Phối hợp thuốc sớm: Khuynh hướng mới trong điều trị tăng huyết áp pptx

Phối hợp thuốc sớm: Khuynh hướng
mới trong điều trị tăng huyết áp

LỢI ÍCH CỦA PHỐI HỢP THUỐC SỚM TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG
HUYẾT ÁP
Trước đây khi điều trị bệnh nhân tăng huyết áp, nhiều thầy thuốc thường bắt đầu
bằng một thuốc và tăng liều từ thấp lên đến tối đa nếu vẫn chưa kiểm soát được
huyết áp. Bất lợi của cách tiếp cận này là làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Năm
2003 Law và cộng sự thực hiện một phân tích gộp số liệu của 354 thử nghiệm lâm
sàng điều trị tăng huyết áp bằng lợi tiểu thiazide, chẹn bêta, ức chế men chuyển,
chẹn thụ thể angiotensin và chẹn canxi. Mục tiêu của phân tích gộp là đánh giá
hiệu quả hạ huyết áp tâm thu và nguy cơ tác dụng phụ của các liều dùng khác nhau
(nửa liều chuẩn, liều chuẩn, liều gấp đôi, gấp 4 và gấp 8 liều chuẩn) 1. Kết quả
phân tích gộp cho thấy khi mỗi khi tăng liều thuốc lên gấp đôi, tác dụng hạ huyết
áp tâm thu tăng lên không nhiều (khoảng 20%), nhưng tần suất tác dụng phụ tăng
lên rất đáng kể, đặc biệt với các nhóm thuốc lợi tiểu thiazide, chẹn bêta và chẹn
canxi.
Thay vì tăng liều thuốc ban đầu, một số bác sĩ lại chọn cách tiếp cận là chuyển
sang một thuốc khác nhóm, và nếu bệnh nhân không đáp ứng với thuốc thứ hai
này thì lại chuyển sang một thuốc thứ ba, rồi thứ tư v.v Cách tiếp cận này được
gọi là đơn trị liệu nối tiếp (sequential monotherapy). Bất lợi của đơn trị liệu nối
tiếp là mất nhiều thời gian và dễ tạo tâm lý không tin tưởng của người bệnh đối
với thầy thuốc. Nói chung, đơn trị chỉ kiểm soát được huyết áp trong không quá
60% các trường hợp, chủ yếu là ở những bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1
(huyết áp ≤ 160/100 mm Hg) 2. Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết
áp, để đạt mục tiêu huyết áp được đề ra ban đầu, các nhà nghiên cứu thường phải
phối hợp nhiều thuốc.
Ưu điểm của phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp đã được chứng minh
một cách thuyết phục bởi nghiên cứu của Wald và cộng sự 3. Các tác giả này gộp
số liệu của 42 thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết áp với lợi tiểu thiazide,
chẹn bêta, chẹn canxi và ức chế men chuyển (10.968 bệnh nhân tham gia) nhằm so

sánh hiệu quả hạ huyết áp tâm thu của việc tăng liều thuốc từ liều chuẩn lên gấp
đôi liều chuẩn với việc phối hợp thêm một thuốc khác nhóm. Kết quả phân tích
gộp cho thấy khi phối hợp thêm một thuốc khác nhóm (cả thuốc đầu lẫn thuốc
phối hợp thêm đều dùng với liều chuẩn), mức hạ huyết áp tâm thu đạt được nhiều
hơn gấp 5 lần so với khi tăng liều thuốc ban đầu lên gấp đôi liều chuẩn, bất kể
thuốc ban đầu và thuốc phối hợp thêm thuộc nhóm nào 3. Kết quả của phân tích
gộp này được biểu diễn trên hình 1.
Thật ra việc phối hợp thuốc sớm trong điều trị tăng huyết áp không phải mới được
áp dụng gần đây. Từ giữa thập niên 1990 việc khởi trị bằng phối hợp 2 thuốc cho
những bệnh nhân có nguy cơ cao (do có huyết áp khởi điểm cao hoặc có bệnh tim
mạch hay nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo) đã được 2 tác giả Epstein và
Bakris đề nghị 4. Đến nay cách tiếp cận này đã được công nhận rộng rãi. Trong
hướng dẫn cập nhật 2009 về điều trị tăng huyết áp của Hội Tăng huyết áp Châu
Âu có nêu rõ là phối hợp 2 thuốc ngay từ đầu rất có lợi đối với những bệnh nhân
có nguy cơ tim mạch cao vì những người này cần được kiểm soát huyết áp sớm 5.

Hình 1: Mức hạ huyết áp tâm thu khi phối hợp thêm một thuốc khác nhóm (cột
màu trắng) và khi tăng liều thuốc ban đầu từ liều chuẩn lên gấp đôi liều chuẩn (cột
màu đen). Các thuốc ban đầu gồm lợi tiểu thiazide (Thiazide), chẹn bêta (Beta
blocker), ức chế men chuyển (ACE Inhibitor), chẹn canxi (Calcium channel
blocker) và tất cả các nhóm thuốc gộp chung (All Classes) (theo Wald và cộng sự
3
).
CÁC PHỐI HỢP THUỐC ĐƯỢC ƯA CHUỘNG
Theo hướng dẫn cập nhật 2009 của Hội Tăng huyết áp Châu Âu, có 4 phối hợp
thuốc được ưa chuộng là ức chế men chuyển + lợi tiểu thiazide, ức chế men
chuyển + chẹn canxi, chẹn thụ thể angiotensin + lợi tiểu thiazide và chẹn thụ thể
angiotensin + chẹn canxi
5
.

Từ năm 2001 đã có nghiên cứu PROGRESS (Perindopril Protection Against
Recurrent Stroke Study) chứng minh lợi ích của phối hợp ức chế men chuyển + lợi
tiểu thiazide 6. Trong PROGRESS, phối hợp perindopril + indapamide hạ huyết
áp 12/5 mm Hg và giảm 43% nguy cơ đột quị tái phát ở những người có tiền sử
đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua. Gần đây lại có thêm một số chứng cứ
về lợi ích của phối hợp ức chế men chuyển + lợi tiểu thiazide. Nghiên cứu
ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-
MR Controlled Evaluation) công bố năm 2007 cho thấy điều trị bằng phối hợp
perindopril + indapamide liều cố định giảm có ý nghĩa các biến cố mạch máu lớn
và vi mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 7. Đến năm 2008 lại có nghiên cứu
HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) được công bố, cho thấy điều trị
bằng thuốc cho bệnh nhân tăng huyết áp ≥ 80 tuổi giảm 30% đột quị và 21% tử
vong do mọi nguyên nhân 8. Trong nhánh điều trị bằng thuốc của HYVET, tỉ lệ
bệnh nhân dùng indapamide phối hợp perindopril (2-4 mg/ngày) là 73,4%.
Ức chế men chuyển + chẹn canxi cũng là một phối hợp được ủng hộ bởi nhiều
chứng cứ. Các nghiên cứu ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) và ACCOMPLISH (Avoiding
Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with
Systolic Hypertension) cho thấy phối hợp này ngăn ngừa hữu hiệu các biến cố tim
mạch nặng
9,10
.
Tuy ra đời sau nhiều nhóm thuốc khác, các thuốc chẹn thụ thể angiotensin đã
nhanh chóng chiếm lĩnh một vị trí quan trọng trong điều trị tăng huyết áp. Dù hiệu
quả của phối hợp chẹn thụ thể angiotensin + chẹn canxi chưa được đánh giá trong
một thử nghiệm lâm sàng dùng tiêu chí đánh giá chính là các biến cố lâm sàng,
phối hợp này bắt đầu được dùng nhiều do được dung nạp tốt về dài hạn 5. Các
nghiên cứu với phối hợp chẹn thụ thể angiotensin + chẹn canxi đều chứng tỏ phối
hợp này giúp kiểm soát huyết áp hữu hiệu và nhanh chóng hơn so với đơn trị bằng
từng thành phần riêng rẽ

11,12
. Hơn nữa, khi dùng một phối hợp mà từng thành
phần trong đó đều đã được chứng minh là ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng,
ví dụ telmisartan hoặc valsartan thuộc nhóm chẹn thụ thể angiotensin và
amlodipine thuộc nhóm chẹn canxi, thì người thầy thuốc có thể tin tưởng vào lợi
ích của phối hợp này.
Phối hợp chẹn thụ thể angiotensin + lợi tiểu thiazide hiện được rất nhiều thầy
thuốc thực hành ưa chuộng vì vừa có cơ sở vững chắc về mặt chứng cứ lâm sàng
vừa được dung nạp tốt về dài hạn. Trong thử nghiệm lâm sàng LIFE (Losartan
Intervention for Endpoint Reduction) thực hiện trên 9.193 bệnh nhân tăng huyết áp
có phì đại thất trái, điều trị bằng losartan (hơn 60% trường hợp có phối hợp với
hydrochlorothiazide - HCTZ) giảm 13% (p = 0,021) các biến cố chết do nguyên
nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quị so với điều trị bằng atenolol
13
. Các
nhà nghiên cứu cũng ghi nhận tần suất các tác dụng phụ và tần suất đái tháo đường
mới mắc của nhóm losartan thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm atenolol
13
.
Gần đây việc dùng các phối hợp thuốc liều cố định (fixed-dose combination), tức
là phối hợp 2 hoạt chất trong một viên thuốc, ngày càng trở nên phổ biến trong
điều trị tăng huyết áp. Phối hợp thuốc liều cố định giúp đơn giản hóa điều trị và
tăng tuân trị về dài hạn. Trong hướng dẫn cập nhật 2009 của Hội Tăng huyết áp
Châu Âu cũng như trong rất nhiều báo cáo tại Hội nghị khoa học lần 20 của Hội
Tăng huyết áp Châu Âu (tổ chức tại Oslo từ 18 đến 21/6/2010) mà người viết bài
này có may mắn được tham dự, việc dùng phối hợp thuốc liều cố định rất được
khuyến khích. Hiện có khá nhiều phối hợp liều cố định chẹn thụ thể angiotensin +
lợi tiểu thiazide đang lưu hành. Hiệu lực của các phối hợp liều cố định này không
hoàn toàn tương đương nhau. Ví dụ minh chứng cho điều này là nghiên cứu
SMOOTH (Study of Micardis in Overweight/Obese patients with Type 2 diabetes

and Hypertension)
14
.
SMOOTH là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 840
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tăng huyết áp và thừa cân hoặc béo phì (BMI ≥
24 kg/m2 đối với người châu Á và ≥ 27 kg/m2 đối với người không phải châu Á).
Bệnh nhân có tuổi trung bình 59, nam giới chiếm tỉ lệ 55,8%, BMI trung bình là
33,5 kg/m2, HbA1c trung bình là 7,1%. Sau 2-4 tuần chuẩn bị bằng placebo, bệnh
nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng telmisartan 80 mg/ngày hoặc valsartan 160
mg/ngày uống 1 lần vào buổi sáng trong 4 tuần. Sau đó bệnh nhân dùng
telmisartan được chuyển sang dùng phối hợp liều cố định telmisartan + HCTZ (80
mg + 12,5 mg) và bệnh nhân dùng valsartan được chuyển sang dùng phối hợp liều
cố định valsartan + HCTZ (160 mg + 12,5 mg), thời gian 6 tuần. Lúc mới vào
nghiên cứu và sau 10 tuần điều trị, bệnh nhân được theo dõi huyết áp liên tục 24
giờ bằng máy Spacelab Model 90207. Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi của trị
số trung bình của huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trong 6 giờ cuối. Kết
quả SMOOTH cho thấy sau 10 tuần điều trị, nhóm telmisartan + HCTZ có huyết
áp tâm thu trung bình trong 6 giờ cuối thấp hơn 3,9 mm Hg (p < 0,0001) và huyết
áp tâm trương trung bình trong 6 giờ cuối thấp hơn 2,0 mm Hg (p = 0,0007) so với
nhóm valsartan + HCTZ. Các tác giả SMOOTH cũng ghi nhận nhóm telmisartan +
HCTZ có huyết áp tâm thu lẫn tâm trương giảm nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm
valsartan + HCTZ trong suốt 24 giờ theo dõi (hình 2). Kết quả SMOOTH chứng tỏ
phối hợp liều cố định telmisartan + HCTZ giúp kiểm soát huyết áp ổn định suốt 24
giờ và quan trọng nhất là rất hữu hiệu trong việc ngăn ngừa các cơn tăng vọt huyết
áp buổi sáng sớm.

Hình 2: Thay đổi huyết áp tâm thu (trên) và huyết áp tâm trương (dưới) trong 24
giờ sau 10 tuần điều trị bằng telmisartan + HCTZ hoặc valsartan + HCTZ (nghiên
cứu SMOOTH
14

).

Trong nhóm chẹn thụ thể angiotensin, telmisartan là thuốc có thời gian bán loại
thải cũng như thời gian đến khi phân ly khỏi thụ thể AT1 dài nhất (do đó có tác
dụng ổn định suốt 24 giờ và tỉ lệ đáy:đỉnh cao nhất) và thể tích phân phối lớn nhất
(có nghĩa là phân bố tốt nhất trong các mô cơ thể)
15
. Ngoài ra, telmisartan có tác
dụng hoạt hóa thụ thể PPARg làm tăng độ nhạy của mô với insulin nên có lợi ích
đặc biệt trong hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường týp 2
16
. Nghiên cứu
ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril
Global Endpoint Trial) chứng minh telmisartan có hiệu quả tương đương thuốc ức
chế men chuyển ramipril trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch nặng ở
người có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch và người đái tháo đường nguy cơ
cao 17. Dựa vào kết quả ONTARGET, cả Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc
Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration) lẫn Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu
(European Medicines Agency) đều thông qua chỉ định dùng telmisartan cho người
có bệnh tim mạch hoặc đái tháo đường kèm tổn thương cơ quan đích nhằm ngăn
ngừa các biến cố tim mạch nặng 18,19. Như vậy, đối với người bệnh tăng huyết áp
nguy cơ cao (có bệnh tim mạch hoặc đái tháo đường kèm theo), phối hợp liều cố
định telmisartan + HCTZ rất hữu ích, giúp kiểm soát huyết áp một cách hữu hiệu
về ngắn hạn và ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng về dài hạn.
Nói tóm lại, phối hợp thuốc sớm là một tiếp cận được chấp nhận rộng rãi hiện nay
trong điều trị tăng huyết áp. Phối hợp thuốc được chỉ định trong các tình huống:
(1) Huyết áp bệnh nhân không kiểm soát được bằng đơn trị dùng với liều tối ưu
(không phải tối đa!); (2) Huyết áp ban đầu của bệnh nhân ≥ 160/100 mm Hg (tăng
huyết áp giai đoạn 2 theo JNC 7); (3) Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao cần
được kiểm soát huyết áp một cách nhanh chóng. Các phối hợp được ưa chuộng

hiện nay là những phối hợp có hiệu quả cao trong việc kiểm soát huyết áp, được
dung nạp tốt về dài hạn và có chứng cứ về mặt phòng ngừa các biến cố tim mạch
nặng. Phối hợp thuốc liều cố định giúp tăng tuân trị về dài hạn nên cần được
khuyến khích.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1) Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination
treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials.
BMJ 2003;326:1427-1434.
2) 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology
guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens
2003;21:1011-1053.
3) Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy
in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11.000 participants from 42 trials.
Am J Med 2009;122:290-300.
4) Epstein M, Bakris G. Newer approaches in antihypertensive therapy. Use of
fixed-dose combination therapy. Arch Intern Med 1996;156:1969-1978.
5) Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European
guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension
Task Force document. J Hypertens 2009. DOI:10.1097/HJH.0b013e328333146d.
6) PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based
blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or
transient ischemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041.
7) ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril
and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with
type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial.
Lancet 2007;370:829-840.
8) Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al, for the HYVET Study Group.
Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med
2008;358:1887-1898.

9) Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT Investigators. Prevention
of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding
perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethoazide as required,
in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering
Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet
2005;366:895-906.
10) Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al, for the ACCOMPLISH trial
investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension
in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.
11) Littlejohn TW, Majul CR, Olvera R, et al. Results of treatment with
telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens 2009;11:207-
213.
12) Philipp T, Smith TS, Glazer R, et al. Two multicenter, 8-week, randomized,
double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy
and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy
in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther
2007;29:1-18.
13) Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al, for the LIFE study group.
Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint
reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.
Lancet 2002;359:995-1003.
14) Sharma AM, Davidson J, Koval S, Lacourciere Y.
Telmisartan/hydrochlorothiazide versus valsartan/hydrochlorothiazide in obese
hypertensive patients with type 2 diabetes: the SMOOTH study. Cardiovasc
Diabetology 2007;6;28-35.
15) Kintscher U, Kappert K. Telmisartan: Reducing cardiovascular risk. Clinical
Publishing, Oxford 2010.
16) Kintscher U. Metabolic effects of the ARB telmisartan: potential mechanisms.
Hot Topics Cardiometab Disord 2010;1:11-14.
17) The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at

high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-1559.
18) O'Riordan M. Limited new indication for telmisartan a reasonable choice
given the data, says FDA panel. www.theheart.org/article/989391.do
19) European Medicines Agency. Press release: Meeting highlights from the
Committee for medicinal products for human use, 19-22 October 2009.