên
bằng phương pháp dập trực tiếp, điều chỉnh đạt
độ cứng từ 40 – 60 N.
Khảo sát tỷ lệ loading (tỷ lệ tải) dược chất với
tỷ lệ tá dược dập thẳng đã chọn
Khảo sát tỷ lệ loading năm dược chất khảo
sát từ công thức cơ bản, đánh giá tính chất viên,
chọn công thức có tiềm năng và tiến hành bào
chế cỡ lô khoảng 3000 viên. Đánh giá viên dập ra
trên cơ sở các chỉ tiêu về cảm quan, độ mài mòn,
độ đồng đều khối lượng, định lượng, độ hòa tan.

51


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Độ chảy và ảnh hưởng của AE lên độ chảy của các khối bột
Bảng 1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của aerosil lên độ chảy của TL80 và M102 (n = 3)
Tỉ lệ AE
Góc nghỉ Chỉ số
(%)

(°)
nén (%)
0
48,74
17,24
0.05
37,23
11,85
0,1
35,37
10,38
0,25
34,21
10,25
0,5
34,45
10,47
0,75
34,99
10,93
1
35,37
10,39
2
5
-

TL80
Tỷ số Tốc độ chảy Thời gian Góc nghỉ Chỉ số
Hausner

(g/giây)
chảy (s)
(°)
nén (%)
1,208
0
∞
44,60
27,91
1,134
9,26
5,4
43,83
25,61
1,116
41,99
22,56
9,43
5,3
8,77
5,7
41,35
22,23
1,114
1,117
8,58
5,83
40,03
20,94
1,123

8,52
5,87
41,02
22,67
1,116
8,38
5,97
41,35
23,18
40,70
23,22
40,70
23,16

M102
Tỷ số Tốc độ chảy Thời gian
Hausner
(g/giây)
chảy (s)
1,387
0
∞
1,344
0
∞
1,291
0
∞
1,286
2,7

18,4
1,265
2,93
16,97
1,293
2,4
20,97
1,302
2,36
21,24
1,302
2,03
24,63
1,301
1,45
34

(∞) không chảy được
Kết quả từ Bàng 1 cho thấy tỷ lệ AE thích
hợp cho TL80 là 0,1 – 0,25%, cho M102 là 0,5%.
Bảng 2. Kết quả khảo sát độ chảy và ảnh hưởng của AE lên độ chảy 5 dược chất (n = 3)
Tỷ lệ AE
(%)
0
0,1
0,25
0,5
0,75
1
1,25

Góc nghỉ (°)
Para
> 60
45
42,61
42,3
3,83
43,83

AQ
Met
54,46 > 60
46,67 > 60
46,12 > 60
46,12 41,02
46,12 34,6
46,67 34,22

Chỉ số nén (%)

Car
57,99
57,99
57,99
57
54,85
54,46
55,22

CM
43,23
34,61
34,22
34,99
34,99

Para
42,46
32,01
28,86
26,76
27,42
25,77

AQ
Met
Car
32,47
39,79
25,71
39,79
23,88
39,79
24,91 16,38 39,08
25,09 13,98 38,89
25
12,22 36,15
37,43

Tỷ số Hausner
CM
15,36
9,66
10,25
10,67
11,69

Para
1,738
1,471
1,406
1,365
1,378
1,347

AQ Met
1,48
1,35
1,31
1,33 1,196
1,34 1,162
1,33 1,139

Car
1,661
1,661
1,661
1,642
1,636

1,566
1,598

CM
1,181
1,107
1,114
1,119
1,132

(-) Kết quả khó xác định. Các hỗn hợp bột đều không thể đo tốc độ chảy và thời gian chảy.
Khoảng tỉ lệ (%) AE thích hợp cho các dược chất Paracetamol (0,25 – 0,5), Amodiaquin (0,1 – 0,5), Metformin
(0,5 – 1), Carvedilol (0,75 – 1), Clorpheniramin (0,1 – 0,5).
chảy tốt hoặc không tốt và khả năng dập viên với
Nhìn chung tỷ lệ AE cho các bột khảo sát từ
phương pháp dập trực tiếp sẽ khó.
0,25% - 0,5% là hợp lý. Trên tỷ lệ này, bột có thể

Xây dựng công thức cơ bản dập viên trực tiếp
Bảng 3. Khảo sát độ chảy và đánh giá khả năng dập viên của hỗn hợp TL80/M102

Góc nghỉ (°)
Chỉ số nén (%)
Tỷ số Hausner
Tốc độ chảy
Thời gian chảy

52

(n = 3)

(n = 3)
(n = 3)
(n = 3)
(n = 3)

100/0
48,74
17,24
1,208

75/25
46,12
21,34
1,271

Tỷ lệ TL80/M102 (%)
50/50
45,57
24,15
1,318

25/75
46,67
27,42
1,378

0/100
44,60
27,91
1,387

Tất cả các hỗn hợp đều không chảy được qua thiết bị đo độ chảy
với phễu có đường kính 10 mm

Kết quả dập viên

Không ra viên

Cảm quan
Độ mài mòn (%)(n = 3)

-

Ra viên, dính
chày
-

Viên tốt hơn,
vẫn dính chày
xém cạnh
0,19

Tốt

Tốt

xém cạnh
0,15

xém cạnh

0,16

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Độ rã (s)
Bề dày (mm)

100/0
-

(n = 6)
(n = 6)

Nghiên cứu Y học

Tỷ lệ TL80/M102 (%)
50/50
< 15
5,5

75/25
-

25/75
< 15
6,0

0/100
< 15
6,5

PVP là tá dược dính phổ biến, được thêm vào để
khắc phục tình trạng này.

Quá trình dập viên với hỗn hợp TL80/M102
thuận lợi hơn khi tỷ lệ M102 tăng cao. Mặt khác,
M102 có giá thành cao, nên việc phối hợp với
TL80 sẽ giúp giảm giá thành sản phẩm(3,6). Các
viên dập ra bị xém cạnh.

Bảng 4. Ảnh hưởng của aerosil và magie stearat lên
khả năng dập viên của hỗn hợp TL80/M102 (75:25)
Hỗn
hợp

TL80/M102 (75:25) cho thấy có thể dập viên,
hình thức cân đối, nên được nghiên cứu tiếp
bằng cách thêm tá dược trơn bóng (aerosil và
magie stearat) để cải thiện độ chảy, chống xém
cạnh, dính chày.
Hỗn hợp C, E có khả năng dập viên tốt và
viên không bị xém cạnh, đứt chỏm nên được lựa
chọn. Tuy nhiên, viên dập ra không đạt yêu cầu
về độ mài mòn chủ yếu là do thiếu tá dược dính.

Tỷ lệ AE Tỷ lệ magie stearat Hình thức viên sau
(%)

dập
(%)

A

0,25

0,25

viên xém cạnh (++)

B

0,25

0,5

viên xém cạnh (+)

C

0,25

0,75

viên tốt

D

0,25

1

viên đứt chỏm

E

0,5

1

viên tốt

Bảng 5. Ảnh hưởng của PVP lên khả năng dập viên của hỗn hợp TL80/M102 (75:25)
Tỷ lệ AE (%)

Tỷ lệ magie stearat (%)

0,25
0,25
0,25
0,25
0,5
0,5
0,5
0,5

0,75
0,75
0,75

0,75
1
1
1
1

Tỷ lệ PVP
(%)
2
3
4
5
2
3
4
5

Độ rã (phút)
(n = 6)
3,88 ± 2,09
4,40 ± 1,72
3,92 ± 1,24
3,68 ± 1,82
4,27 ± 1,69
4,48 ± 1,13
4,50 ± 1,66
4,61 ± 1,80

Độ mài mòn (%) (n = 3)
Đứt chỏm (+++)

Đứt chỏm (++)
Đứt chỏm (+)
0,27% đạt
Đứt chỏm (+++)
Đứt chỏm (++)
Đứt chỏm (++)
Đứt chỏm (+)

Tỷ lệ PVP tối ưu theo lý thuyết là 2 – 5%. Tỷ
lệ PVP tăng, khả năng đứt chỏm giảm. Kết quả
cho thấy chỉ với tỷ tệ PVP 5% thì viên mới đạt
các chỉ tiêu đánh giá.

phần như sau: TL80/M102 (94%), PVP (5%), AE
(0,25%) và Magie stearate (0,75%).

Tỉ lệ AE cao (0,5%) sẽ ảnh hưởng đến quá
trình dập viên, do sự che phủ làm giảm độ nén
và mất tác dụng của tá dược dính.

Theo nhiều tài liệu 30% là tỷ lệ giới hạn
loading của dược chất trong một công thức dập
trực tiếp(3). Do đó, các dược chất được khảo sát ở
mức tỷ lệ 30% (thay thế 30% hỗn hợp tá dược
dập thẳng TL80/M102 (75:25)) và giảm dần đến
khi xác định được mức giới hạn tỷ lệ dược chất
trong công thức.

Kết quả khảo sát tỷ lệ loading của dược
chất trong công thức

Như vậy chỉ có thể dập các viên đạt yêu cầu
về mặt vật lý với hỗn hợp tá dược dập thẳng
TL80/M102 (75:25) có công thức cơ bản với thành

Bảng 6. Kết quả khảo sát và đánh giá tính chất viên của công thức cơ bản loading 30% dược chất
*

Chỉ tiêu

CT1

CT2

CT3

CT4

CT5

Góc nghỉ (°) (n = 3)

38,66

37,95

35,75

46,67

37,23

Chỉ số nén (%) (n = 3)

19,88

20,06

14,14

28,82

20,69

Chuyên Đề Dược Học

53


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

*

Chỉ tiêu

CT1

CT2

CT3

CT4

CT5

Tỷ số Hausner (n = 3)

1,248

1,251

1,165

1,405

1,261

Thời gian chảy (s) (n = 3)

13,40

14,25

7,05

∞

6,6

Độ mài mòn (%) (n = 3)

-

0,49

VĐC

-

VĐC

Độ rã (phút) (n = 6)

-

7,27 ± 1,13

6,61 ± 1,25

-

6,13 ± 2,40

Độ cứng (N) (n = 20)

-

39,6 ± 3,78

52,45 ± 6,21

-

52,25 ± 6,15

KLTB (mg) (n = 20)

-

293,3 ± 1,87

298,61 ± 2,24

-

301,53 ± 2,19

*CT1: Paracetamol, CT2: Amodiaquin; CT3: Metformin; CT4: Carvedilol; CT5: Clorpheniramin maleat
(∞) không chảy được; (–) viên có độ cứng < 40 N; (VĐC) viên đứt chỏm;

Kết quả từ Bảng 6 cho thấy chỉ có CT2
(Amodiaquin.HCl) dập được viên đạt các chỉ
tiêu đánh giá.
Đối với các dược chất khác, không dập được
viên (viên không đạt được độ cứng 40 N) hoặc
viên bị đứt chỏm trong lúc thử độ mài mòn có
thể là do tỷ lệ AE hoặc tỷ lệ loading dược chất
trong công thức quá cao ảnh hưởng đến tính

(KLTB) khối lượng trung bình

chịu nén của hỗn hợp bột. Tỷ lệ AE cao bao phủ
quá dày lên bề mặt các tiểu phân và làm ảnh
hưởng xấu đến sự liên kết(4,5) khó dập viên. Do
đó có thể cải thiện bằng cách giảm, thay đổi tỷ lệ
AE, thay đổi cách thức phối hợp tá dược trơn
(trộn một giai đoạn hay trộn hai giai đoạn) hoặc
giảm tỷ lệ loading dược chất.

Bảng 7. Công thức cải thiện với tỷ lệ dược chất 30%
Tỷ lệ (%)

Thành phần
Para
AQ
Met
Car
CM
TL80/M102 (75:25)
PVP
AE
Magie stearat

CT6
30

CT7

CT8

CT9

CT10

30

30

30

CT11

CT12

CT13

30
30
63,93
64,03
5
5
a
b
a
b
0,15 + 0,17 0,06 + 0,16
0,75

0,75

64,13
5
0,12
0,75

a

: tương ứng tỷ lệ thích hợp AE cho dược chất

b

: tương ứng tỷ lệ thích hợp AE cho hỗn hợp tá dược dập thẳng

30
30
63,78
64
64
64
63,78
5
5
5
5
5
a
b
a

a
a
0,3 + 0,17 0,15 + 0,1 0,2 + 0,05 0,03 + 0,22 0,03 + 0,09
0,75
0,75
0,75
0,75
0,75

Bảng 8. Kết quả khảo sát độ chảy và đánh giá tính chất viên
Công thức
Góc nghỉ (°) (n = 3)
Chỉ số nén (%) (n = 3)
Tỷ số Hausner (n = 3)
Thời gian chảy (s) (n = 3)
Độ mài mòn (%) (n = 3)
Độ rã (phút) (n = 6)
Độ cứng (N) (n = 20)
KLTB (mg) (n = 20)

CT6
CT7
CT8
CT9
CT10
37,95
37,95
37,23
37,23
36,50

17,58
19,38
14,85
14,91
15,91
1,213
1,240
1,174
1,175
1,189
12,95
13,85
7,1
9,1
7,9
_
VĐC
0,21
VĐC
0,23
_
4,67 ± 2,15 6,33 ± 0,57 4,91 ± 0,73 6,47 ± 1,06
_ 51,55 ± 5,38 74,5 ± 3,70 47,2 ± 3,09 61,65 ± 5,49
_ 292,8 ± 2,13 297,5 ± 1,39 299,96 ± 1,65 296,2 ± 1,62

(∞) không chảy được; (–) viên có độ cứng < 40 N; (VĐC) viên đứt chỏm ;

Kết
Bảng 7 và 8 cho thấy:

54

quả

CT11
CT12
CT13
46,67
37,23
37,23
27,50
12,94
15,66
1,379
1,149
1,186
∞
7,1
7,3
_
VĐC
VĐC
_
6,98 ± 1,26 5,83 ± 1,71
_
51,7 ± 9,01 44,30 ± 3,51
_
303,2 ± 2,78 302,7 ± 1,42

(KLTB) khối lượng trung bình

từ
Paracetamol (CT6): đạt độ chảy khá tốt nhưng
viên dập ra rất dễ đứt chỏm hay tách lớp. Chế

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
phẩm bình thường của paracetamol có hàm
lượng cao từ 325 - 650 mg nên nếu giảm tỷ lệ
loading paracetamol xuống thì không thể điều
chế viên đủ liều bằng phương pháp dập thẳng.
Amodiaquin hydroclorid (CT7): có cải thiện độ
chảy so với CT2 (do trộn hai giai đoạn) nhưng
viên không đạt độ bền cơ học. Các thử nghiệm
giảm tỷ lệ AE cũng không cải thiện.
CT2 cho thấy có tiềm năng để bào chế viên
chứa amodiaquin hydroclorid 200 mg (tương
đương 153 mg amodiaquin base) sẽ được nghiên
cứu tiếp.
Metformin hydroclorid (CT8, CT9, CT10): Việc
thay đổi thành phần tỉ lệ, phối hợp tá dược trơn
bóng có cải thiện tuy nhiên viên không đạt độ
bền cơ học. Tương tự như paracetamol,
metformin có liều lượng sử dụng cao nên khó
điều chế chế phẩm.
Carvedilol (CT11): Carvedilol có những tính
chất đặc biệt khác các dược chất đã nghiên cứu
như tỷ trọng khối rất thấp (0,153 g/cm3), vì vậy

cần một độ bao phủ AE lớn hơn. Mặt khác,
carvedilol có độ chảy rất kém (α: 57,99°; CI:
37,99%) và cũng không cải thiện nhiều mặc dù

Nghiên cứu Y học

đã thêm AE (α: 54,46°; CI: 36,15%) như khảo sát.
Do đó, không áp dụng cách giảm tỷ lệ AE xuống
mức thấp hơn tỷ lệ tốt nhất như đối với các dược
chất ở trên. CT11 chưa dập viên được do tỷ trọng
quá nhẹ của dược chất, cần nghiên cứu giảm tỷ
lệ loading.
Clorpheniramin maleat (CT12, CT13): Kết quả
dập viên của CT12, CT13 vẫn chưa đạt yêu cầu.
Việc giảm hoặc thay đổi cách phối hợp không
mang lại hiệu quả. Cần giảm tỷ lệ loading.
Bảng 9. Công thức cải thiện giảm tỷ lệ loading dược
chất
Thành phần
Car

Tỷ lệ (%)
CT14 CT15 CT16 CT17 CT18 CT19 CT20
20

20

10

10

CM
TL80/M102 (75:25) 73,95 73,95 84
PVP

5

5

5

20

20

84

74

74 74,13

5

5

5

a

a

20

5
a

AE

0,2
0,02
a
0,1 +
0,02
0,25 + 0,25
0,25 +
0,15
+0,1
0,23
0,05

Magie stearat

0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75

: tương ứng tỷ lệ thích hợp AE cho dược chất

Bảng 10. Kết quả khảo sát độ chảy và đánh giá tính chất viên
Góc nghỉ (°) (n = 3)
Chỉ số nén (%) (n = 3)
Tỷ số Hausner

(n = 3)
Thời gian chảy (s) (n = 3)
Độ mài mòn (%) (n = 3)
Độ rã (phút) (n = 6)
Độ cứng (N) (n = 20)
KLTB (mg) (n = 20)

CT14
42,61
26,92

CT15
44,42
24,67

CT16
38,66
21,11

CT17
37,95
17,28

CT18
37,23
18,06

CT19
36,50
16,78

CT20
37,23
16,78

1,368

1,327

1,268

1,209

1,220

1,202

1,202

∞
_
_
_
_

∞
_
_
_
_

17,9
0,30
1,04 ± 0,27
45,85 ± 2,64
298,0 ± 2,17

15,5
0,33
0,87 ± 0,19
45,75 ± 2,76
302,1 ± 2,85

6,1
0,39
2,57 ± 0,81
46,50 ± 2,67
302,9 ± 2,48

(∞) không chảy được; (–) viên có độ cứng < 40 N; (VĐC) viên đứt chỏm;

Các kết quả từ Bảng 9 và 10 cho thấy:

Carvedilol (CT14, CT15, CT16, CT17):
CT14, CT15 với tỷ lệ loading 20% carvedilol
không dập viên được. CT16, CT17 với tỷ lệ
loading 10% carvedilol cho thấy có thể dập viên
tốt. Không có sự khác biệt về tính chất viên giữa
trộn một hay hai giai đoạn. Tuy nhiên với
carvedilol, một dược chất có tỷ trọng nhỏ, dễ

Chuyên Đề Dược Học

7,5
6,1
VĐC
VĐC
2,6 ±1,21
2,35 ± 1,09
48,20 ± 3,00 36,90 ± 3,13
299,9 ±1,69 298,9 ± 2,15

(KLTB) khối lượng trung bình

vón, việc trộn hai giai đoạn tạo điều kiện cho
dược chất ít bị vón, dễ trộn đều với tá dược khác
trong công thức. CT17 cho thấy có tiềm năng bào
chế viên chứa 25 mg carvedilol.

Clorpheniramin maleat (CT18, CT19, CT20):
CT18 cho thấy viên dập tốt, cho viên đạt tất
cả các chỉ tiêu đánh giá. So với CT19 và CT20 là
hai công thức trộn AE hai giai đoạn, viên dập ra

55


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

tốt nhưng bị đứt chỏm khi thử độ mài mòn. Điều
này cho thấy AE đã che phủ các tinh thể
clorpheniramin maleat nên làm giảm tính chịu
nén, tính dính do đó dễ gây đứt chỏm. CT18 cho
thấy có tiềm năng bào chế viên nén chứa 4 mg
clorpheniramin maleat.
Với carvedilol, chế phẩm thông thường có
hàm lượng cao nhất là 25 mg nên với tỷ lệ
loading 10% viên dập ra nặng khoảng 250 mg.
Khối lượng này có thể chấp nhận nên CT17 sẽ
được tiến hành bào chế ở quy mô lớn hơn.
Với clorpheniramin maleat, chế phẩm thông
thường chứa 4 mg hoạt chất, nên với tỷ lệ
loading 20% viên dập ra nặng khoảng 20 mg.
Khối lượng viên này quá nhỏ rất khó cho sử

dụng nên việc điều chỉnh bằng tỷ lệ tá dược độn
thích hợp sẽ tạo thuận lợi cho quá trình dập viên
cũng như tiện dụng sau này.

Bào chế và đánh giá các công thức tiềm
năng
Tiến hành bào chế trên cỡ lô 3000 viên các
công thức của amodiaquin hydroclorid (cỡ liều
200 mg), carvedilol (cỡ liều 25 mg) và
clorpheniramin maleat (cỡ liều 4 mg) dựa trên
các công thức tiềm năng CT2, CT17 và CT18.
Riêng clorpheniramin maleat vì hàm lượng quá
nhỏ (4 mg) nên chỉ bào chế viên 80 mg (hàm

lượng 5%) (ký hiệu CT21) thay cho CT18.

Bảng 11. Các công thức bào chế
CT2

Thành phần

Tỷ lệ (%)

AQ

(1)

CT17

(2)

CT21

(3)

Hàm lượng (mg) Tỷ lệ (%) Hàm lượng (mg) Tỷ lệ (%) Hàm lượng (mg)

29,85

200

Car

10

25

CM

5

4

TL80/M102 (75:25)

64,15

429,83

84

210

89

71,2

PVP

5

33,5

5

12,5

5

4

AE

0,25

1,67

0,25

0,63

0,25

0,2

Magnesium stearate

0,75

5

0,75

1,87

0,75

0,6

Tính chất viên
Cảm quan

Đạt

Đạt

Đạt

Độ mài mòn (%) (n = 3)

0,58

0,31

0,20

Định lượng (%) (n = 3)

99,42 (95-105)

100,38 (90-110)

98,24 (90-110)

(4)

96,3 (≥ 75)

97,3 (≥ 80)

88,9 (≥ 80)

Độ hòa tan (%) (n = 6)
(1)

chày tròn 13 mm;

(2)

chày tròn 9 mm;

(3)

chày tròn 5 mm; (4) Thử hoà tan theo USP 34.

Bảng 12. Kết quả đánh giá sơ bộ độ giải phóng hoạt
chất

KẾT LUẬN

% GPHC (n = 6)

Thời gian
(phút)

CT2

CT17

CT21

10

84,7 ± 5,9

95,3 ± 3,4

71,0 ± 3,0

20

91,1 ± 3,0

95,9 ± 2,2

79,7 ± 6,0

30

96,3 ± 4,1

97,3 ± 2,1

88,9 ± 4,4

45

98,9 ± 2,8

99,2 ± 2,1

90,8 ± 5,6

Kết quả từ Bảng 11 và 12 cho thấy các công
thức đều đạt các chỉ tiêu đề ra. Các viên có độ
GPHC đạt yêu cầu so với quy định Dược điển.

56

Viên có độ mài mòn tốt có thể tiến hành bao khi
cần thiết.

Đề tài đã khảo sát và chọn được tỷ lệ các tá
dược dập thẳng làm cơ sở cho công thức dập
viên trực tiếp gồm TL80/M102 (75:25) (94%);
PVP (5%); AE (0,25%); magie stearat (0,75%).
Kết quả khảo sát tỷ lệ loading dược chất cho
thấy mức tỷ lệ loading của 5 loại dược chất:
paracetamol,
amodiaquin
hydroclorid,
metformin
hydroclorid,
carvedilol,

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014

Nghiên cứu Y học

clorpheniramin maleat lần lượt là < 30%, 30%,
30%, 10%, 20%. Từ đó tìm được 3 công thức
tiềm năng CT2, CT17, CT18 tương ứng dược
chất amodiaquin hydroclorid, carvedilol và
clorpheniramin maleat. Đối với metformin
hydroclorid và carvedilol, phươ6ng pháp trộn
tá dược trơn hai giai đoạn cho kết quả tốt và
có triển vọng hơn phương pháp thông thường,
phù hợp với một nghiên cứu trước đây(2).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bào chế trên cỡ lô 3000 viên cho CT2, CT17
và CT21 chứa các dược chất amodiaquin
hydroclorid, carvedilol và clorpheniramin
maleat dựa trên công thức tiềm năng và đánh
giá theo các chỉ tiêu được quy định trong Dược
Điển như cảm quan, độ mài mòn, định lượng và
độ hòa tan. Kết quả cho thấy cả 3 công thức đều
có khả năng dập viên dễ dàng và đều đạt các chỉ
tiêu đề ra.

5.

Chuyên Đề Dược Học

1.
2.

3.
4.

6.

Banker G S, Rhodes CT (2002). Tablet dosage form. In: Modern
pharmaceutics 4th edition. Marcel Dekker, Inc., New York.
Hidaka A, et al. (2009). Improving Powder Flow Properties of
a Direct Compression Formulation Using a Two-Step Glidant
Mixing Process. Chem. Pharm. Bull., 57(7): 647 – 652.
Jivra M (2000). An overview of the different excipients useful
for the direct compression of tablets. PSTT, 3(2): 58 – 63.
Jonat S (2005). The mechanism of hydrophilic and hydrophobic
colloidal silicone dioxide types as glidants. Doctoral Dissertation,
Dept. of Pharmaceutical Technology, University of Tübingen,
Germany.
Ohta KM et al. (2003). Effect of geometric structure and
surface wettability of glidant on tablet hardness. International
Journal of Pharmaceutics. 262: 75 – 82.
Zhuikova NN et al (2010). Complex filler for direct molding
based on lactose and microcrystalline cellulose. Pharmaceutical
Chemistry Journal, 44 (4), 216 – 218.

Ngày nhận bài báo:

12.12.2012

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

20.12.2012

Ngày bài báo được đăng:

10.03.2014

57