Xúc tác trong hóa học hữu cơ hiện đại: Tổng hợp chất (S) (–) spirobrassinin

BỘ GIÁO DỤC

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ ĐÀO TẠO

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

BÀI TIỂU LUẬN MÔN HỌC
Xúc tác trong hóa học hữu cơ hiện đại

Giảng viên hướng dẫn: TS. Lê Nguyễn Thành
Học viên thực hiện:

Phạm Thị Phương Nam

Hà Nội, tháng 7 năm 2019


BỘ GIÁO DỤC

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ ĐÀO TẠO

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-----------------------------

BÀI TIỂU LUẬN MÔN HỌC
Xúc tác trong hóa học hữu cơ hiện đại
Chuyên đề: Tổng hợp chất (S) - (–) - spirobrassinin

Giảng viên hướng dẫn: TS. Lê Nguyễn Thành
Học viên thực hiện:

Phạm Thị Phương Nam

Hà Nội, tháng 7 năm 2019


1. Nguồn gốc và tác dụng sinh học của hợp chất

Hình 1. (S) - (–) - spirobrassinin
(S)-(–)-spirobrassinin là một sản phẩm tự nhiên được phân lập từ Pseudomonas

cichorii-bắp cải Trung Quốc và củ cải Nhật Bản. Thật thú vị, chất này có các đặc
tính sinh học khác nhau như bảo vệ thực vật và kháng nấm cũng như hoạt tính
kháng ung thư tiềm năng. Chiến lược của Wang’s để tiếp cận trung tâm lập thể
spiro-stereogenic liên quan đến phản ứng nitroaldol có tính lập thể cao (phản ứng
Henry) của nitromethane, isatin với sự hiện diện của xúc tác cupreine và axit
benzoic như một phụ gia trong dimethylacetamide (DMA). Điều quan trọng,
cupreine đã được tìm thấy là một chất xúc tác tốt hơn cho sự biến đổi này so với
các chất xúc tác nhị phân khác được thử nghiệm với Cinchona alkaloids có chứa
thiourea. Sử dụng thao tác này đơn giản này, chất trung gian chính đã thu được
định lượng (rửa sản phẩm thô bằng CH 2Cl2 dẫn đến thêm cải thiện độ chọn lọc ee).
Với hợp chất xúc tác cupreine thông qua phản ứng Henry (S)-(–)-spirobrassinin đã

được tổng hợp thành công.
2. Quá trình tổng hợp (–)-Spirobrassinin (Phản ứng Henry)

2.1 Xúc tác Cupreine


Hình 2. Xúc tác cupreine
Ở đây, chúng tôi muốn nhắc tới một phản ứng Henry đơn giản, được xúc
tác bằng cupreine, có tính chọn lọc của các nitroalkan dễ tiếp cận với các đồng vị
trong điều kiện phản ứng nhẹ để tạo ra các 3-hydroxyoxindoles có giá trị thay thế
chiral. Có hoạt tính tốt và hiệu suất cao. Hơn nữa, hiệu suất phản ứng có thể dễ
dàng cải thiện đến mức tuyệt vời (94 – 99%) bằng cách xử lý đơn giản các sản
phẩm rắn. Điều này thuận lợi cho ứng dụng thực tế trong khám phá, phát triển và
sản xuất thuốc. Hơn nữa, hiệu suất tổng hợp đã được chứng minh trong quá trình
tổng hợp hiệu quả sản phẩm tự nhiên (S) - (–) - spirobrassinin trong bốn bước lần
đầu tiên mà không yêu cầu các nhóm bảo vệ.
Phản ứng aldol bất đối xứng với nitroalkan cho phép phản ứng trực tiếp
với khung 3-hydroxyoxindole. Điều này đã được tập trung vào các phản ứng aldol
enantioselective xúc tác của aldehyd và ketone. Tuy nhiên, phản ứng Henry
(nitroaldol) bất đối xứng của các đồng vị với nitroalkanes có sẵn vẫn còn khó nắm
bắt [1]. Những bổ sung aldol này là tòa nhà có giá trị cao các khối để tổng hợp các
sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc 3-hydroxyoxindole thay thế và các chất tương tự
của chúng bởi vì chức năng nitro đa năng có thể dễ dàng được chuyển đổi thành
một loạt các nhóm chức, chẳng hạn như amin, nitrile oxit, ketone, axit cacboxylic,
hydro,... [2]. Việc thành lập một trung tâm tứ diện bất đối là một thách thức trong
tổng hợp bất đối xứng. [3] Đến nay, sự phát triển các phản ứng nitroaldol chọn lọc
với ketone còn gặp hạn chế thành công. Trong các nghiên cứu báo cáo, acyclic,
ketone, este và ketone trifluoromethyl rất tích cực được sử dụng độc quyền. [4]
Tuy nhiên, việc sử dụng ketone tuần hoàn hữu ích, chẳng hạn như đồng vị, chưa
được báo cáo. Do sự nhạy cảm bản chất của cấu trúc cơ chất, khả năng chọn lọc và

năng suất phản ứng của mỗi phản ứng aldol thay đổi đáng kể.
2.2. Sơ đồ tổng hợp (S) - (–) - spirobrassinin


Hình 3. Sơ đồ tổng hợp (S)-(–)-spirobrassinin

Giai đoạn 1:

Hình 4. Phản ứng Henry với xúc tác bất đối xứng với nitroalkan

Các xúc tác bất đối xứng sử dụng cho phản ứng


Phản ứng Henry không đối xứng xúc tác của isatin với nitromethane với sự
có mặt của các chất hữu cơ nhị phân khác nhau chúng tôi thấy rằng ở dạng không
phân cực CH2Cl2 aprotic rất ít enantioselectivity (0-4% ee) là được quan sát mặc dù
hiệu suất cao. Điều thú vị là tính chọn lọc cao (86%) thu được nếu phản ứng được
thực hiện trong DMF phân cực với xúc tác cupreine I. Khi sử dụng xúc tác từ II-V
thời gian phản ứng lâu hơn, hiệu suất và độ chọn lọc cũng giảm dần. Do đó xúc tác
I là tối ưu nhất (bảng 1). Đáng chú ý, trong DMF, thời gian phản ứng đã giảm đáng
kể và sản phẩm mong muốn 3 được sản xuất với năng suất gần như định lượng.
Cuối cùng, một chất phụ gia có tính axit, PhCO 2H, đã được tìm thấy có lợi cho tính
chọn lọc của phản ứng Henry (91% ee). Chúng tôi thấy rằng sản phẩm nguyên chất
3 có thể thu được trong một hiệu suất cao mà không cần sắc ký cột sau khi làm
việc. Hơn nữa, tính chọn lọc có thể được cải thiện hơn nữa (99% ee) bằng cách
rửa sản phẩmvới CH2Cl2.

Bảng 1. Bảng so sánh độ chọn lọc các xúc tác cho phản ứng
Giai đoạn 2: Tổng hợp (S)-(–)–spirobrassinin

Nhóm nitro trong chất 3 (99% ee) đã bị khử bởi quá trình hydro hóa với
xúc tác Pd để tạo ra amin 4 với hiệu suất 92%. Chuyển đổi nhóm amin tạo thành
(+) - dioxibrassinin 5 đã đạt được trong Hiệu suất 74%. Cuối cùng, một phản ứng
thế nucleophin nội phân tử bằng phản ứng giữa (+) - dioxibrassinin với MsCl (Ms
= mesylate) vừa đủ để tạo thành (S)-(-) -spirobrassinin với hiệu suất 45%. Khả
năng chọn lọc cao (88% ee) là thu được cho phản ứng thế nucleophin này ở nguyên
tử cacbon bậc ba. Độ tinh khiết quang học của nó có thể được tăng lên 99% ee
bằng cách kết tinh lại.
Kết luận
Phản ứng Henry sử dụng các đồng vị và nitroalkan có sẵn. Quá trình được
xúc tác hiệu quả bởi một đơn giản sản phẩm tự nhiên, cupreine, để tạo thành sản
phẩm có năng suất và khả năng chọn lọc cao với điều kiện phản ứng khác nhau.
Chiến lược ít được khám phá này dựa vào xúc tác mà không qua trung gian là khác
nhau từ các phản ứng aldol của isatins với carbonyl. Hơn nữa, tính chọn lọc có thể
được cải thiện thành mức độ tuyệt vời bằng cách rửa các sản phẩm rắn. Các tính
năng này làm cho phương pháp này tổng hợp khả thi và hấp dẫn trong việc tổng
hợp hiệu quả các ancaloit oxindole hấp dẫn về mặt sinh học, như đã được chứng
minh bằng sự tổng hợp dễ dàng của (S) - (-) -spirobrassinin mà không cần sử dụng
bảo vệ các nhóm chức.


TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]. For recent reviews on Henry reactions, see: a) C. Palomo, M. Oiarbide, A.
Laso, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2561; b) J. Boruwa, N.
Gogoi, P. P. Saikia, N. C. Barua, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17,
3315; c) C. Palomo, M. Oiarbide, A. Mielgo, Angew. Chem. 2004,
116, 5558; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5442; d) for a racemic
version of the Henry reaction with isatins that has been reported,

see: Y.-J. Wang, Z.-X. Shen, Y.-W. Zhang, Chin. J. Org. Chem. 2006,
26, 1291.
[2]. O. M. Berner, L. Tedeschi, D. Enders, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1877.
[3]. For recent reviews on the catalytic asymmetric synthesis of quaternary
stereogenic
centers, see: a)
M. Bella, T. Gasperi, Synthesis
2009, 1583; b) O. Riant, J. Hannedouche, Org. Biomol. Chem. 2007,
5, 873; c) J. Christoffers, A. Baro, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1473;
d) E. A. Peterson, L. E. Overman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004,
101, 11943; e) D. J. Ramon, M. Yus, Curr. Org. Chem. 2004, 8, 149.
[4] a) Y. Misumi, R. A. Bulman, K. Matsumoto, Heterocycles 2002, 56,
599; b) C. Christensen, K. Juhl, K. A. Jørgensen, Chem. Commun.
2001, 2222; c) D. M. Du, S. F. Liu, T. Fang, J. X. Xu, J. Org. Chem.
2005, 70, 3712; d) H. Li, B. Wang, L. Deng, J. Am. Chem. Soc. 2006,
128, 732; e) S.-Y. Tosaki, K. Hara, V. Gnanadesikan, H. Morimoto.