Phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp

PHỐI HỢP THUỐC
TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

TS. BS. Phan Đình Phong
Viện Tim mạch Việt Nam
Bộ môn Tim mạch – ĐHY Hà Nội


TĂNG HUYẾT ÁP LÀ NGUYÊN NHÂN GÂY TỬ VONG
Ở 7,5 TRIỆU NGƢỜI MỖI NĂM TRÊN THẾ GIỚI


Tử vong tim mạch gấp đôi với mỗi
mức tăng HA 20/10 mm Hg*
8
7
6

Nguy cơ
tử vong 5
tim mạch 4
3
2

1
0
115/75

135/85

155/95

HATT/HATTr (mm Hg)
*Individuals aged 40-69 years, starting at BP 115/75 mm Hg.
CV, cardiovascular; DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure.
Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.
Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:2560-2572.

175/105


Lợi ích của điều trị THA tỉ lệ thuận
với mức độ HA hạ đƣợc
Tử vong tim mạch
1.50

MIDAS/NICS/VHAS

P=0.002

Tỉ suất chênh về lợi ích

UKPDS C vs A

1.25
NORDIL

INSIGHT

STOP2/ACEIs

HOT L vs H

HOT M vs H

1.00

MRC1
MRC2

STOP2/CCBs

SHEP

0.75

CAPPP

STONE

HEP

Syst-Eur

HOPE
UKPDS L vs H
Syst-China

EWPHE
RCT70-80

0.50
PART2/SCAT

STOP1

ATMH

0.25

–5

0

5

10

15

20

25

Staessen JA et al. Hypertension Research. 2005;28:385-407.


HUYẾT ÁP MỤC TIÊU
 Nhìn chung: < 140/90 mmHg
 “Nới lỏng” đối với bệnh nhân cao tuổi
(đặc biệt > 80 tuổi):

< 150/90 mmHg
 “Tích cực hơn” ở bệnh nhân có đái tháo
đƣờng và/hoặc bệnh thận:

< 130-140/85-90 mmHg


Nghiên cứu SPRINT: so sánh hạ huyết áp
tích cực với hạ huyết áp «tiêu chuẩn»

RCT, US adults, patients with DM or previous stroke excluded, n=9361, study stopped early: median 3.26 years
Primary outcome: composite of MI, ACS not resulting in MI, acute decompensated HF, or CV death

SPRINT research group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print] PMID: 26551272


The SPRINT trial:

HA tâm thu mục tiêu <120 mmHg cải thiện có ý nghĩa
dƣ hậu tim mạch so với <140 mmHg
Primary outcome All-cause mortality

CV mortality

Heart failure

% risk reduction

Intensive (SBP <120 mm Hg) vs

standard treatment (SBP <140 mm Hg)

0%

-10%

-20%

-30%

-25%
P<0.001

-40%

-50%

-27%
-38%

P<0.003

-43%

P<0.002

P<0.005

RCT, US adults, patients with DM or previous stroke excluded, n=9361, study stopped early: median 3.26 years
Primary outcome: composite of MI, ACS not resulting in MI, acute decompensated HF, or CV death

SPRINT research group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print] PMID: 26551272


Tỷ lệ kiểm soát THA đạt mục tiêu vẫn còn
rất thấp ở mọi nơi !!!
29.7 33.8%
Economically
developing
countries†1

24.3%
29.9%
Germany*§2

27.4%
Turkey*3

19.0%

China4

UAE*9
8.0%
Egypt10

21.0 28.5%

36.6%

Taiwan*†‡5

Thailand*8
20.0%
Philippines*6

26.6%
Malaysia*7

BP controlled <140/90 mmHg
BP uncontrolled ≥140/90 mmHg
† Control rate shown in males % – females %; *Treated population;
§patients age 35–64 years; ‡adults aged ≥19 to 44 years; BP control
levels not defined for China data

1. Pereira M et al. J Hypertens 2009; 27: 963–975; 2. Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10
–17; 3. Erem et al. J Public Health 2009;31:47–58; 4. Wang et al. Chin J Epidemiol 2012;33:903–
6; 5. Su et al. J Hypertens 2008;26:600–06; 6. Sison et al. PJC 2007;35:1–9; 7. Rampal et al.
Public Health 2008;122:11–18; 8. Aekplakorn et al. J Hypertens 2008;26:191–8; 9. Ibrahim et al.
Saudi J Kidney Dis Transplant 1999;10:376–81; 10. Ibrahim & Damasceno. Lancet 2012;380:611


Một thuốc hạ áp đơn độc không thể
đạt đƣợc mục tiêu điều trị trên 40-60% BN

Tỉ lệ đạt mục tiêu

80

50% đạt mục tiêu

60

40

20

0
Calcium
Alpha2
antagonist agonist

Betablocker

Diuretic

Alpha1
antagonist

ACEI

Placebo

Response is defined as DPB < 95 mm Hg after 1 year of treament
Materson et al. Am J Hypertens. 1993;8:189-192.


Cần kết hợp nhiều thuốc hạ áp mới
đạt đƣợc HA mục tiêu
Nghiên
cứu

HA mục tiêu
(mm Hg)

1

Số thuốc hạ HA
2
3

ALLHAT SBP <140/DBP <90
UKPDS

DBP <85

ABCD

DBP <75

MDRD

MAP <92

HOT

DBP <80

AASK

MAP <92

IDNT

SBP <135/DBP <85

DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; SBP, systolic blood pressure.
Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.
Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.
Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.

4


Nghiên cứu SPRINT – Số thuốc hạ áp cần dùng
(Bệnh nhân THA không đái tháo đƣờng)


Nghiên cứu ACCORD – Số thuốc hạ áp cần dùng
(Bệnh nhân THA kèm đái tháo đƣờng)

The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;10.1056/NEJMoa1001286


CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA TĂNG HUYẾT ÁP
Bệnh nhân 1
 hoạt tính RAS

Bệnh nhân 2
 tổng lượng muối

Hệ thần kinh giao cảm
Hệ Renin – Angiotensin
Tổng lượng muối của cơ thể

Bệnh nhân 3
 hệ TK giao cảm

Phối hợp nhiều thuốc hạ HA
tác động đồng thời lên nhiều
cơ chế khác nhau  Kiểm
soát HA hữu hiệu hơn


PHỐI HỢP THUỐC GIÚP KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP
TỐT HƠN VIỆC TĂNG LIỀU MỘT THUỐC
Thêm thuốc nhóm khác
1.40

(0.76-1.24)

(0.88-1.20)

Tăng mức độ hạ HATTh

(0.93-1.39)

1.00

1.04

Tăng gấp đôi liều

1.16

P<0.05
1.01

0.89

1.20

(0.69-1.09)

(0.90-1.12)

1.00

0.80

0.37

0.60
0.40

(0.29-0.45)

0.23

0.19

(0.12-0.34)

(0.08-0.30)

0.20

0.22

(0.14-0.26)

(0.19-0.25)

0.20
0.00

Thiazide

Beta-blocker

Wald DS et al. Am J Med. 2009;122:290-300.

ACE inhibitor

CCB

All classes


Các khuyến cáo gần đây đều cho rằng cần phải phối hợp
thuốc để kiểm soát HA trên đa số các bệnh nhân

JNC VII

• Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn số thuốc
hạ huyết áp mới đạt được HA mục tiêu
– Khi HA > 20/10 mmHg mục tiêu, cần cân nhắc khởi đầu điều trị bằng
kết hợp hai thuốc

ESH/ESC

Nên phối hợp thuốc ngay từ đầu ở các BN THA có nguy
Cân nhắc• kết
hợp thuốc:
cơ tim mạch cao

JSH

NICE

-

Bao gồm: BN THA mức độ nhiều (> 160/90 mmHg) hoặc có nhiều
HA ban đầu –tăng
cao
(>đã160/90
mmHg)
yếu tố nguy
cơ hoặc
có tổn thương cận
lâm sàng cơ quan đích
hoặc đái tháo đường hoặc suy thận hoặc đã có bệnh tim mạch...

Có nhiều yếu tố nguy cơ, ĐTĐ, bệnh thận…
• Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn số
Đã có tổn thƣơng
cơ quan
thuốc hạ huyết
áp mớiđích
đạt được HA mục tiêu

– Nên kết hợp thuốc UCMC/UCTT Angiotensin với thuốc chẹn kênh
calci hoặc lợi tiểu thiazid

The Japanese Society of
Hypertension Committee for
Guidelines for the
Management of Hypertension
2009

• Cần phối hợp hai hoặc ba thuốc hạ huyết áp nhằm đạt
được huyết áp mục tiêu
– Thuốc lợi tiểu liều thấp trong phối hợp thuốc

Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560–2572; Mancia et al. Eur Heart J. 2007;28:1462–1536; />download.aspx?o=CG034fullguideline (accessed January 2010); Ogihara et al. Hypertens Res. 2009;32:3–107.


Khuyến cáo của Hội Tim mạch Anh Quốc
2011 & 2012

Step 1
Step 2

Step 3

Step 4

A – Ức chế RAS
C – Chẹn kênh canxi
D – Lợi tiểu thiazid


ESC 2013: Ƣu tiên phối hợp giữa thuốc
lợi tiểu thiazid/chẹn calci/
ƢCMC-ƢCTT

ESC/ESH guidelines 2013


“JNC 8” (2014): Quan điểm ở Hoa Kỳ


JNC 8 cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của A, C và D

ESC 2013


TAM GIÁC phối hợp thuốc

RAS-I

CCBs

DIURETIC

CCB: chẹn calci; Diuretics: lợi tiểu
RAS-I: ức chế men chuyển/ức chế thụ thể AT1


Tiếp cận bệnh nhân THA:
Chiến lƣợc phối hợp thuốc
CHIẾN LƢỢC A: Bắt đầu bằng 1 thuốc, tăng liều
đến tối đa… Kết hợp thuốc thứ hai…

CHIẾN LƢỢC B: Bắt đầu bằng 1 thuốc, kết hợp
thuốc thứ hai trước khi tăng tối đa liều thuốc thứ
nhất.
CHIẾN LƢỢC C: Bắt đầu bằng 2 thuốc, có thể
trong 2 viên thuốc riêng rẽ hoặc kết hợp trong một
viên duy nhất.
JNC 8 (2014)


 RAS-blocker:
- Ức chế men chuyển
- Ức chế thụ thể angiotensin II


Kết hợp giữa ức chế hệ RAS và lợi tiểu


MỘT SỐ NGHIÊN CỨU NỔI BẬT

Khuyến cáo (cập nhật 2011)
Nếu lợi tiểu được chọn để khởi trị hoặc thêm vào điều trị, nên
dùng một lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like), như là
Chlortalidone (12,5 – 25mg mỗi ngày) hoặc Indapamide (1,5mg
dạng phóng thích kéo dài hoặc 2,5mg mỗi ngày) hơn là lợi tiểu
thiazide qui ước thay cho Bendroflumenthiazid hoặc
Hydrocholorothiazide.