Nghiên cứu phản ứng tổng hợp Quinazoline và dẫn xuất trong điều kiện không xúc tác
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.68 MB, 100 trang )
ĐẠI HỌC BÁCH KHOA - ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC
— oOo —
PHAN LÂM TUẤN ANH
NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE
VÀ DẪN XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC
(One-pot synthesis of quinazoline and derivatives
under metal free condition)
LUẬN VĂN THẠC SĨ
TP. Hồ Chí Minh, tháng 06 năm 2019
CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA -ĐHQG TP. HCM
Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thanh Tùng
GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam
Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS. TS. Nguyễn Thị Phương Phong
Cán bộ chấm nhận xét 2: TS. Lê Vũ Hà
Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. Hồ Chí Minh,
ngày 25 tháng 07 năm 2019.
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:
1. PGS, TS. Nguyễn Đình Thành
2. TS. Nguyễn Thanh Tùng
3. PGS. TS. Nguyễn Thị Phương Phong
4. TS. Lê Vũ Hà
5. TS. Phan Thị Hoàng Anh
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá Luận văn và Trưởng Khoa quản lý chuyên
ngành sau khi luận văn đã đqợc sửa chữa (nếu có).
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG
TRƯỞNG KHOA KTHH
ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên: PHAN LÂM TUẤN ANH
MSHV: 1770443
Ngày, tháng, năm sinh: 29/06/1994
Nơi sinh: Tiền Giang
Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học
Mã số: 62520301
I. TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE VÀ DẪN XUẤT
TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC
II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:
1. Khảo sát điều kiện phản ứng phù hợp cho phản ứng tổng hợp khung quinazoline không sử
dụng làm xúc tác acid Lewis.
2. Mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng thông qua việc tổng hợp các dẫn xuất
Quinazoline.
III. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 11/02/2019
IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 01/06/2019
V.
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS. Nguyễn Thanh Tùng
GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam
Tp. HCM, ngày 14 tháng 07 năm 2019
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
(Họ tên và chữ ký)
CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO
(Họ tên và chữ ký)
TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC
(Họ tên và chữ ký)
Luận văn thạc sĩ
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến GS.TS.
Phan Thanh Sơn Nam, TS. Nguyễn Thanh Tùng và Ths Đoàn Hoài Sơn những người đã truyền
đạt kiến thức, luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm quý thầy cô trong bộ môn Kỹ thuật hữu cơ, Khoa Kỹ Thuật Hóa Học,
Trường Đại học Bách Khoa Tp. Hồ Chí Minh đã tạo mọi điều kiện về cơ sở vật chất để tôi hoàn
thành những thí nghiêm.
Bên cạnh đó, tôi cũng xin chân thành cảm ơn các anh chị NCS và các bạn khác trong phòng thí
nghiệm nghiên cứu cấu trúc vât liệu đã giúp đỡ và chia sẻ cho tôi những kinh nghiệm quý báu
trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành tốt luận văn này.
Và tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ, giúp đỡ tận tình của gia đình, bạn bè, thầy cô, anh
chị đã giúp tôi vượt qua được quãng đường khó khăn này.
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến quý thầy cô trong hội đồng đánh giá luận văn
đã dành thời gian quý báu của mình để xem xét và đóng góp ý kiến để luận văn được hoàn thiện
hơn.
Xin chân thành cảm ơn.
TP. Hồ Chí Minh, ngày 10 tháng 06 năm 2019
Học viên thực hiện
Phan Lâm Tuấn Anh
Luận văn thạc sĩ
TÓM TẮT
Việc tổng hợp các hợp chất chứa khung Quinazoline rất được quan tâm nghiên cứu bởi các hoạt
tính sinh học và hóa học đầy tiềm năng và có tính ứng dụng cao. Tuy nhiên, quá trình tổng hợp
này thường đòi hỏi sự có mặt của xúc tác kim loại và nhiệt độ, vì vậy cũng gây ra những ảnh
hưởng đến môi trường trong quá trình tổng hợp.
Trong nghiên cứu này, các hợp chất chứa khung Quinazoline đã được tổng hợp thành công mà
không cần sự có mặt của xúc tác kim loại, giải quyết một số hạn chế của phương pháp tổng hợp
trước đó, đáp ứng được các yêu cầu của “hóa học xanh”.
Quy trình tổng hợp “one-pot three-component” đã tổng hợp thành công các dẫn xuất
Quinazoline và được chứng minh là quy trình tổng hợp có hiệu quả thông qua sự oxy hóa trực
tiếp các liên kết C(sp3)-H. Việc tổng hợp các hợp chất 4- phenylquinazoline, 7-methyl-4phenylquinazoline, 6-chloro-4-phenylquinazoline được thực hiện trong điều kiện nhiệt độ tương
đối thấp, thời gian ngắn, chi phí thấp đã đạt hiệu suất cao. Cơ chế của phản ứng này đã được tìm
ra cho thấy khả năng thay thế DMA của nhiều dung môi rẻ tiềm hơn nhưng không làm giảm
hiệu suất mong muốn.
Kết quả trong nghiên cứu này rất phù hợp với xu hướng hiện nay của thế giới khi sử dụng nguồn
Nitơ vô cơ rẻ tiền, điều kiện phản ứng không quá khắc nghiệt, thời gian ngắn và không cần xúc
tác. Những điều này góp phần làm tăng khả năng ứng dụng rộng rãi cho các hợp chất hữu cơ
chứa khung Quinazoline.De hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi xin trân họng gửi lời cảm ơn
chân thành nhất đến GS.TS. Phan Thanh Sơn Nam, TS. Nguyễn Thanh Tùng và Ths Đoàn Hoài
Sơn những người đã truyền đạt kiến thức, luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận văn.
ii
Luận văn thạc sĩ
ABSTRACT
Quinazoline derivatives was researched significantly because of its potential chemical and
biological activity. However, synthesis of these Quinazoline derivatives needs to be performed
with metal catalyst at high temperature. This caused negative effect to envhonment.
In this study, Quinazoline derivatives was synthesized successfully without metal catalysts.
Therefore, some disadvantage in previous synthesis process was removed and synthesis of
Quinazoline derivatives was suitable for Green Chemistry rules.
An efficient one-pot three-component synthesis of quinazoline derivatives via direct oxidative
amination of C(sp3)-H bonds was demonstrated. Synthesis of 4- phenylquinazoline, 7-methyl4-phenylquinazoline, 6-chloro-4-phenylquinazoline was performed at condition of low
temperature, short reaction time, low cost but still archived high reaction efficiency. Mechanism
of these reactions was found out. This revealed that DMA can be replaced by other solvents
which are cheaper than DMA but no change occurred in reaction efficiency.
The results in this study followed trend of the world in chemical synthesis because cheap
inorganic nitrogen, quite simple reactive condition, short reactive time and no metal catalyst
was used in synthesis process. This creates new advantage of Quinazoline derivatives in worldwide application.
iii
Luận văn thạc sĩ
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong Luận
văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận văn này đã được cảm ơn và các
thông tin trích dẫn trong Luận văn đã được chỉ rõ nguồn gốc.
Học viên thực hiện luận văn
Phan Lâm Tuấn Anh
4
Luận văn thạc sĩ
MỤC LỤC
— 0O0 —
LỜI CẢM ƠN ____________________________________________________ i
TÓM TẮT ______________________________________________________ ii
ABSTRACT _____________________________________________________ iii
LỜI CAM ĐOAN ________________________________________________ iv
MỤC LỤC ______________________________________________________
V
DANH MỤC HÌNH _____________________________________________ vii
DANH MỤC BẢNG ______________________________________________ X
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT __________________________________ xi
MỞ ĐẦU _______________________________________________________ 1
CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN _____________________________________________2
1.1. Giới thiệu và ứng dụng của khung hữu cơ quinazoline .................................................. 2
1.1.1. Hoạt chất chống thiếu máu ..................................................................................... 4
1.1.2. Hoạt tính chống sốt rét ........................................................................................... 4
1.1.3. Hoạt tính chống oxi hoá ......................................................................................... 5
1.1.4. Hoạt tính chống ung thư ......................................................................................... 5
1.1.5. Hoạt tính giảm đau ................................................................................................. 6
1.2. Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinazoline .......................................................... 7
1.2.1. Tổng hợp dẫn xuất quinazoline bằng chiếu xạ vi sóng .......................................... 7
1.2.2. Phương pháp sử dụng xúc tác ................................................................................. 8
1.2.3. Phương pháp xúc tác thông qua kích hoạt C-H .................................................... 17
1.2.4. Tổng hợp dẫn xuất quinazoline không sử dụng xúc tác kim loại ......................... 23
1.3. Tính cấp thiết của đề tài ................................................................................................ 26
1.4. Mục tiêu nghiên cứu ..................................................................................................... 27
1.5. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu................................................................................. 27
CHƯƠNG 2 - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ___________________________ 28
2.1. Danh mục hóa chất, dụng cụ ........................................................................................ 28
5
Luận văn thạc sĩ
2.1.1.
Danh mục hóa chất ............................................................................................... 28
2.1.2. Danh mục dụng cụ................................................................................................ 29
2.1.3.
Thiết bị ............................................................................................................... 29
2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................................. 30
2.2.1.
Sắc kí bản mỏng ................................................................................................... 30
2.2.2.
Sắc kí khí GC ....................................................................................................... 31
2.2.3.
Hệ thống sắc kí khí ghép phối khổ (GC-MS) ..................................................... 32
2.2.4.
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (MNR) .................................................................... 33
2.2.5.
Qui trình phản ứng................................................................................................ 34
2.2.6.
Xây dựng đường chuẩn ...................................................................................... 35
2.2.7.
Hiệu suất GC ...................................................................................................... 36
CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ________________________________ 37
3.1. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng ............................................................................... 37
3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ ................................................................................................ 39
3.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất ......................................................................................... 40
3.4. Ảnh hưởng của tỉ lệ chất oxi hoá .................................................................................. 41
3.5. Ảnh hưởng của các loại nguồn cung cấp nitơ ............................................................... 42
3.6. Ảnh hưởng của các loại chất oxi hóa ............................................................................ 43
3.7. Ảnh hưởng của các nhóm thế ....................................................................................... 45
CHƯƠNG 4 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ______________________________ 48
TÃI LIỆU THAM KHẢO ________________________________________ 50
PHỤ LỤC _____________________________________________________ 57
6
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC HÌNH
— 0O0 —
Hình 1.1: ứng dụng sinh học của khung quinazoline.................................................................... 2
Hình 1.2: Các thuốc bán trên thị trường có chứa quinazoline ...................................................... 3
Hình 1.3: (E)-6-chloro-2-(2-methoxystyryl)-3-(5-methyloxazol-2-yl)quinazoline ứng
dụng nghiên cứu hoạt tính chống thiếu máu .............................................................. 4
Hình 1.4: 6-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính
chống sốt rét ................................................................................................................................... 5
Hình 1.5: (Z)-2-(3-((4-nitrophenyl)amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)-2,3,6,7,8,
9-hexahydro-5H-thiazolo[2,3-b]quinazolin-5-yl)phenol ứng dụng nghiên
cứu hoạt tính chống oxi hóa ....................................................................................... 5
Hình 1.6: quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính giảm đau............................... 6
Hình 1.7: Phản ứng tổng hợp 2,4-disubstituted quinazolines từ nguồn anthranilonitrile
.................................................................................................................................... 7
Hình 1.8: Phản ứng tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino[l,2-a]quinazolines ......................... 7
Hình 1.9: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của quinazoline sử dụng vi sóng và xúc tác muối kẽm .... 8
Hình 1.10: Palladium-xúc tác phản ứng carbonylation domino tổng hợp quinazolinones
tetracyclic bởi Zeng và cộng sự...................................................................................................... 9
Hình 1.11: Phản ứng carbonylation sử dụng co như C-nguồn cho tổng hợp quinazolinones ........ 9
Hình 1.12: Palladium-xúc tác carbonylation / ái nhân thơm thay chuỗi bởi Chen và cộng sự .... 10
Hình 1.13:CO-đại diện cho sự tổng hợp carbonylative 4(3H)-quinazolinones bởi Chen và cộng sự
...................................................................................................................................................... 10
7
Luận văn thạc sĩ
Hình 1.14: Đồng xúc tác tổng hợp domino của N-dị vòng của Xu và cộng sự ........................... 11
Hình 1.15: Tổng hợp Domino của quinazolinones hợp nhất từ arylacetamides bởi Sun
và cộng sự12 Hình 1.16: Tổng hợp các pyridoquinazolones qua pyridin
dearomatization bởi Yang và
cộng sự ..................................................................................................................... 12
Hình 1.17: Đồng xúc tác phản ứng domino để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone
pyrido-hợp nhất bời Liu và cộng sự .........................................................................13
Hình 1.18: Phản ứng ghép đôi của 2-cloroquinazoline với arylboric acid sử dụng cúc tác
Pd của tác giả Henriksen và cộng sự ........................................................................ 14
Hình 1.19: Tổng hợp 2-( lH-indol- l-yl)quinazoline từ dẫn xuất 2- bromophenethylamine
với sự có mặt của chất xúc tác Pd /c của tác giả Monguchi và cộng sự ...................14
Hình 1.20: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-( 1 H-indol-1 -yl)quinazoline bằng phương pháp
ghép đôi Buchwald-Harwig sử dụng xúc tác Ni ...................................................... 15
Hình 1.21: Phản ứng tổng hợp quinazoline sử dụng xúc tác muối CuCl ..................................... 15
Hình 1.22: Phản ứng tổng hợp quinazoline bằng phản ứng ghép đôi Ullmann-Goldberg
từ 2-halobenzaldehydes và nhóm amidine ............................................................... 16
Hình 1.23:Pd (n) -catalyzed nội phân tử Csp2-H carboxamidation để tổng hợp quinazolin-4 (3H) ones bởi Ma và cộng sự................................................................................................................ 18
Hình 1.24:Palladium-xúc tác Csp2-H pyridocarbonylation của N-aryl-2-aminopyridines
bởi Liang và cộng sự ................................................................................................ 18
Hình 1.25:Palladium-xúc tác tạo vòng carbonylative của arenes với DMF là nguồn
carbonyl của Chen và cộng sự .................................................................................. 19
Hình 1.26:Pd-xúc tác phân ly carbonylative 2-benzylpyridines để tổng hợp
pyridoisoquinalinones bởi Xie và cộng sự ...............................................................20
Hình 1.27: Tổng hợp các quinazolinones pyrido-hợp nhất và phenanthridinones bởi Rao
và cộng sự ................................................................................................................ 20
Hình 1.28: Tổng hợp một nồi quinazolinones hợp nhất bởi Maity và cộng sự ........................... 21
Hình 1.29: Đồng xúc tác phản ứng khớp nối và tổng hợp các pyridoquinazolinones hợp
nhất bởi Chen và cộng sự ......................................................................................... 21
Hình 1.30:C(sp2) amin -H để xây dựng quinazolinones bởi Chen và Chiba ............................... 22
Hình 1.31:Oxy hóa khớp nối chéo để đủ khả năng hợp nhất dị vòng bởi Lu và cộng sự
8
Luận văn thạc sĩ
................................................................................................................................. 22
Hình 1.32: Song song đồng trung gian C(sp2)amin -H và annulation để tổng hợp của
quinazolinones pyrido-hợp nhất bởi Liu và cộng sự ................................................ 23
Hình 1.33: Phản ứng
tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác NIS ............................ 23
Hình 1.34: Phản ứng
giữa 2-aminobezophenone với thio-urea.............................................. 24
Hình 1.35: Phản ứng
tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác Ỉ2 ............................... 25
Hình 1.36: Phản ứng
3 thành phần tổng hợp 2,4-Disubstituted quinazolines ........................ 25
Hình 2.1: sắc ký đồ trên bản mỏng .............................................................................................. 31
Hình 2.2: Sơ đồ thiết bị GC/MS .................................................................................................. 33
Hình 2.3: Sơ đồ quy trình thí nghiêm .......................................................................................... 34
Hình 2.4: Biểu đồ đường chuẩn của sản phẩm ............................................................................ 35
Hình 3.1: Phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa 2-aminobenzophenone và N,NDimethylaniline ........................................................................................................ 37
Hình 3.2: Ảnh hưởng của thời gian phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa 2aminobenzophenoneva N,N-Dimethylaniline ......................................................... 38
Hình 3.3: Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa 2aminobenzophenone và N,N-Dimethylaniline ........................................................ 39
Hình 3.4: Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất độ đến hiệu suất phản ứng oxi hoá đóng vòng
giữa 2-aminobenzophenone và N,N-Dimethylaniline............................................. 40
Hình 3.5: Ảnh hưởng của hàm lượng chất oxi hoá đến hiệu suất phản ứng oxi hoá đóng
vòng giữa 2-aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline ..................................... 41
Hình 3.6: Ảnh hưởng của các loại nguồn cung cấp nitơ trong phản ứng oxi hoá đóng
vòng giữa 2-aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline ..................................... 43
Hình 3.7: Ảnh hưởng của các loại chất oxi hoá đến hiệu suất của phản ứng oxi hoá đóng
vòng giữa 2-aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline ..................................... 44
9
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC BẢNG
— 0O0 —
Hình 2.1:
Hóa chất sử dụng ..................................................................................................... 28
Hình 2.2:
Các dụng cụ sử dụng................................................................................................ 29
Hình 3.1:
Hiệu suất cô lập các dẫn xuất của quinazoline ........................................................ 45
X
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
— 0O0 —
Từ viết tắt
Tiếng Anh
BDC
1,4-benzenedicarboxylate
DMF
N, N- dimethylformamide
DMSO
Dimethylsulfoxide
GC
Gas-chromatographic
DMAC
N,N-dimethylacetamide
NMP
N-methyl-2pyrolidone
DMF
N,N-dimethyl sulfone
xi
Luận văn thạc sĩ
MỞ ĐẦU
— 0O0 —
Đứng trước những hậu quả đã và đang gây ra bởi ngành tổng hợp hữu cơ nói riêng và ngành công
nghệ hoá nói chung, quan điểm “Hoá học xanh” trong các lĩnh vực này đang ngày càng được nhiều
nhà khoa học quan tâm và chú trọng hơn trong các nghiên cứu của mình. Theo quan điểm của hoá
học xanh, các phản ứng tổng hợp hữu cơ không những phải có hiệu suất cao mà còn phải tiết kiệm
và thân thiện với môi trường. Các phương pháp nghiên cứu tạo liên kết C-N thông qua quá trình
oxi hóa C-C đang được các nhà khoa học chú ý và tập trung nghiên cứu trong thời gian gần đây.
Phản ứng tạo các hợp chất quinazoline là những phản ứng quan trọng nhằm tạo ra các hợp chất có
hoạt tính sinh học cao, ứng dụng nhiều trong dược phẩm, mỹ phẩm và hóa chất nông nghiệp. Tuy
nhiên, phản ứng này thường đòi hỏi điều kiện phản ứng nhất định. Những xúc tác dùng trong phản
ứng tổng hợp những hợp chất này trước đây đều được thực hiện trong điều kiện khắc nghiệt đồng
thời phải được kiểm soát chặt chẽ, hàm lượng lớn, khó thu hồi tái sử dụng, gây tốn kém về kinh tế
và ảnh hưởng nghiêm trọng đến môi trường. Do vậy tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hữu cơ
mới mà không cần dùng xúc tác xúc tác để thay thế các phương pháp cũ nhằm đưa ra các phương
pháp sạch hơn trong việc sản xuất các hóa chất, nâng cao hiệu suất, bảo vệ môi trường, đáp ứng
các tiêu chí của tổng hợp hóa học xanh....
Vì vậy, nghiên cứu này nhằm thảo luận tìm ra phương pháp tổng hợp các hợp chất quinazoline theo
yêu cầu chung của Hoá Học Xanh là rất cần thiết. Từ thực tiễn đó, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên
cứu phương pháp tổng hợp khung quinazoline thông qua con đường oxi hoá C-H dưới điều kiện
không sử dụng xúc tác acid Lewis (bao gồm cả kim loại và iodine).
1
Luận văn thạc sĩ
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
— oOo —
1.1. Giới thiệu và ứng dụng của khung hữu cơ quinazoline
Quinazoline là hợp chất có công thức CsHóN2 là một dị vòng thơm gồm một vòng benzen và
một vòng pyrimidine, là chất rắn tinh thể màu vàng hoà tan được trong nước [1-3]. Sự tổng
hợp đầu tiên của khung quinazoline được báo cáo vào năm 1895 bởi August Bischler và Lang
thông qua quá trình khử carboxyl của dẫn xuất 2 carboxy (acid quinazoline-2-carboxylic) [2].
/■
Chống HIV
Chổng ung thư
Kháng ký sinh
trùng sốt rét
Kháng khuân J
Chông oxy hóa
Chữa bệnh do ký
sinh trùng
Leỉshmania 7
J
QUINAZOLINE
Chữa bệnh
tiểu đường
Kháng viêm _>
Chống cao
huyết áp
Hình 1.1; Ung dụng sinh học của khung quinazoline
quinazoline là hợp chất dị vòng được quan tâm đáng kể vì phạm vi đa dạng của chúng thể hiện
các tính chất vượt trội về tính chất sinh học và hoá học. Khung quinazoline là một dị vòng
thường gặp trong các tài liệu hóa học y học với các ứng dụng bao gồm kháng khuẩn, giảm đau,
chống viêm, kháng nấm, chống sốt rét, ức chế thần kinh trung ương, chống co giật, chống nhiễm
trùng, chống ung thư, chống ung thư... [4-7]. Các hợp chất quinazoline cũng được sử dụng để
điều chế nhiều loại vật liệu chức năng cho tổng hợp hoá dược và cũng có mặt trong nhiều phân
tử thuốc [2].
2
Luận văn thạc sĩ
Hình 1.2: Các thuôc bán trên thị trường có chúa quinazpline
Tổng hợp của các hợp chất quinazoline là chủ đề được quan tâm đáng kể gần đây. Các nghiên cứu
về hoạt động sinh học và sinh hóa này đã được tạo điều kiện thuận lợi hơn bởi tính linh hoạt tổng
hợp của quinazoline, cho phép tạo ra một số lượng lớn các dẫn xuất đa dạng về cấu trúc. Điều này
bao gồm nhiều chất tương tự có nguồn gốc từ việc thay thế hệ thống vòng quinazolinone và dẫn
xuất cấu trúc vòng quinoline. Thuốc dựa trên quinazoline đã mở rộng phạm vi trong việc khắc phục
các tình trạng khác nhau trong thuốc lâm sàng. Một số dẫn xuất quinazolinone có hoạt động tốt hơn
so với thuốc tiêu chuẩn và có thể trở thành một loại thuốc mới cho thị trường trong tương lai.
quinazolinone đã được chứng minh là hữu ích trong thuốc lợi tiểu, chống ung thư, hạ huyết áp, tim
mạch, thôi miên và thuốc chống nấm [3]. Các nhà hóa học dược phẩm đã tổng hợp nhiều loại hợp
chất quinazoline với các hoạt động sinh học khác nhau bằng cách cài đặt các nhóm hoạt động khác
nhau vào hợp chat quinazoline bằng phương pháp tổng hợp. Và các ứng dụng tiềm năng của các
dẫn xuất quinazoline trong các lĩnh vực sinh học, thuốc trừ sâu và y học cũng đã được khám phá.
Nhiều dẫn xuất quinazoline nghiên cứu được và đã phát triển thành các loại thuốc có sẵn,
3
Luận văn thạc sĩ
như thuốc diệt khuẩn fluquinconazole, thuốc diệt côn trùng fenazaquin và thuốc chống ung thư
iressa. Sau đây là một số nghiên cứu đã được báo cáo về hoạt tính của hệ khung này.
1.1.1. Hoạt chất chống thiếu máu
Raffa và cộng sự, (2004) đã tổng hợp 3- (3-methylisoxazol-5-yl) và 3- (pyrimidin- 2-yl)-2
styrylquinazolin-4 (3H) -ones bằng cách hồi lưu trong acid acetic 2- methylquinazolinones
tương ứng với aldehyd benzoic trong 12 h và đã thử nghiệm hoạt tính chống thiếu máu trong
ống nghiệm chống lại L-1210 (bệnh bạch cầu ở chuột), K-562 (bệnh bạch cầu tủy xương mãn
tính ở người) và dòng tế bào HL-60 (bệnh bạch cầu ở người) và cho thấy một số trường hợp
hoạt động tốt [8].
Hình 1 .3'.(E)-6-chloro-2-(2-methoxystyryl)-3-(5-niethyloxazol-2yl)quỉnazolỉne ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống thiếu máu.
1.1.2. Hoạt tính chống sốt rét
Năm 1987, Werbel LM và cộng sự công bố nghiên cứu công dụng chống sốt rét, chống ung thư
của 2 - amino - 4 -(hydrazino và hydroxyamino) - 6 - [(aryl)thio] quinazoline trong đó nhóm 4amino được thay thế bởi các gốc hydrazine và hydroxyamino và họ thấy rằng những thay đổi
như vậy làm giảm rõ rệt các đặc tính chống sốt rét của nhóm chất này. Sản phẩm đã được thử
nghiệm chống lại chủng Plasmodium berghei nhạy cảm với thuốc thông thường ở chuột bằng
đường tiêm [9].
4
Luận văn thạc sĩ
Hình 1.4:6-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quỉnazoline-2,4-diamỉne ứng dụng
nghiên cứu hoạt tính chống sốt rét.
1.1.3. Hoạt tính chống oxi hoá
ÒCH3
Hình 1.5: (Z)-2-(3-((4-nitrophenyl)amỉno)-2-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-thiazolo[2,3-b]quỉnazplin-5-yl)phenol ứng dụng
nghiên cứu hoạt tính chống oxỉ hóa.
Năm 2010 Alam và cộng sự trong báo cáo nghiền cứu về ứng dụng của quinazoline thông qua
con đường tổng hợp một loạt các dẫn xuất quinazoline thiazole mới bằng cách ngưng tụ aldehyd
thơm khác nhau với 4-nitro anilin và cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp đã được xác
nhận bởi phương pháp IR, H-NMR, quang phổ khối và phân tích nguyên tố và sàng lọc hoạt
tính chống oxy hóa bằng DPPH, nhóm chất đã được chứng minh có hoạt tính chống oxy hóa
mạnh [10].
1.1.4. Hoạt tính chống ung thư
Năm 2009 Agarwal và cộng sự báo cáo về “thiết kế và tổng hợp các dẫn xuất quinazoline mới
như tác nhân chống ung thư” trong đó đánh giá hoạt tính chống ung thư của khung quinazoline.
Kết quả thực nghiệm cho thấy hoạt động chống ung thư đầy hứa hẹn chống lại Leishmania
donovani [2].
5
Luận văn thạc sĩ
Hình 2.1: 4-(4-(4-fluorocyclohexa-2,4-dỉen-l-yl)-3,4,5,6tetrahydrobenz.o[h]quinaz.olin-2-yl)morpholine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính
chống ung thư.
1.1.5. Hoạt tính giảm đau
HemLatha và cộng sự, (2011) đã công bố phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinazoline [11]
mới được tổng hợp bằng cách ngưng tụ 2 - methyl / 2 phenyl 16 bromo 2 methyl / 6-bromo 2
phenyl / 6,8 dibromo 2 methyl / 6,8 dibromo 2 - phenyl benzox với các hợp chất chứa nhóm
amin. Tất cả các hợp chất tổng hợp đã được thử nghiệm cho thấy khả năng giảm đau và chống
viềm của chúng cấu trúc đã được xác nhận bởi IR, H-NMR, C-NMR và MS. Kết quả cho thấy
hoạt tính giảm đau đầy hứa hẹn so với thuốc Diclofenac natri tiêu chuẩn [12], Kurt s. Van Homet
và cộng sự đã tổng hợp một loạt quinazoline-2,4- diamines [13] và các hợp chất tổng hợp và
được đánh giá về hoạt tính kháng khuẩn và giảm đau.
NH2
Hình 1.6: Qụinazoline-2,4-dianiine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính giảm đau
6
Luận văn thạc sĩ
1.2. Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinazoline
1.2.1. Tổng họp dẫn xuất quinazoline bằng chiếu xạ vi sóng
Năm 2004 Per Wiklund đã báo cáo phương pháp tổng hợp quinazoline từ anthranilonitrile
được xử lý bằng thuốc thử Grignard [17]. amine-imine dianion được tạo ra ở bước trung gian,
sau đó liên kết acyl halogenua đóng vòng tạo sản phẩm quinazoline.
Một báo cáo khác vào năm 2007 của Shujiang Tu và cộng sự [18] đã đưa ra một phương
pháp mới tổng hợp khung quinazoline là sử dụng vi sóng trong quá trình tổng hợp hợp chất
đa phân tử quinolino [1,2- a] quinazolines cho hiệu suất lên đến 84 %. Họ đã tìm ra thuốc
thử, thể tích và nhiệt độ gia nhiệt tối ưu. Sau đó, dưới điều kiện tối ưu (2,0 mL glycol và
120°C), một số aldehyd đã được phản ứng riêng biệt với các enaminone khác nhau và
malononitrile để thu được các sản phẩm khác nhau.
Hình ỉ.1: Phản úng tổng hợp 2,4-dỉsubstỉtuted quinazolines từ nguồn
anthranilonừrile
o
oR
ethylene glycol, MW
120°C, 5-8min
Hình 1.8: Phản ứng tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino[l,2-a]
quinazolines
Năm 2009 Portela- Cullbelo và cộng sự đã trình bày nghiên cứu của mình về phản ứng thúc
đẩy vi sóng của nhóm o-phenyl với aldehyd với sự có mặt của ZnCb dựa trên cơ chế tự do
gốc hoạt động rất tốt với R: (aryl hoặc alkyl) và aldehyd dị vòng. Phản ứng cho hiệu suất
cao lên đến 84 % [19].
7
Luận văn thạc sĩ
R':Me,H
Hình 1.9: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của quinazoline sử dụng vi sóng và
xúc tác muối kẽm
1.2.2. Phương pháp sử dụng xúc tác
Phương pháp đầu tiên tổng hợp quinazolinones đã được công bố bởi Griess vào năm 1860, trong
đó sử dụng acid anthranillic và những chất tương tự như acid anthranillic làm nguyên liệu để
khởi động cho phản ứng. Phương pháp này được coi là phương pháp cổ điển. Tuy nhiên, con
đường ngưng tụ từ 1,2-disubstituted thơm như anthranilic dẫn xuất của acid và các chất tương
tự formamid thể hiện nhiều bất lợi như nhiệt độ cao, thời gian phản ứng dài, năng suất thấp,
phản ứng nhiều bước và phạm vi hạn chế. Hiện nay, 1,2-disubstitued “tiền” chất thơm vẫn được
khai thác, các phương pháp xây dựng quinazoline đã được phát triển để cải thiện phương pháp
truyền thống thể hiện rất nhiều ưu điểm.
□ Xúc tác carbonylation
Phản ứng xúc tác-carbonylation của halogenua thơm trong sự hiện diện của nucleophiles
được thực hiện bởi Richard Heck vào năm 1974 và đã có kinh nghiệm phát triển nhanh chóng
bởi vì nó là một công cụ có giá trị trong tổng hợp hữu cơ. Nói chung, các phản ứng
carbonylation bao gồm một số lượng lớn các phản ứng, trong đó nhóm halogen được thay
thế bằng các nucleophiles và các phân tử co trong sự hiện diện của lượng xúc tác paladi phức
tạp. Đây là một phương pháp tiện lợi và hiệu quả để tổng hợp các chất nền, đặc biệt là phản
ứng tạo quinazolinone.
Năm 2010, quinazolinones tetracyclic được tổng hợp bởi Zeng và cộng sự từ nucleophile và
các amin sử dụng carbonylation palladium làm xúc tác [20]. Phản ứng được thực hiện trong
điều kiện tham gia của Pd(OAc)2, PP113, K2CO3, THF và khí co. Phương pháp này đã được
mở rộng với các nhóm thế trên cả
8
Luận văn thạc sĩ
hai carbodiimides và amin. Kết quả đã chứng minh rằng phản ứng xảy ra không chỉ ở nhóm
electron cho mà còn xảy ra ở nhóm electron nhận, đã thu được những sản phẩm mong muốn
có sản lượng từ trung bình đến tốt.
R2
+
Pd(OAc)2, PPh3
R3NH2
K2CO3, THF
co (500 psi), 120 °C, 15 h
Hình 1.10: Palladỉum-xúc tác phản ứng carbonylation domino tổng hợp
quinazolinones tetracyclic bởi Zeng và cộng sự
Trong năm 2013, Wu và cộng sự đã đưa ra một con đường mới để tổng hợp các dẫn xuất
quinazolinone bằng phản ứng carbonylation domino, họ sử dụng 2- aminobenzalmide và
aryl bromua như các nguyên vật liệu đầu, với sự có mặt của Pd(OAc)2, BuPAd2, DBU,
trong khí quyển (10 bar) và DMF [22]. Trên thử nghiệm phương pháp, các dẫn xuất của
2-aminobenzalmide không có sẵn, do đó việc áp dụng phương pháp bị hạn chế. Để cải
thiện phương pháp này, 2- aminobenzalmide được thay thế bằng 2-aminobenzonitrile.
Quá trình xảy ra phản ứng, trải qua các bước aminocarbonylation của bromide aryl, hydrat
hóa của chuỗi nitrile và tạo vòng để cung cấp một loạt các nhóm chức. Điều thú vị là
chloro-dị hợp có thể cho các sản phẩm mong muốn theo phương pháp này.
Hình 1.11: Phản ứng carbonylation sử dụng co như C-nguồn cho tổng hợp
quinazolinones
9
Luận văn thạc sĩ
Nhận thức về sự độc hại, mối quan tâm về an toàn của khí carbon monoxide (CO), Ông và
cộng sự chọn Mo(CO)ó thay thế khí co trong tổng hợp carbonylative 4(3H)-quinazolinones.
Một loạt quinazolinones được tạo ra từ phản ứng của 2- bromoformanilines và nitro hữu cơ cho
sản lượng từ trung bình đến rất cao. Phương pháp này thực hiện trong điều kiện có sự hiện diện
của Pd(OAc)2/ BuPAd2 được xem là chất xúc tác, NEt3 và Mo(CO)ó. Phương pháp này đã
tổng hợp được 6-floro-4(3H)-quinazolinones, đây là hợp chất có đặc tính sinh học và có tính
kinh tế đã được tổng hợp thành công.
Pd(OAc)2 (2 mol %)
■ °C
CO (15 bar)
N NH2
BuPAd2 (6 mol %)
DMA (2 mí), 120 °C, 16 h
DBU or NEt3 (3 equiv)
Hình 1.Ỉ2: Palladium-xúc tác carbonylation /ái nhân thơm
thay chuỗi bởi
Chen và cộng sự
Br
Cx + R2NO2 + MO(CO)6 RTNHCHO
Rf
Hình 1.13: CO-đại diện cho sự tổng hợp carbonyỉative 4(3H)-quinazolinones
bởi Chen và cộng sự
□ Xúc tác domino
Phản ứng domino, hay còn gọi là phản ứng song song, là một quá trình hóa học liên quan
đến ít nhất hai biến đổi trái chiều hình thành, trong đó phản ứng tiếp theo xảy ra như là kết quả
của phản ứng trước đó trong quá trình. Trong phản ứng domino, tất cả các bước diễn ra trong
điều kiện như nhau, mà không cần cách ly hoặc thêm bất kỳ thuốc thử mới nào giữa hai bước
liên tiếp. Phương pháp này liên quan đến phản ứng đa thành phần, trong một phản ứng duy nhất
10
