Khảo sát các phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của N-acylbenzotriazol

Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

KHẢO SÁT CÁC PHẢN ỨNG TỔNG HỢP
CÁC DẪN XUẤT CỦA N-ACYLBENZOTRIAZOL
Lê Nguyễn Bảo Khánh*, Nguyễn Ngọc Hoàng**

TÓM TẮT
Mục tiêu: tổng hợp các dẫn xuất N-acylbenzotriazol, nhóm hợp chất hữu cơ có chứa nhóm carbonyl có khả
năng chuyển hóa dễ dàng thành các hợp chất dị vòng, các hợp chất có hoạt tính sinh học như nội tiết tố, vitamin,
acid amin...
Đối tượng, phương pháp nghiên cứu: phản ứng giữa acid carboxylic trong dung môi khan với các tác chất
SOCl2 và benzotriazol trong môi trường khí trơ ở nhiệt độ phòng cho ra các sản phẩm N-acyl hóa.
Kết quả: Tổng hợp được dẫn xuất 5 N-acylbenzotriazol khác nhau với cấu trúc được xác định bằng các
phương pháp vật lý và quang phổ.
Kết luận: Acyl hóa bằng nhóm hợp chất benzotriazol đem lại hiệu suất cao, quy trình dễ dàng, và sản phẩm
bền, dễ vận dụng hơn so với các hợp chất acylclorid
Từ khóa: acid carboxylic, tổng hợp, N-acylbenzotriazol, phản ứng dễ dàng

ABSTRACT
STUDY ON PREPARATION OF N-ACYLBENZOTRIAZOLE DERIVATIVES
Le Nguyen Bao Khanh, Nguyen Ngoc Hoang
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 4 - 2013: 114 - 117
Object: Synthesis of N-acylbenzotriazoles to create a series of organic compound containing carbonyl group
which can be easily converted into heterocyclic compounds, bio-active compounds such as: hormones, vitamins,
amino acid…
Subjects and research method: reaction between carboxylic acid, thionyle chloride and benzotriazole in
anhydrous solvent at room temperature under inert pressure provides the N-acylation compound.
Results: obtain 5 different N-acylbenzotriazoles and their structures were identified by various physical
parameter and spectroscopic method.

Conclusion: Acylation by benzotriazole compound brings higher yield reactions, practical process and the
products are more stable, easier to handle than the acylchloride compound.
Keywords: carboxylic acid, synthesis, N-acylbenzotriazol, mild reaction
và/hoặc là chất lỏng có mùi khó chịu. NNỘI DUNG
acylbenzotriazol có thể là một dẫn xuất hiệu quả
Các hợp chất chứa carbonyl được sử dụng
hơn của acid carboxylic để điều chế các hợp chất
rộng rãi như là chất nền để tổng hợp các hợp
quan trọng khác.do phương pháp tổng hợp đơn
chất hữu cơ có cấu trúc phức tạp khác 1.
giản, sản phẩm là chất rắn nên dễ dàng bảo
Acylhalid và anhydrid acid thường được sử
quản, ổn định, không có mùi vị khó chịu, không
dụng như dẫn chất của acid carboxylic để tổng
gây độc hại.2 Và thực tế đã cho thấy việc sử dụng
hợp dẫn xuất carbonyl. Tuy nhiên, nhiều
N-acylbenzotriazol tiện lợi trong việc điều chế
acylhalid không ổn định, khó khăn để chuẩn bị,
* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: DS. Lê Nguyễn Bảo Khánh
ĐT: 0903956159

114

Email:

Chuyên Đề Dược Học


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

nhiều hợp chất khác nhau như tổng hợp các dị
vòng,3 N-acylation,4 O-acylation,5 C-acylation,1 S-

Nghiên cứu Y học

acylation…(7) (Hình 1)

Hình 1: Các hướng ứng dụng của các hợp chất N-acylbenzotriazol
phản ứng.
Nhận thấy rằng đây là nhóm dẫn xuất có
nhiều tiềm năng, chúng tôi đã tiến hành khảo sát
các điều kiện: dung môi, tỷ lệ tác chất của phản
ứng tạo N-acylbenzotriazol trên các acid
carboxylic khác nhau nhằm mục tiêu tạo nên
một nhóm các dẫn chất trung gian phục vụ mục
đích nghiên cứu.
Phản ứng tạo dẫn xuất N-acylbenzotriazol
xảy ra qua 2 giai đoạn.7 Giai đoạn 1, acid
carboxylic phản ứng với thionylclorid để tạo dẫn
xuất trung gian acyl halogen. Giai đoạn 2, dẫn
chất trung gian acylclorid phản ứng với hợp chất
benzotriazol và cho ra sản phẩm Nacylbenzotriazol cuối cùng (Hình 2).
Theo cơ chế trên, benzotriazol cần cho phản
ứng phải dư để trung hòa HCl trước khi phản
ứng với acid nên tỷ lệ mol acid carboxylic :
benzotriazol là 1: 3. Do thionylclorid dễ hút ẩm
nên các dung môi THF và CH2Cl2 lần lượt được
làm khan trên Na và CaH2 để sử dụng cho các

Chuyên Đề Dược Học

Trong hỗn hợp gồm 10 mmol acid acetic
trong 30 ml dicloromethan khan với 10 mmol
SOCl2 dưới áp suất khí nitơ, cho thêm dung dịch
benzotriazol (30 mmol) trong 30 ml
dicloromethan. Để phản ứng ở nhiệt độ phòng.
Kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp
mỏng. Sau khi kết thúc, trung hòa pha hữu cơ,
rửa, làm khan và loại dung môi. Sản phẩm thô
còn lẫn benzotriazol nên được tinh chế bằng
phương pháp kết tinh lại.
Với dung môi THF, phản ứng được tiến
hành tương tự như trên. So sánh 2 quy trình,
chúng tôi nhận thấy rằng hiệu suất của phản
ứng là tương đương nhau, không có sự khác biệt
rõ rệt giữa 2 dung môi. Tuy nhiên, khi sử dụng
THF khan thì phản ứng cần phải đun hồi lưu.
Ngoài ra, cuối quá trình phản ứng, do THF tan
lẫn vào nước nên phải thêm dung môi hữu cơ
khác để xử lý sản phẩm và việc đuổi dung môi
cũng khó khăn hơn.

115


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013

Nghiên cứu Y học

O

O
-HCl
R

+

C
O

Cl

H

S

R

Cl

O

O

-SO2

Cl

C
S

R

C

Cl

O
O

Giai đoạn 1
N

N

..

R C Cl
O

+

N

N

H+

N

N
H

+

O-

R
Cl

-HCl
N
N
N
O

R

Giai đoạn 2
Hình 2: Cơ chế phản ứng tạo N-acylbenzotriazol
Từ những ưu điểm đó, chúng tôi đã chọn
dung môi dicloromethan cho những phản ứng
với các tác nhân: acid acetic, acid propionic, acid
pivalic, acid benzoic, acid phenylacetic. Kết quả
khảo sát được trình bày trong bảng sau (Bảng 1).
Bảng 1: Kết quả khảo sát các phản ứng tổng hợp Nacylbenzotriazol
Sản phẩm
1-Acetyl-1H-1,2,3-benzotriazol
1-Propionyl-1H-1,2,3-benzotriazol
1-Pivalyl-1H-1,2,3-benzotriazol

1-(Phenylacetyl)-1H-1,2,3benzotriazol
1-Benzoyl-1H-1,2,3-benzotriazol

Thời gian Hiệu suất
(h)
(%)
1
87
1.5
90
2

85

2

78

1.5

92

Qua khảo sát sơ bộ 5 hợp chất trên, có thể
thấy rằng phản ứng tạo N-acetylbenzotriazol có
thể thực hiện dễ dàng, cho hiệu suất cao (từ 78 92%), phản ứng sạch, không tạo tạp chất, sản
phẩm dễ dàng kết tinh và có thể lưu giữ thời
gian dài ở nhiệt độ phòng. Phản ứng có thể được
làm ổ quy mô cao hơn nhằm tạo chất trung gian
cho các quy trình tổng hợp những hợp chất có
hoạt tính sinh học khác.

116

THỰC NGHIỆM
Các hóa chất và dung môi của Trung
Quốc. Các phản ứng được thực hiện tại Bộ
môn Hóa Hữu Cơ – Khoa Dược – ĐH Y Dược
Tp HCM. Máy đo nhiệt độ nóng chảy
Gallenkamp. Máy đo phổ hồng ngoại FTIR
8201- Shimadzu. Máy đo phổ cộng hưởng từ
hạt nhân Bruker 500 MHz.
Hòa tan hoàn toàn 10 mmol acid carboxylic
trong 30 ml dicloromethan khan. Thêm từ từ 10
mmol SOCl2 vào hỗn hợp phản ứng dưới áp suất
khí nitơ. Tiếp đó, cho dung dịch 30 mmol
benzotriazol đã được hoà tan trong 30 ml
dicloromethan khan vào bình phản ứng. Để
phản ứng ở nhiệt độ phòng và áp suất khí nitơ.
Kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp
mỏng với hệ dung môi n-hexan: ethylacetat cho
đến khi phản ứng kết thúc. Sau khi kết thúc
phản ứng đem lọc tủa, rửa pha hữu cơ thu được
bằng dung dịch bão hòa Na2CO3 tới khi pH = 7.
Rửa lại bằng dung dịch nước muối bão hòa, làm
khan và cô quay để loại dung môi. Kết tinh lại
trong hỗn hợp dung môi cloroform/n-hexan. Sản
phẩm thu được dưới dạng tinh thể được sấy

Chuyên Đề Dược Học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013
chân không ở 40 oC.
1-Acetyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể
hình kim, màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy 51-53
oC. IR (cm-1): 3121, 1734 (CO). 1H-NMR (CDCl3, d
ppm): 8.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J
= 8.5 Hz, ArH), 7.65-7.62 (m, 1H, ArH), 7.51-7.48
(m, 1H, ArH) 3.00 (s, 3H, CH3).
1-Propionyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể
hình kim, màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 71-73
oC. IR (cm-1): 2985, 1742 (CO). 1H-NMR (CDCl3, d
ppm): 8.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J
= 8.5 Hz, ArH), 7.66-7.62 (m, 1H, ArH), 7.51-7.48
(m, 1H, ArH), 3.45 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.41 (t,
3H, J = 7.5 Hz, CH3).

1-Pivalyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể
hình kim, màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 68-70
oC. IR (cm-1): 2970, 1722 (CO). 1H-NMR (CDCl3, d
ppm): 8.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.06 (d, 1H, J
= 8.0 Hz, ArH), 7.60-7.57 (m, 1H, ArH), 7.46-7.43
(m, 1H, ArH), 1.61 (s, 9H, 3CH3).
1-(Phenylacetyl)-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh
thể hình kim, không màu. Nhiệt độ nóng chảy
63-65 oC. IR (cm-1): 3033, 1736 (CO). 1H-NMR
(CDCl3, d ppm): 8.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH),
8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.64-7.60 (m, 1H,
ArH), 7.50-7.46 (m, 3H, ArH), 7.38-7.33 (m, 2H,
ArH), 7.32-7.26 (m, 1H, ArH), 4.73 (s, 2H, CH2).

Nghiên cứu Y học

113 oC. IR (cm-1): 2922, 1713 (CO). 1H-NMR
(CDCl3, d ppm): 8.28-8.27 (m, 2H, ArH), 8.12-8.10
(m, 2H, ArH), 7.85-7.83 (m, 1H, ArH), 7.82-7.79
(m, 1H, ArH), 7.76-7.64 (m, 3H, ArH).

TÀI LIỆU THAM KHẢO
a)

2.

3.

4.
5.

6.

7.

De Rosa M, Dell’Aglio R; Soriente, A.(1999) ” Efficient
synthesis of chiral non-racemic 6-(furan-3-yl)-5,6-dihydropyran-2-ones”, Tetrahedron: Asymmetry, 10, pp. 3659-3662. b)
House, H.O.; Auerbach, R.A.; Gall, M.; Peet, N.P. J., (1973)
“Chemistry of carbanions. XXII. C- vs. O-acylation of metal
enolates”, J. Org. Chem, 38, pp. 514-522.
Furniss BS, Hanna-Ford AJ, Smith PWG, Tatchell AR, (1994),
Vogel`s textbook of practical organic chemistry, Longman
Scientific & technical, 5th edition, pp.692.

Katritzky AR et al. (2004). Preparation of β-Keto Esters and βDiketones by C-Acylation/Deacetylation of Acetoacetic Esters
and Acetonyl Ketones with 1-Acylbenzotriazoles”. J. Org.
Chem., 69: 6617-6622.
Katritzky, A. R. et al. (2003), “A General Route to 5Aminotetrazoles”, J. Org. Chem. 68, pp. 4932-4934.
Katritzky, A. R. et al. (2003), “Regiospecific C-Acylation of
Pyrroles and Indoles Using N-Acylbenzotriazoles”, J. Org.
Chem. 68, pp. 5720-5723.
Katritzky, A. R. et al. (2003), Efficient Conversion of Sulfones
into β-Keto Sulfones by N-Acylbenzotriazoles”, J. Org. Chem.
68, pp. 1443-1446.
Wang, X. and Zhang, Y. (2003), “S-acylation promoted from
N-acylbenzotriazole”, Tetrahedron 59, pp. 4201-4207.

Ngày nhận bài báo:

12.12.2012

Ngày phản biện nhận xét bài báo: 25.12.2012
Ngày bài báo được đăng:

10.03.2014

1-Benzoyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể
hình kim, không màu. Nhiệt độ nóng chảy 111-

Chuyên Đề Dược Học

117