Nghiên cứu điều chế một số chất trung gian sử dụng trong tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị bệnh cúm A

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN
SỬ DỤNG TRONG TỔNG HỢP AMANTADIN
LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CÚM A
Vũ Bình Dương*; Nguyễn Văn Thịnh*; Nguyễn Thị Hồng Thắm*
Phạm Văn Hiển*; Trần Thị Hiện*; Phan Đình Châu**
TÓM TẮT
Mục tiêu: khảo sát các điều kiện để điều chế adamantylnitrat và N-(1-adamantyl) acetamid
sử dụng trong tổng hợp amantadin - thuốc điều trị cúm A. Phương pháp: sử dụng các phản ứng
hóa học cơ bản để tổng hợp hai hợp chất này từ nguyên liệu ban đầu là adamantan (I) và một
số hóa chất khác, khảo sát ảnh hưởng các yếu tố cũng như cách thức thực hiện và điều kiện
phản ứng tới hiệu suất phản ứng. Kết quả: đã khảo sát được các điều kiện về nhiệt độ, thời
gian, tỷ lệ mol giữa những chất tham gia phản ứng, cách thức thực hiện phản ứng điều chế 1adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl) acetamid (III). Từ đó, lựa chọn được điều kiện thích hợp
để tổng hợp hai hợp chất này. Kết luận: đã xây dựng được các điều kiện tổng hợp 1adamantylnitrat từ adamantan hiệu suất đạt 82,74% và phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)
acetamid từ 1-adamantylnitrat hiệu suất đạt 79,79%.
* Từ khóa: Amantadin; N-(1-adamantyl) acetamid; 1-adamantylnitrat; Adamantan; Tổng hợp.

Study on Preparation of Intermediate Compounds Using in
Amantadine Synthesis Treated A Viral Influenza
Summary
Objectives: To investigate the conditions to preparate adamantyl nitrate and N-(1-adamantyl)
acetamide using in amantadine synthesis, a drug treats A viral influenza. Materials and
methods: Using the basic reactions to synthesize these two compounds from initial materials as
adamantane (I) and some other chemicals. Investigation process includes mode and conditions
of reaction effecting the yield of reactions. Results: Investigating the conditions of reaction
including: temperature, duration and mode of reaction; ratio of reactive agents of preparation of
1-adamantylnitrate (II) and N-(1-adamantyl)acetamide (III). From these results, e found out the
optimal condition to synthesize these two compounds. Conclusions: We established the
conditions to synthesize 1-adamantylnitrate from adamantane (yield: 82.72%) and N-(1adamantyl) acetamide from 1-adamantylnitrate (yield: 79.79%).
* Key words: Amantadine; N-(1-adamantyl) acetamide; 1-adamantylnitrate; Adamantane;

Synthesis.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Amantadin là thuốc kháng virut đầu
tiên được sử dụng để ức chế virut cúm A.
Năm 1964, lần đầu tiên Davies và CS [1]

thông báo amantadin kháng được hầu hết
các loại virut và trong đại dịch cúm châu
Á năm 1966, đã được dùng để điều trị
virut cúm A [2]. Cho đến năm 1988,

* Học viện Quân y
** Trường Đại học Bách khoa Hà Nội
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương ()
Ngày nhận bài: 25/03/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 23/05/2016
Ngày bài báo được đăng: 01/06/2016

15


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

thuốc được chấp nhận sử dụng điều trị
loại virut cúm A và bệnh truyền nhiễm ở
Mỹ [3]. Ngoài ra, amantadin còn sử dụng
trong điều trị bệnh Parkinson khá hiệu
quả. Chính vì vậy, trên thế giới đã có
nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp
amantadin được công bố [4, 5].

Do đặc điểm vị trí địa lý và khí hậu,
Việt Nam là một trong những nước trên
thế giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao,
nhu cầu sử dụng thuốc điều trị cúm
amantadin khá cao. Tuy nhiên, cho đến nay
trong nước vẫn chưa có một cơ sở nào
tổng hợp amantadin cũng như sản xuất
các dạng bào chế dược chất này, dẫn
đến phải nhập ngoại với giá thành rất cao
so với thu nhập của người dân Việt Nam.
Hiện nay, Học viện Quân y đang triển
khai nghiên cứu đề tài trong Chương trình
Khoa học Công nghệ trọng điểm quốc gia
về phát triển Hóa dược mã số
CNHD.ĐT.063/15-17. Bài viết này thông
báo: Kết quả điều chế hai hợp chất trung
gian sử dụng trong tổng hợp amantadin là
adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl)
acetamid (III).
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị.
* Vật liệu:
Adamantan, axít nitric 100%, acetonitril,
axít sulfuric 95%, ethanol 96 o, glycerin,

* Thiết bị nghiên cứu:
- Bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F254
(Merck), đèn soi sắc ký UV hai bước sóng
254 và 360 nm.

- Máy đo nhiệt độ nóng chảy Stuart,
SMP-10.
- Máy đo phổ hồng ngoại (IR) GXPerkinElmer (Mỹ).
- Máy đo phổ khối (MS) AutoSpec
Primer (tại Phòng Phân tích Cấu trúc Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam).
- Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân
( H-NMR và 13C-NMR) Bruker-AV500 (tại
Phòng Phân tích Cấu trúc - Viện Hóa học,
(Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ
Việt Nam).
1

2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
* Phương pháp tổng hợp:
Trên cơ sở nghiên cứu công bố của IK
Moiseev [6] về tổng hợp amantadin
hydroclorid, chúng tôi tiến hành tổng hợp
amantadin (IV) qua các chất trung gian 1adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl)
acetamid (III) theo sơ đồ phản ứng sau:

H2O/OH- (Ethylen glycol)

CH3CN/H2SO4 95%

HNO3 94%

400C, 10h

< 300C

II

NH2.HCl

NHCOCH 3

ONO2

H

I

propylen glycol, polyethylen glycol,
methanol, axít hydrocloric, natri hydroxyd,
kali hydroxyd.

HCl

III

IV

Nghiên cứu này chúng tôi tiến hành khảo sát điều kiện để tổng hợp các hợp chất II
và III cho phù hợp với điều kiện trong phòng thí nghiệm.
16


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

- Tổng hợp tổng hợp 1-adamantylnitrat
(II) từ adamantan (I):
Trong bình cầu 2 cổ, cho vào 2,75 g
(0,02 mol) adamantan vừa khuấy vừa cho
từ từ ở khoảng 10 - 400C vào dung dịch
HNO3 94%, khuấy đến tan hết. Trong quá
trình này, duy trì nhiệt độ phản ứng không
quá 40oC. Sau khi cho hết adamantan,
tiếp tục duy trì phản ứng trong vòng 30
phút ở nhiệt độ 10 - 40oC. Khi phản ứng
kết thúc, đổ từ từ hỗn hợp phản ứng trên
vào khoảng 100 ml nước đá (0 - 5oC),
vừa cho vừa khuấy đều sẽ xuất hiện tủa
màu trắng xanh. Tiếp tục khuấy trong
vòng 30 phút. Tạo tủa ra được lọc, rửa lại
tủa 3 lần bằng nước đá. Tủa thu được
đem sấy khô ở nhiệt độ khoảng 60oC.
Kết tinh lại bằng methanol thu được
1-adamantyl nitrat.
- Tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid
(III) từ hợp chất II:
Cân 2 g (0,01 mol) sản phẩm trung
gian 1-adamantyl nitrat (II), hòa tan với
acetonitril trong cốc có mỏ cho đến khi
tan hoàn toàn (lượng acetonitril so với
chất II gấp 10 - 24 lần). Cho hỗn hợp này
từ từ vào dung dịch H2SO4 95% đựng
trong bình cầu 3 cổ, vừa khuấy đều vừa
kiểm soát nhiệt độ không quá 30oC. Sau
khi nhỏ xong, tiến hành đun và duy trì

nhiệt độ phản ứng trong khoảng 20 60oC đến khi kết thúc phản ứng (theo dõi
điểm kết thúc phản ứng bằng sắc ký lớp
mỏng silicagen với hệ dung môi
dicloromethan:aceton = 4:1, thuốc thử
hiện màu Dragendoff hoặc hơi iod soi đèn
tử ngoại với bước sóng 365 nm). Xử lý
hỗn hợp sau phản ứng bằng các phương
pháp khác nhau (chiết bằng dung môi
hữu cơ hoặc kết tủa bằng nước), thu
được N-(1-adamantyl) acetamid thô, kết
tinh lại trong methanol thu được sản
phẩm.
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới
hiệu suất phản ứng bao gồm:
+ Phương pháp xử lý tách sản phẩm
từ hỗn hợp sau phản ứng.
+ Tỷ lệ mol giữa acetonitril và
1-adamantyl nitrat.
+ Nhiệt độ phản ứng.
* Phương pháp xác điịnh cấu trúc hóa
học:
- Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản
phẩm bằng sắc ký lớp mỏng và đo nhiệt
độ nóng chảy.
- Xác định cấu trúc tổng hợp được dựa
vào phân tích phổ tử ngoại (UV), phổ
hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) và
phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H - NMR
và 13C - NMR).

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
1.

ết quả tổng hợp 1-adamantylnitrat (II) từ adamantan (I).

* Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan:
Tiến hành phản ứng tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan ở tỷ lệ khác nhau: 3:1;
6:1; 12:1; 18:1; 24:1; 30:1 trong thời gian 30 phút, ở nhiệt độ 25ºC.
17


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

Bảng 1: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan
đến hiệu suất phản ứng.
Sản phẩm

Tỷ lệ mol giữa axít
nitric và adamantan

Msp (g)

Tnc (ºC)

Hpư (%)

3:1

1,59

103 -105

40,51

6:1

2,89

103 -105

73,35

2

12:1

3,21

102 -104

81,47

3

18:1

3,28

103 -105

83,25

4

24:1

3,26

103 -104

82,74

5

30:1

3,19

103 -105

80,96

Số thứ tự
1

Với tỷ lệ mol từ 3:1 đến 18:1, hiệu suất
của phản ứng tăng theo lượng HNO3
thêm vào (từ 40,51% đến 83,25%). Tuy
nhiên, tiếp tục tăng HNO3, hiệu suất phản

ứng có xu hướng giảm. Điều này có thể
giải thích, do lượng HNO3 thừa đã tiếp
tục oxy hóa vào các vị trí khác trong phân
tử, tạo ra sản phẩm phụ. Vì vậy, chọn tỷ
lệ mol giữa axít nitric và adamantan cho
vào 12:1 là phù hợp. Vì ở tỷ lệ này vừa

tiết kiệm hóa chất, vừa đảm bảo hiệu suất
của phản ứng. Do đó, chúng tôi lựa chọn
tỷ lệ 12:1 cho các khảo sát tiếp theo.
* Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới
hiệu suất phản ứng:
Thực hiện phản ứng ở các vùng nhiệt
độ khác nhau: 10°C, 20°C, 30°C, 40°C
với tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan
cho vào là 12:1, trong thời gian 30 phút.

Bảng 2: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng.
Số thứ tự

Nhiệt độ (°C)

1
2

Sản phẩm
Msp (g)

Tnc (ºC)

Hpư (%)

10

2,83

103 - 104

71,83

20

3,26

103 - 105

82,74

3

30

3,17

104 - 105

80,46

4

40

3,01

103 - 104

76,40

Ở nhiệt độ 20°C, phản ứng cho hiệu
suất cao nhất (82,74%); ở nhiệt độ 30°C,
40°C hiệu suất phản ứng suất lại giảm.
Điều này có thể do adamantan đã bị thăng
hoa một phần; đồng thời khi nhiệt độ phản
ứng tăng lên > 30°C, lượng khí NO2 thoát
ra nhiều hơn, chứng tỏ HNO3 bị phân
hủy, vì thế hiệu suất cũng giảm đi. Vì vậy,
nhiệt độ thích hợp để thực hiện phản ứng
18

là 20°C. Do đó, chúng tôi lựa chọn điểm
nhiệt độ này để khảo sát tiếp theo.
* Khảo sát ảnh hưởng của thời gian
phản ứng:
Tiến hành phản ứng ở nhiệt độ 20°C
với tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan
cho vào là 12:1 trong các khoảng thời
gian 20 phút, 30 phút, 60 phút, 90 phút.


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

Bảng 3: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng.
Sản phẩm

Số thứ tự

Thời gian
(phút)

Msp (g)

Tnc (ºC)

Hpư (%)

1

20

2,98

103 - 104

75,63

2

30

3,26

103 - 104

82,74

3

60

3, 28

103 - 105

83,25

4

90

3,19

104 - 105

80,96

Khi thực hiện phản ứng trong 20 phút,
hiệu suất thu được thấp (75,63%). Điều
này có thể do chưa đủ thời gian để phản
ứng xảy ra hoàn toàn. Trong khi thời gian
phản ứng 30 phút và 60 phút, cho hiệu

suất cao hơn, đạt 82,74 và 83,25%. Tuy
nhiên, kéo dài thời gian phản ứng lên 90
phút, hiệu suất lại có xu hướng giảm.
Điều này có thể lý giải: thời gian phản
ứng kéo dài sẽ tạo ra nhiều sản phẩm
phụ do tiếp tục thế ở các vị trí còn lại. Do
đó, lựa chọn thời gian thực hiện phản
ứng 30 phút là phù hợp.
Như vậy, đã khảo sát được các yếu tố
ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng
hợp N 1- adamantyl nitrat. Từ đó, đưa ra
được điều kiện thích hợp gồm: thời gian
thực hiện phản ứng 30 phút; nhiệt độ
khoảng 20oC; tỷ lệ mol giữa axít nitric và
adamantan là 12:1. Với các điều kiện đã
khảo sát được, hiệu suất tổng hợp 1adamantyl nitrat đạt 82,74%.
Tiến hành xác định hằng số vật lý và
cấu trúc sán phẩm thu được. Kết quả cho
thấy: điểm chảy 103 - 105oC (tài liệu [6] là
104 - 105oC). Phổ IR (KBr), νmax (cm-1):
3134,21; 2926,71; 2869,46 - 2926,71
(CH); 1608,35 - 1530,91 (NO2); 1456,65;
1352,20; 1274,77; 1042,45(C-O); 860,86.
Phổ 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2,220 2,269 (m, 3H, C3+C5 và C7); 2,129 2,134(m, 6H, C2-H2, C8-H2 và C10-H2);

1,605 - 1,753 (m,6H, C4-H2, C6-H2 và C9H2). Phổ 13C-NMR(CDCl3), δ (ppm):
90,162(C1); 39,672(C2+C8 và C10);
35,499(C3+C5 và C7); 29,685(C4+C6 và C9).
Với các dữ liệu phổ cho thấy sản phẩm
tổng hợp được đúng là 1-adamantyl

nitrat.
2. Kết quả N-(1-adamantyl) acetamid
(III) từ 1- adamantyl nitrat (II).
* Kết quả khảo sát phương pháp xử lý
hỗn hợp sau phản ứng:
Theo công bố của Moiseeve [6], phải
xử lý hỗn hợp sau phản ứng với quy trình
phức tạp: đổ hỗn hợp phản ứng vào đá,
sau đó chiết với benzen để tách lấy sản
phẩm, cất loại dung môi thu hợp chất II.
Do nhiều thao tác, nên có thể làm giảm
hiệu suất, hơn nữa dung môi sử dụng
benzen, là một dung môi rất độc. Đề tài
tiến hành khảo sát phương pháp xử lý
hỗn hợp sau phản ứng nhằm đơn giản
hóa quy trình tổng hợp, tìm được cách xử
lý hỗn hợp đơn giản, không độc hại và an
toàn với môi trường dựa vào tính chất
không tan trong nước lạnh của N-(1adamantyl) acetamid. Quá trình thực hiện
phản ứng và xử lý tách sản phẩm AdNHCOCH3 được tiến hành như sau:
Phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)
acetamid đi từ Ad-ONO2 và CH3CN với
tỷ lệ mol acetonitril: Ad-ONO2 = 19:1 [6].
Sau khi kết thúc phản ứng, tiến hành xử
19


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

lý hỗn hợp, tách sản phẩm sau phản ứng

theo 2 phương pháp:
- Phương pháp 1: theo Moiseeve và
CS [6], hỗn hợp sau phản ứng được chiết
với benzen (3 lần), rửa pha benzen với
nước, làm khan bằng Na2SO4 khan. Lọc
loại Na2SO4, dịch lọc được cất loại
benzen thu được cắn N-(1-adamantyl)
acetamid thô. Kết tinh lại trong methanol.

- Phương pháp 2 (cải tiến): cho hỗn
hợp sau phản ứng vào nước đá (theo tỷ
lệ 1:5), thấy xuất hiện kết tủa màu trắng.
Tiến hành lọc bằng máy hút chân không,
rửa tủa 3 lần bằng nước đá (mỗi lần 4 ml)
thu được kết tủa. Kết tinh lại tủa trong
methanol .
Sản phẩm thu được từ hai phương
pháp được trình bày ở bảng 4.

Bảng 4: Kết quả khảo sát phương pháp xử lý hỗn hợp sau phản ứng.
Số thứ tự

Sản phẩm

Cách thực hiện phản ứng
Msp (g)

Tnc (ºC)

Hpư (%)

1

Phương pháp 1

1,31

147 - 149

68,05

2

Phương pháp 2

1,51

147 - 149

78,24

Xử lý hỗn hợp phản ứng bằng nước
đá (phương pháp 2) có hiệu suất đạt
78,24%. Trong khi đó, chiết hỗn hợp sau
phản ứng bằng benzen (phương pháp 1),
hiệu suất chỉ đạt 68,05%. Phương pháp
sử dụng dung môi là nước có nhiều ưu
điểm: rẻ tiền, ít độc hại và thao tác tách
loại sản phẩm không mất nhiều công
đoạn, rút ngắn thời gian hơn. Vì vậy, lựa

chọn phương pháp 2 để xử lý tách hợp
chất III từ hỗn hợp sau phản ứng.

* Khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và
1-adamantyl nitrat:
Trong phản ứng này, acetonitril vừa là
tác nhân tham gia phản ứng, vừa là dung
môi, do đó tỷ lệ sử dụng có thể ảnh hưởng
tới hiệu suất. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
thử nghiệm phản ứng tổng hợp N-(1adamantyl) acetamid ở tỷ lệ mol giữa
acetonitril và 1- adamantyl nitrat thay đổi
là 10:1; 14:1; 19:1; 24:1. Xử lý hỗn hợp sau
phản ứng theo phương pháp 2 đã lựa chọn.

Bảng 5: Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl nitrat.
Tỷ lệ giữa
Số thứ tự

Msp (g)

Tnc (ºC)

Hpư (%)

6:1

1,13

146 - 148

58,73

10:1

1,39

147 - 149

72,02

2

14:1

1,52

147 - 149

78,76

3

19:1

1,53

148 - 149

79,27

4

24:1

1,53

147 - 149

79,27

1

20

CH3CN:Ad-ONO2

Sản phẩm


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

Khi tăng tỷ lệ mol từ 6:1 lên 14:1,
hiệu suất phản ứng tăng đáng kể (từ
58,73% lên 78,76%). Trong khoảng tỷ lệ
mol từ 14:1 đến 24:1, hiệu suất có tăng
nhưng chênh lệch không đáng kể. Vì
vậy, để tiết kiệm dung môi mà vẫn đảm
bảo được hiệu suất của phản ứng, lựa
chọn tỷ lệ mol giữa acetonitril và
1-adamantyl nitrat là 14:1 để tiến hành

các khảo sát tiếp theo mà không cần sử
dụng đến tỷ lệ 19:1 như tài liệu [6] đã
công bố.

* Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ
phản ứng:
Nhiệt độ phản ứng là yếu tố quan
trọng trong việc hình thành sản phẩm và
hiệu suất. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu
suất phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)
acetamid. Cụ thể, thực hiện phản ứng và
xử lý hỗn hợp sau phản ứng theo phương
pháp lựa chọn với tỷ lệ mol giữa
acetonitril và 1-adamantyl nitrat là 14:1 ở
nhiệt độ khác nhau: 20ºC, 30ºC, 40ºC,
50ºC, 60ºC, 90ºC.

Bảng 6: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng.
Số thứ
tự

Nhiệt độ (°C)

1

Sản phẩm

Thời gian hết Ad-ONO2
(giờ)

Msp (g)

Tnc (ºC)

Hpư (%)

20

10 giờ

1,35

147 - 149

69,95

2

30

9 giờ 45

1,41

147 - 148

73,06

3

40

9 giờ 30

1,52

147 - 149

78,76

4

50

8 giờ

1,54

147 - 149

79,79

5

60

7 giờ 15

1,51

147 - 149

78,24

6

90

6 giờ

1,42

147 - 148

73,58

Khi nhiệt độ tăng từ 20°C lên 50°C,
hiệu suất phản ứng tăng đáng kể từ
69,95% lên 79,79%. Hiệu suất phản ứng
đạt cao nhất ở 50°C (79,79%). Nhưng khi
tiếp tục tăng nhiệt độ lên 60°C, 90ºC, hiệu
suất có dấu hiệu giảm. Điều này có thể do
khi nhiệt độ tăng cao, sản phẩm tạo ra có
khả năng bị phân hủy làm cho hiệu suất
của phản ứng giảm đi. Vì vậy, chúng tôi
lựa chọn nhiệt độ thích hợp để thực hiện
phản ứng là 500C (vừa tiết kiệm năng
lượng, vừa đảm bảo hiệu suất cao đạt
79,79%).

Như vậy, đã tiến hành khảo sát được
các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản

ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid.
Từ đó đưa ra được các điều kiện thích
hợp cho tổng hợp N-(1-adamantyl)
acetamid gồm: xử lý bằng nước đá thay
vì chiết bằng benzen với hiệu suất phản
ứng cao hơn (79,22% thay cho 68,05%),
an toàn và tiết kiệm hơn; tỷ lệ mol giữa
acetonitril và 1-adamantyl nitrat là 14:1;
nhiệt độ phản ứng 50oC; thời gian phản
ứng 8 giờ. Với những cải tiến đó, hiệu
suất phản ứng đã nâng cao (từ 69,95%
lên 79,79%), đồng thời vừa giảm được
thời gian phản ứng (từ 10 giờ xuống còn
8 giờ), cũng như loại trừ được sử dụng
dung môi benzen độc hại trong quá trình
xử lý tác hợp chất III.
21


TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016

Tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy và
xác định các loại phổ sản phẩm thu được.
Kết quả cho thấy: điểm chảy đạt 147 149oC (tài liệu kham khảo [6] là 149 150oC). Phổ IR (KBr), νmax (cm-1): 3321,92
(NH); 3072,10; 2907,94 - 2850,8 (CH);
2658,12; 1648,18 (C=O); 1540,27; 1448,19;
1368,72; 1296,78; 1136,29; 690,82; 593,97.

Phổ MS, m/z: 216 [M+Na]+. Phổ 1H-NMR
(CDCl3), δ (ppm): 5,380 (s, 1H, NH);
2,160 (s, 3H, CH3); 1,992 (s, 6H, C2-H2,
C8-H2 và C10-H2); 1,905 (m, 3H, C3-H,C5H và C7-H); 1,672 (s, 6H, C4-H2, C6-H2 và
C9-H2). Phổ 13C-NMR (CDCl3), δ (ppm):
169,211 (C=O); 51,719 (C1); 41,526
(C2+C8 và C10); 36,285 (C3+C5 và C7);
29,349 (C4+C6 và C9); 24,555 (CH3). Với
các dữ liệu phổ cho thấy sản phẩm tổng
hợp được đúng là N-(1-adamantyl) acetamid.
KẾT LUẬN
Nghiên cứu điều chế được hai hợp
chất 1-adamantylnitrat (II) và N-(1adamantyl) acetamid (III). Đây là những
chất trung gian quan trọng trong tổng hợp
amantadin làm thuốc điều trị bệnh cúm A.
Khảo sát được các yếu tố ảnh hưởng tới
hiệu suất của từng phản ứng. Từ đó, lựa

22

chọn được điều kiện tối ưu cho tổng hợp
hai hợp chất này, đảm bảo cho hiệu suất
phản ứng đạt cao. Cụ thể, phản ứng tổng
hợp 1-adamantylnitrat đạt 82,74% và
phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)
acetamid đạt 79,79%.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Davies ML et al. Antiviral activity of 1adamantanamine (amantadine). Science. 1964,
144, pp.862-863.
2. Hubsher G et al. Amantadine: The

journey from fighting flu to treating Parkinson
disease. Am Aca of Neurology. 2012, 78 (14),
pp.1096-1099.
3. Marshall S. Pharmaceutical Manufacturing
rd
Encyclopedia (3 edition). William Andrew.
2007, Vol 1, p.212.1096-1099.
4. Haaf W. Process for production of
N-tert-alkylamines and its derivatives. 1964, U
S pat. 3,152,180.
5. William V et al. Method of preparing 1adamantanamine. U S. pat. 1968, 3,388,164.
6. Moiseev IK, Doroshenko RI, Ivanova VI.
Synthesis of amantadine via 1-adamatanol.
Khimico-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1976, 10
(4), pp.32-33.