Giáo trình Hóa dược

GIÁO TRÌNH
HÓA DƯỢC
Dành cho sinh viên cao đẳng dược


LỜI NÓI ĐẦU
Hóa dược là môn học cung cấp những kiến thức cơ bản về tổng hợp hóa dược, mối liên
quan cấu trúc, tác dụng, tính chất hóa lý, chất lượng dược chất, cấu tạo và áp dụng điều trị của
nguyên liệu hóa dược.
Cuốn sách này gồm có 12 chương chia thành 32 bài. Trong từng bài, cấu trúc gồm:
mục tiêu, nội dung. Phần mục tiêu xác định rõ các vấn đề sinh viên phải thực hiện được
sau khi học, phần nội dung cung cấp các kiến thức cơ bản liên quan đến các kiến thức cơ
bản về công thức cấu tạo, công thức phân tử, phân tử lượng, điều chế, tính chất lý hóa và
ứng dụng kiểm nghiệm của các thuốc.
Để học tập có kết quả, sinh viên phải:
- Xác định rõ mục tiêu từng chương, từng bài.
- Thực hiện được các yêu cầu mà mục tiêu đã đề ra.
- Sau khi học, cần tự kiểm tra kiến thức bằng cách trả lời các câu hỏi tự lượng giá.
- Liên kết với phần thực hành để ứng dụng các kiến thức đã học trong kiểm nghiệm
các hoạt chất
Để dễ dàng tiếp thu bài học cũng như để hiểu biết toàn diện và chi tiết hơn, sinh viên
phải dự giờ giảng và đọc thêm tài liệu có liên quan được giới thiệu trong phần cuối mỗi
bài, mỗi chương hoặc tài liệu tham khảo của môn học.

.


MỤC LỤC
Lời nói đầu
CHƯƠNG 1 : ĐẠI CƯƠNG HÓA DƯỢC 1
CHƯƠNG 2 : THUỐC KHÁNG SINH – KHÁNG KHUẨN

6

BÀI 1 : ĐẠI CƯƠNG 6
BÀI 2 : THUỐC SULFAMID KHÁNG KHUẨN

11

BÀI 3 : THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO – PHONG 18
BÀI 4 : KHÁNG SINH QUINOLON

24

BÀI 5 : KHÁNG SINH BETA LACTAM
BÀI 6 : KHÁNG SINH AMINOSID

28

46

BÀI 7 : CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT
BÀI 8 : KHÁNG SINH TETRACYCLIN
BÀI 9 : KHÁNG SINH MARCOLID

54

BÀI 10 : THUỐC KHÁNG VIRUS

57

BÀI 11 : CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM

49

51

61

CHƯƠNG 3 : THUỐC KHÁNG KÝ SINH TRÙNG 68
BÀI 1: THUỐC TRỊ SỐT RÉT

68

BÀI 2: THUỐC TRỊ GIUN SÁN 74
BÀI 3: THUỐC TRỊ TRICHOMONAS, AMIP
BÀI 4: THUỐC SÁT KHUẨN

79

82

CHƯƠNG 4 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIM MẠCH 84
BÀI 1: THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

84

BÀI 2: THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP 93
BÀI 3: THUỐC CHỐNG ĐAU THẮT NGỰC
BÀI 4: THUỐC LỢI TIỂU

99

102

CHƯƠNG 5 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN MÁU VÀ HỆ TẠO MÁU 110
BÀI 1 : THUỐC TRỊ THIẾU MÁU

110

BÀI 2 : THUỐC HẠ LIPID MÁU 116
CHƯƠNG 6 : VITAMIN 116
CHƯƠNG 7 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIÊU HÓA 123
CHƯƠNG 8 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG
BÀI 1: THUỐC MÊ

134

134

BÀI 2: THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG138
BÀI 3: THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH 141
BÀI 4: THUỐC AN THẦN – GÂY NGỦ

144

CHƯƠNG 9 : THUỐC GIẢM ĐAU THỰC THỂ VÀ THUỐC
CHỐNG VIÊM 158

GIẢM ĐAU, HẠ SỐT,

BÀI 1 : THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI OPIOID 158
BÀI 2 : CÁC THUỐC GIẢM ĐAU - HẠ SỐT – CHỐNG VIÊM

119

CHƯƠNG 10 : THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN SỰ DẪN TRUYỀN THẦN KINH

149

BÀI 1 : THUỐC TÁC DỤNG LÊN THẨN KINH GIAO CẢM VÀ PHÓ GIAO CẢM
149
BÀI 2: THUỐC GÂY TÊ

155

BÀI 3 : THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 VÀ THUỐC ỨC CHẾ GIẢI PHÓNG
HISTAMIN 124
CHƯƠNG 11 : THUỐC TRỊ HO VÀ THUỐC LONG ĐỜM
CHƯƠNG 12 : HORMON VÀ CÁC CHẤT TƯƠNG TỰ 123
TÀI LIỆU THAM KHẢO

119


CHƯƠNG 1 : ĐẠI CƯƠNG HÓA DƯỢC
Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa về hoá dược: “Hóa dược là ngành khoa học chuyên
về phát triển, so sánh, phát hiện và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hợp chất có hoạt
tính sinh học sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.”
Hóa dược là môn khoa học nghiên cứu về tất cả các mặt của các hợp chất hoá học, các

vật liệu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh. Các mặt: Hoá học (điều chế chất), sinh
học (phát hiện tác dụng), dược học (dược lý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,
…), y học (tác dụng trị bệnh, so sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử
dụng trong điều trị bệnh).
Hóa dược bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học, vật lý, sinh hoá, hoá lý, dược lực,
y học, vi sinh vật. Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ. Yêu cầu đối với một nhà hoá dược:
am hiểu các ngành khoa học có liên quan đến thuốc.
CÔNG NGHIỆP DƯỢC

CÔNG NGHIỆP HOÁ DƯỢC

CN SẢN XUẤT NGUYÊN
LIỆU

CÔNG NGHIỆP BÀO CHẾ

CN SẢN XUẤT THUỐC
THÀNH PHẨM

1. Lịch sử hình thành
1.1. Trên thế giới
- Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm.
- Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh.
- Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trị sốt rét.
- Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra morphin, 1820 phân
lập được quinin.
- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim.
- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit  mở đầu tổng hợp hữu cơ.
- Một loạt các thuốc ra đời:
1.2. Tại Việt Nam

Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng)
Từ ngàn xưa, Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên) và hơn 1000 năm phong
kiến Trung Quốc
Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại)
- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ
- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc
- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300 vị thuốc nam,
tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc.
Thời Pháp thuộc
- Thuốc Tây xâm nhập

115


- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930.
Sau cách mạng tháng tám
- Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại
- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời, các xưởng quân
dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột bó,…
Sau cách mạng tháng 8 năm 1945
- Hà Nội, Hải Phòng có 40 hiệu thuốc tư, toàn miền Bắc có khoảng 1000 đại lý thuốc
Tây.
- 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm.
- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp: XN Hoá dược - Thuỷ tinh, các XN dược
TW-1,2,3.
- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm, Viện
Dược liệu được thành lập
Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bắc
- Các XN dược phẩm phân tán, hình thành các XN địa phương, mỗi tỉnh có 1 XN
- Nhiệm vụ ngành dược lúc đó: phục vụ chiến tranh

- Đặc thù của ngành: phân phối thuốc viện trợ.
Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)
- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương: XN-1, XN-2, XN-3,XN-5,
XN-21, XN-22, XN-23,…
- 61 tỉnh thành đều có XN. Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên liệu nhập ngoại.
- Các nguyên liệu có thể sản xuất: + Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4,
NaCl,…
+ Các tinh dầu (chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…)
+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu (morphine, tetrahidropalmatine,
palmatine, berberine, phytine, rutine, Camphor,…)
+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, cloroform, paracetamol,…)
Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003
- Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa
- Đến năm 2002 toàn quốc đã có hơn 35.000 quầy bán lẻ trong đó có khoảng
4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400 công
ty tư nhân, 28 cơ sở đầu tư nước ngoài.
- Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công ty dược liệu
TWI,…
- Số hoạt chất nhập khẩu 384, SX nguyên liệu trong nước chưa chiếm đến 5% trong
đó có berberin, tetrahidropalmatine, một số đông dược,…
- Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743 mặt hàng (từ
864 hoạt chất).
Thời kỳ 2004 đến 2010
- Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế  Bộ Công Nghiệp.
- 2004 đến nay: SX hoá dược chuyển cho Bộ Công thương.
- 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển Hoá dược.
- Mục tiêu đầu tư của Bộ Công Nghiệp:
+ Xây dựng nhà máy SX kháng sinh β-lactam (phía Bắc, 80 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy hoá dược vô cơ và tá dược thông thường tại Việt Trì (5 triệu
USD).

+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược tại Hà Nội (20 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD).

116


+ Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu ở miền Bắc (10 triệu USD).
2. Nội dung tìm hiểu một thuốc.
2.1. Định nghĩa
Đặc điểm của hóa dược phẩm (hóa chất dược dụng
- Có cấu trúc xác định
- Đã được cô lập tinh khiết
2.2. Tên khoa học
Là tên phù hợp với ủy ban danh pháp IUPAC = hiệp hội quốc tế hóa học thuần túy
ứng dụng (International Union of Pure and Applied Chemistry).
Tên khoa học phải chỉ rõ mọi bộ phận của cấu trúc phan tử, xác định sự liên kết giữa
các bộ phận đó, xác định các vị trí cấu hình và đồng phân.
Trong đó có : tên chính là khung carbon cơ bản thường đặt ở cuốc Tên khoa học, các
tiếp đầu ngữ và tiếp vĩ ngữ nói lên sự biến đổi trên cấu trúc cơ sở bằng cách thêm
nhóm thế hay nhóm chức
2.3. Tên thông dụng
Tên thường dùng : tên thường dung, tên việt Nam, tên khác
Tên chung = tên gốc (Generic)
Cách đặt tên chung thường do các ủy ban chuyên môn đặt ra
Tên chung quốc tế (tên gốc) theo thuật ngữ chung quốc tế tiếng latin

Ví dụ: một số tên chung chuẩn
Tên chung chuẩn

Loại thuốc

Ví dụ

-bamat

Thuốc an thần nhóm carbamat

Meprobamat

-cillin

Kháng sinh nhóm 6-APA

Ampicillin

-cyclin

Kháng sinh nhóm tetracylin

Doxycylin

Sulfa-

Các sulfamid kháng khuẩn

Sulfadoxin

Ceph- hay cef-

Các

kháng
cephalosporin

sinh

nhóm Cephalexin, cefixim

2.4. Tên thương mại (tên biệt dược)
Biệt dược là chế phẩm dược, được bán tra thị trường dưới nhãn hiệu mãu mã đăng
ký, được luật lệ thương mai bảo hộ (độc quyền)
- Tương ứng tên chung có rất nhiều tên biệt dược nhưng không được trùng nhau (tránh
giả mạo)
- Tên biệt dược có thể gắn liền với tác dụng dược lý hay hoạt chất chính. Ví dụ như
ibu-tab có thành phàn chính là ibuprofen, Hoạt huyết dưỡng não (Traphaco) có tác
dụng chính là hoạt huyết dưỡng não
- Nhãn hiệu hàng hóa (tên biệt dược hay nhóm sản phẩm) được ký hiệu đăng ký bảo hộ
nhãn hiệu hàng hóa có ký hiệu ® trên tên sản phẩm là ® Registered. Ví dụ như
Paradol®
2.5. Công thức
 Công thức cấu tạo
Công thức phẳng (thẳng – vòng)
Cấu trúc không gian (lập thể)
 Công thức phân tử

117


Thứ tự cấc nguyên tử trong Công thức: vô cơ (cation trước – anion sau) , hữu cơ
(CxHyOzNv….. acid tổ hợp .nH2O
Phân tử lương : tổng các nguyên tử lượng ghi trong công thức phân tử

Ví dụ : Công thức cấu tạo

C9H8O4

ptl: 180,2

Tên chung: acid acetylsalicylic
Tên khác: Aspirin
Tên khoa học: Acid-2-acethoxy benzoic
2.6. Điều chế
 Các phương pháp điều chế : tổng hợp, bán tổng hợp, sinh tổng hợp, chiết xuất và tinh
chế
 Các phương pháp tách và tinh chế : phương pháp vật lý hay hóa học
 Các loại phản ứng cơ bản trong tổng hợp:
- Halogen hóa : cộng hoặc thế halogen.
- Sulfon hóa: cộng hoặc thế nhóm –SO3H
- Khử hóa (hydrogen hóa)
- Oxy hóa
- Ester hóa
- Ether hóa
- Hydroxyl hóa
- Ngưng tụ và chuyển vị
2.7. Đặc tính (Tính chất lý-hóa học)
 Lý tính và các hằng số vật lý
- Cảm quan: nhận thức bằng giác quan như hình dạng, màu sắc, mùi, vị
- Độ hòa tan: nước, dung môi hữu cơ
- Phản ứng của dung dịch trong nước: pH
- Các hằng số vật lý khác: tỷ trọng, nhiệt độ sôi, nhiệt độ nóng chảy, nhiệt độ đông
đặc, chỉ số khúc xạ góc quay cực, độ nhớt….
- Các chỉ số đánh giá chất lượng mỡ sáp…như chỉ số acid, hydroxyl, ester, iod,

acetyl, peroxyd, xà phòng hóa, …
 Hóa tính
Tính chất khung cơ bản
- Bền vững
- Đồng vòng, dị vòng, phản ứng mở - đóng vòng
- Phản ứng nhân
- Phổ UV xác định nối đôi C=C hay các mạch vòng liên hợp
Tính chất của nhóm chức
- Phản ứng của nhóm định chức
- Phổ IR, UV
Tính chất của phân tử: phản ứng chung của khung phân tử, nhân…
 Kiểm nghiệm

118


Mục đích:
- Định tính
- Xác định độ tinh khiết
- Định lượng hàm lượng hoạt chất.
Định tính:
- Các phản ứng hóa học đặc trưng
- Các phương pháp vật lý như phổ UV, phổ IR, sắc ký lớp mỏng (TLC)
Thử tinh khiết:
- Phân loại tạp chất
- Theo nguồn gốc tạp chất: sản xuất, bảo quản, giả mạo
- Mức độ tạp chất ở 2 nhóm : Thử âm tính (tạp ảnh hưởng tới tác dụng dược lý
của thuốc) và thử giới hạn (không ảnh hưởng tới tác dụng thuốc nhưng làm
giảm hàm lượng thuốc và thuốc giả)
- Phương pháp thử đạt tiêu chuẩn: độ nhạy, đặc hiệu, tính lặp lại, tính hữu dụng.

- Ngoài ra với từng hoạt chất có phương pháp thử tinh khiết khác nhau và có giới
hạn ghi trong dược điển.
Định lượng
- Có thể dùng các phương pháp hóa học, vật lý, sinh học để xác định với mục
đích xác định hàm lượng các thành phần có hoạt tính trong thuốc
- Nguyên tắc: nguyên lý của phương pháp định lượng, phương trình phản ứng
- Cách tính kết quả là % hàm lượng thuốc có trong sản phẩm và so với giới hạn
của hoạt chất trong thuốc
2.8. Công dụng cách dùng
Một thuốc có nhiều tác dụng:
- Tác dụng chính là tác dụng đáp ứng mục đích điều trị
- Tác dụng phụ ( tác dụng không mong muốn) là tác dụng gây ra không phục vụ mục
đích điều trị gây tai biến, độc cho cơ thể làm cơ thể khó chịu.
- Chỉ định: căn cứ vào tác dụng của thuốc và các bệnh tật được chỉ định dùng (kê đơn)
- Độc tính tai biến là các tác dụng độc trên tổ chức cơ quan của cơ thể.
- Tai biến là do mẫm cảm, cơ địa bệnh nhân gât ra các phản ứng mạnh xuất hiện cùng
tác dụng chính
- Chống chỉ định là do mẫn cảm hoặc do tình trạng bệnh nhân không dược dùng
thuốc. Là tác dụng đã có các báo cáo rõ ràng trên các bệnh nhân bị gây ra tác dụng
phụ mạnh và độc tính cao.
- Thận trọng là chống chỉ định tương đối nhưng do chưa có báo cáo rõ ràng và đầy đủ
- Tương tác: xảy ra khi đồng thời đưa vào cơ thể 2 hay nhiều thuốc, dẫn tới sự thay
đổi Tính chất dược động học hoặc tác dụng dược lực của thuốc này hay thuốc khác
- Có 2 dạng tương tác là tương tác hiệp đồng và tương tác đối kháng
2.9. Liều lượng cách dùng và bảo quản
- Liều lượng: là 1 lượng hoạt chất dùng để có tác dụng điều trị cho bệnh nhân, chia
theo liều người lớn và trẻ em, tính liều dựa trên thời gian bán thải của thuốc.
- Cách dùng là cách sử dụng thuốc đảm bảo an toàn hợp lý.
- Hướng dẫn dùng thuốc: trước, trong hay sau ăn 1-2 giờ
- Dạng bào chế thông dụng : viên nén, viên nang cứng, nang mềm. thuốc bột pha

tiêm, dung dịch tiêm, mỡ, nước, bột, sủi…. và hàm lượng của thuốc trong viên.

119


-

Bảo quản thuốc theo các yếu tổ: ánh sáng, độ amamr, không khí, nhiệt độ v..v… để
đảm bảo thuốc không bị giảm hàm lượng hoạt chất chính trong quá trình lưu trữ,
bảo quản.

120


CHƯƠNG 2 : THUỐC KHÁNG SINH – KHÁNG KHUẨN
MỤC TIÊU
1.Vẽ được công thức cấu tạo chung của các nhóm kháng sinh, chống nấm, điều trị lao,
kháng virus công thức của các chất đại diện. Vẽ mô hình phân tử hoặc mô tả cấu trúc, nêu
thành phần chế phẩm đối với kháng sinh có cấu tạo phức tạp (như Marcolid, polypeptid...).
2.Từ công thức trình bày được lý tính, hoá tính chung của mỗi nhóm, mỗi chất và nêu các
phép thử ứng dụng trong kiểm nghiệm.
3.Trình bày được tương quan giữa cấu trúc và tác dụng (nếu có); tác dụng (hoạt phổ, tinh
bị kháng, đặc điểm dược động học) và công dụng của mỗi chế phẩm.
BÀI 1 : ĐẠI CƯƠNG
Năm 1929. Alexander Fleming phát hiện ra khả năng kháng khuẩn của nấm Penicillium
notatum. Mở đầu cho nghiên cứu và sử dụng kháng sinh. Năm 1938, Florev và Chain đã
thực nghiệm penicillin trong điếu trị. Năm 1942. VVaksman (là người phát hiện ra
streptomycin và được giải Nobel) đã định nghĩa:
“Một chất kháng sinh hay một hợp chất có tính kháng sinh là một chất do các vi sinh
vật sản xuất ra, có khả năng ức chế sự phát triển hoặc thậm chí tiêu diệt các vi khuẩn khác".

Nãm 1950. Baron bổ sung và giới hạn định nghĩa như sau: "Kháng sinh là những chất
được tạo ra bởi những cơ thể sống, có khả năng ức chế sự phát triển hay sự tồn tại của một
hay nhiều chủng vi sinh vật ở nồng độ thấp".
Nghiên cứu, sản xuất, sử dụng kháng sinh đã phát triển mạnh do tác dụng hơn hẳn trong
điều trị các bệnh nhiễm khuẩn so với các thuốc kháng khuẩn khác.
Hiện nay, giới y học quan niệm rằng: Kháng sinh là những chất tạo thành do chuyển
hoá sinh học, có tác dụng ngăn cản sự tồn tại hoặc phát triển của vi khuẩn ở nồng độ
thấp, được sản xuất bằng sinh tổng hợp hoặc tổng hợp theo mẫu các kháng sinh tự
nhiên.
Thập kỷ 40 và 50 của thế kỷ XX đã ghi nhận những bước tiến vượt bậc của ngành
công nghệ sản xuất kháng sinh non trẻ, với hàng loạt sự kiện như :
- Khám phá ra hàng loạt Chất kháng sinh, thí dụ như Griseofulvin (1939), gramicidin S
(1942) , Streptomycin (1943), bacitracin (1945), cloramphenicol và polymicin (1947),
clotetracyclin và Cephalosporin (1948), neomycin (1949), oxytetracyclin và nystatin
(1950), erythromycin (1952), cycloserin (1954), amphotericin B và Vancomycin
(1956), metronidazol, kanamycin và rifamycin (1957)...
- Áp dụng phối hợp các kỹ thuật tuyển chọn và tạo giống tiên tiến (đặc biệt là các kỹ
thuật gây đột biến, kỹ thuật dung hợp tế bào, kỹ thuật tái tổ hợp gen ...) đã tạo
ra những biến chủng công nghiệp có năng lực "siêu tổng hợp" các chất kháng sinh
cao gấp hàng ngàn vạn lần các chủng ban đầu.
- Triển khai thành công công nghệ lên men chìm quy mô sản xuất công nghiệp để sản
xuất Penicillin G (1942) và việc hoàn thiện công nghệ lên men này trên các sản
phẩm khác.
- Việc phát hiện, tinh chế và sử dụng axit 6 - aminopenicillanic (6-APA, 1959) làm
nguyên liệu để sản xuất các chất kháng sinh penicilin bán tổng hợp đã cho phép tạo ra
hàng loạt dẫn xuất penicilin và một số kháng sinh β - lactam bán tổng hợp khác.
 Định nghĩa kháng sinh:

121

“Kháng sinh là những chất có nguồn gốc vi sinh vật, được bán tổng hợp hoặc tổng
hợp hoá học. Với liều thấp có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh.”
 Cơ chế tác dụng:
Cơ chế tác dụng lên vi sinh vật gây bệnh ( hay các đối tượng gây bệnh khác - gọi tắt là
mầm bệnh) của mỗi chất kháng sinh thường mang đặc điểm riêng, tùy thuộc vào bản chất
của kháng sinh đó; trong đó, những kiểu tác động thường gặp là làm rối loạn cấu trúc
thành tế bào, rối loạn chức năng điều tiết quá trình vận chuyển vật chất của màng tế bào
chất, làm rối loạn hay kiềm toả quá trình sinh tổng hợp protein, rối loạn quá trình tái
bản ADN, hoặc tương tác đặc hiệu với những giai đoạn nhất định trong các chuyển hóa
trao đổi chất
 Đơn vị kháng sinh:
Năng lực tích tụ kháng sinh của chủng hay nồng độ chất kháng sinh thường được biểu
thị bằng một trong các đơn vị là : mg/ml, mg/ml, hay đơn vị kháng sinh UI/ml (hay
UI/g, International Unit .
Đơn vị của mỗi kháng sinh được định nghĩa là lượng kháng sinh tối thiểu pha trong
một thể tích quy ước dung dịch có khả năng ức chế hoàn toàn sự phát triển của chủng vi
sinh vật kiểm định đã chọn, thí dụ, với penicillin là số miligam penicillin pha vào trong
50 ml môi trường canh thang và sử dụng Staphylococcus aureus 209P làm chủng
kiểm định; với Streptomicin là số miligam pha trong 1 ml môi trường canh thang và
kiểm định bằng vi khuẩn Escherichia coli).
 Hoạt tính kháng sinh đặc hiệu:
Hoạt tính kháng sinh đặc hiệu là đặc tính cho thấy năng lực kìm hãm hay tiêu diệt một
cách chọn lọc các chủng vi sinh gây bệnh, trong khi không gây ra các hiệu ứng phụ quá
ngưỡng cho phép trên người bệnh được điều trị. Đặc tính này được biểu thị qua hai giá
trị là:
Nồng độ kìm hãm tối thiểu (Minimun Inhibitory Concentration - Viết tắt là MIC) và
nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (Minimun Bactericidal Concentration - Viết tắt là MBC),
xác định trên các đối tượng vi sinh vật gây bệnh kiểm định lựa chọn tương ứng cho mỗi
chất kháng sinh.

 Phổ kháng khuẩn của kháng sinh:
Phổ kháng khuẩn của chất kháng sinh biểu thị số lượng các chủng gây bệnh bị tiêu
diệt bởi kháng sinh này. Theo đó, chất kháng sinh có thể tiêu diệt được nhiều loại
mầm bệnh khác nhau được gọi là chất kháng sinh phổ rộng, chất kháng sinh chỉ tiêu diệt
được ít mầm bệnh là chất kháng sinh phổ hẹp.
 Hiện tượng kháng thuốc và bản chất kháng thuốc của vi sinh vật :
Hiện tượng kháng thuốc: Hiện tượng mầm bệnh vẫn còn sống sót sau khi đã điều trị
kháng sinh được gọi là hiện tượng kháng thuốc (trên phương diện kiểm nghiệm, vi sinh
vật gây bệnh được coi là kháng thuốc nếu nồng độ MIC của chất kháng sinh kiểm nghiệm
in vitro trên đối tượng này cao hơn nồng độ điều trị tối đa cho phép đối với bệnh nhân.
Có hai dạng kháng thuốc:
- Khả năng đề kháng sinh học: Khả năng kháng thuốc của vi sinh vật gây bệnh có thể
được hình thành ngẫu nhiên trong quần thể, nghĩa là khả năng này đã được hình thành
ở mầm bệnh ngay khi chúng chưa tiếp xúc với môi trường chứa chất kháng sinh.
Dạng kháng thuốc này được gọi là khả năng đề kháng sinh học. Nguyên nhân
của hiện tượng này có thể do đột biến ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể làm trong

122


quần thể vi sinh vật gây bệnh xuất hiện các tế bào (hay thậm chí chỉ cần một vài tế
bào) có khả năng kháng thuốc. Do đó, khi bệnh nhân được điều trị kháng sinh trong
một thời gian nhất định thì chỉ có các tế bào thường bị tiêu diệt, còn các tế bào kháng
thuốc này vẫn còn sống sót, tiếp tục sinh trưởng phát triển dần bù đắp cho cả số tế
bào đã bị tiêu diệt. Kết quả làm thay đổi hoàn toàn bản chất vi sinh của bệnh và vô
hiệu hóa tác dụng điều trị của thuốc kháng sinh đó.
- Khả năng đề kháng điều trị: Khả năng kháng thuốc của vi sinh vật gây bệnh thường
xuất hiện phổ biến hơn nhiều sau khi chúng đã tiếp xúc với kháng sinh, vì vậy trường
hợp này còn được gọi là khả năng đề kháng điều trị. Nguyên nhân của hiện tượng
này là do trong tế bào vi sinh vật có chứa các yếu tố kháng thuốc R tiềm ẩn

(Resistance Factor). Yếu tố kháng thuốc R có bản chất plasmid. Khi vi sinh vật sống
trong môi trường có kháng sinh, các plasmid kháng thuốc của chúng sẽ được hoạt
hoá, tự sao chép tổng hợp ra vô số plasmid mới. Chính hoạt tính của các plasmid này
sẽ làm tăng sức đề kháng cho tế bào chủ, nhờ vậy chúng vẫn có thể tồn tại và phát
triển trong môi trường có kháng sinh. Do có bản chất plasmid nên các yếu tố kháng
thuốc R này rất dễ dàng vận chuyển qua lại giữa các loài gần gũi nhau qua biến nạp,
tải nạp hay tiếp hợp.
 Nguyên nhân hiện tượng kháng thuốc:
- Việc sử dụng cùng loại kháng sinh kéo dài hoặc lạm dụng thuốc kháng sinh (tuỳ tiện sử
dụng thuốc không đúng liều lượng, không đúng chỉ định và không đủ thời gian cần
thiết) đã vô tình tạo ra ưu thế phát triển cạnh tranh cho các chủng vi sinh vật có khả
năng kháng thuốc, đồng thời trở thành liệu pháp kích thích các chủng kháng thuốc này
tổng hợp ra vô số plasmid mới.
- Xu thế sử dụng tuỳ tiện chất kháng sinh trong chăn nuôi, đặc biệt là bổ sung vào khi
chế biến thức ăn gia súc, gia cầm nuôi lấy thịt, trứng, sữa ... Khi đó, ngoài các tác
dụng có lợi dự kiến, chính chất kháng sinh bổ sung sẽ tạo ra môi trường phát triển
chọn lọc cho các chủng mang yếu tố kháng thuốc R trên động vật nuôi. Khi sử dụng
thịt, trứng, sữa ... của chúng làm nguyên liệu chế biến, các chủng kháng thuốc này sẽ
kéo theo vào trong các sản phẩm thực phẩm. Kết quả khi người tiêu dùng sử dụng các
thực phẩm này, một mặt họ phải tiếp nhận phần dư lượng kháng sinh trong sản phẩm;
nhưng mặt khác, nguy hiểm hơn là các loại vi sinh vật kháng thuốc trong các sản
phẩm thực phẩm thuộc nhóm này có ưu thế tồn tại, phát triển cao hơn và các plasmid
kháng thuốc của chúng lại đang ở trong trạng thái hoạt hoá.
- Cơ chế của sự kháng thuốc: Cơ chế của sự kháng thuốc rất đa dạng và thường khác
nhau đối với từng chủng vi sinh vật:
 Một số loài vi sinh vật có khả năng kháng thuốc tự nhiên với một số kháng sinh nhất
định, do thuốc này không tác động lên chúng ( thí dụ như: nấm, virus, nguyên sinh
động vật, do trên thành tế bào không có lớp peptidoglycan nên không chịu tác
động của các kháng sinh β – lactam).
 Một số chủng vốn nhạy cảm với chất kháng sinh trở nên kháng thuốc khi chúng thu

nhận được một trong các đặc tính mới như:
- Có khả năng vô hoạt hay phá hủy chất kháng sinh (bằng cách tổng hợp ra các
enzym ngoại bào làm phá vỡ cấu trúc của chất kháng sinh hay liên kết với chất
kháng sinh để tạo ra dạng kém hiệu lực kháng sinh hơn).
- Có thể tự điều chỉnh khả năng hấp thụ của màng tế bào chất làm giảm hoặc ngăn
ngừa chất kháng sinh xâm nhập vào tế bào chất.
- Có khả năng làm biến đổi cấu trúc phân tử của nơi hoặc vị trí mà chất kháng
sinh tác dụng vào

123


Tự điều chỉnh thay đổi đường hướng trao đổi chất để vô hiệu hóa tác dụng của
chất kháng sinh đó…
- Hiện tượng kháng chéo: Bên cạnh hai hiện tượng kháng thuốc nêu trên, trong thực
tiễn còn tồn tại hiện tượng kháng chéo (hay kháng nhóm), nghĩa là một chủng khi đã
kháng lại chất kháng sinh nhất định thì chúng cũng có khả năng kháng luôn một số
chất kháng sinh khác cùng nhóm cấu trúc hay có các đặc tính tương đồng với chất
kháng sinh ấy, thí dụ như một số chủng vi sinh vật gây bệnh đã kháng được penicillin
thì cũng có trường hợp kháng luôn nhiều kháng sinh β - lactam khác. Khắc phục hiện
tượng kháng thuốc của vi sinh vật gây bệnh: giải pháp trực quan và đơn giản là sử dụng
các dạng kháng sinh mới. Tuy nhiên, việc tìm kiếm, phát hiện và sản xuất một kháng
sinh mới là cả một khối lượng công việc khổng lồ, tiêu tốn rất nhiều thời gian, nhân lực
và tiền bạc
 Nguyên tắc sử dụng thuốc kháng sinh là:
- Chỉ định điều trị kháng sinh đúng (làm kháng sinh đồ để chọn đúng kháng sinh thích
hợp để chỉ định điều trị; dùng thuốc đúng liều, đúng phác đồ, đủ thời gian điều trị; chú ý
phát hiện sớm dấu hiệu kháng thuốc);
- Không lạm dụng kháng sinh khi chưa cần thiết (không lạm dụng "điều trị phòng
ngừa" bằng thuốc kháng sinh, nghiêm cấm bệnh nhân tự chỉ định điều trị thuốc kháng

sinh thay bác sĩ);
- Nghiêm cấm sử dụng tràn lan chất kháng sinh trong chăn nuôi và giám sát chặt chẽ
việc sử dụng kháng sinh trong thú y.
 Điều chỉnh sinh tổng hợp kháng sinh:
Cũng như với tất cả quá trình lên men khác, việc điều chỉnh sinh tổng hợp chất kháng
sinh trên nguyên tắc có thể được thực hiện qua hàng loạt cơ chế khác nhau, thí dụ, cơ
chế cảm ứng, cơ chế kiềm toả, cơ chế ức chế ngược ...Trong thực tiễn cần phải phối
hợp hàng loạt các giải pháp khoa học và công nghệ, cụ thể có thể phân chia thành hai
nhóm lớn là:
- Tuyển chọn và tạo ra các chủng công nghiệp siêu tổng hợp chất kháng sinh ;
- Tối ưu hoá thành phần môi trường, thiết bị lên men và điều kiện vận hành quá trình lên
men.
 Phân nhóm kháng sinh: Có nhiều cách để phân nhóm kháng sinh, đó là phân loại trên
cơ sở phương pháp điều chế và trên cơ sở Tính chất hoặc những đặc trưng của chúng.
- Phân loại theo phương pháp điều chế gồm có các nhóm
 Các kháng sinh tự nhiên được điều chế ra bằng con đường sinh tổng hợp.
 Các kháng sinh bán tổng hợp bằng cách cải biến các kháng sinh nhận được từ
con đường sinh tổng hợp (Các kháng sinh tự nhiên dễ bị phân hủy, dễ hỏng,
tác dụng yếu...)
 Các kháng sinh được điều chế ra bằng con đường tổng hợp hóa học.
- Phân loại theo Tính chất hoặc đặc trưng của chúng
 Phân loại theo tác dụng hoặc sử dụng của chúng : Kháng sinh tác dụng diệt
khuẩn, kháng nấm, chống ung thư hoặc chống virut, phổ tác dụng rộng hoặc hẹp,
hoặc kháng sinh được sử dụng làm thuốc cho người, sử dụng trong nông nghiệp
hoặc sử dụng vào các lĩnh vực khác.
 Phân loại theo cơ chế tác dụng của chúng: Chất có tác dụng trên màng, tác
dụng ngăn cản sinh tổng hợp protit hoặc axit nuclic hay chất ngăn cản tổng hợp
thành tế bào.
 Phân loại theo nguồn gốc: Kháng sinh được sản xuất ra từ nấm mốc chiếu xạ, từ
-

124


vi khuẩn, từ vi nấm tự tạo, từ thực vật hoặc từ động vật.
 Phân loại theo Tính chất vật lí hay hóa học của chúng: Các chất có tính axit,
tính bazo, lưỡng tính, có thể hòa tan trong nước hoặc trong chất béo.
 Phân loại theo con đường sinh tổng hợp của chúng: Sinh tổng hợp peptit,
nucleotit, con đường axetat-propionat, axit cikciminic.
- Phân loại theo cấu trúc hóa học của chúng (Phân theo các bộ khung cơ bản)
 Các kháng sinh nhóm β-lactam (Các penicillin và cepharosporin).
 Các kháng sinh chloramphenicol.
 Các tetracyline (oxytetracyline, chlortetracyline).
 Các aminoglycozit (steptomycine, neomicine, gentamicine).
 Các Marcolid (erythromycine, oleandomycine).
 Các polien (polien-maClolit, nystatine, amphotericine B).
 Các anzamycin (rifamicine, rifampicine).
 Các lincosamydin (lincomycine).
 Các kháng sinh peptid (gramicidin, polimycin, viomycine).
 Các kháng sinh nucleosid (puromycine).
 Các polieste (monensin, nigericin, lasalocide).
 Các kháng sinh khác (axit fusidic, fosfomycin).
 Ý nghĩa kinh tế của kháng sinh:
Kháng sinh là loại thuốc vô cùng quý giá của loài người, giúp con người thoát khỏi các
bệnh nhiễm khuẩn.
- Ý nghĩa chữa bệnh cho người: Các dịch bệnh nhiễm khuẩn giảm đi tương đối nhiều.
- Ý nghĩa chữa bệnh cho thú y: Thuốc chữa bệnh cho gia súc, thú y.
- Ý nghĩa sử dụng trong nông nghiệp: Các bệnh về nấm.

125

BÀI 2 : THUỐC SULFAMID KHÁNG KHUẨN
MỤC TIÊU
1. Trình bày và vẽ được công thức cấu tạo chung và phân tích được mối liên quan giữa cấu
tạo với tác dụng kháng khuẩn của nhóm thuốc kháng khuẩn Sulfamid.
2. Trình bày được các tính chất lý tính và hoá tính chung cho cả nhóm Sulfamid kháng
khuẩn.
3. Trình bày được nguồn gốc, nguyên tắc điều chế (nếu có), tên biệt dược, công thức cấu
tạo, tính chất lý hóa học, công dụng, bảo quản và những chú ý khi sử dụng thuốc của một
thuốc tiêu biểu sau Sulfacetamid acid, Sulfamethoxazol, Co – trimoxazol.
NỘI DUNG
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ SULFAMID KHÁNG KHUẨN
1.1. Lịch sử hình thành
Ðây là nhóm kháng khuẩn có từ lâu nhất (thập niên 1940). Bắt nguồn từ phân tử Protonsil
(một loại thuốc nhuộm azo), các Sulfamid được tổng hợp, là những chuyển hóa chất của
sulfanilamid với các vị trí thế ở N1 và N4.
1.2. Công thức cấu tạo chung
Các Sulfamid kháng khuẩn là dẫn chất của p – aminobenzensulfonamid : (sulfonamid gọi
tắt là Sulfamid).

Trong đó thường gặp R2 = H, và cũng chỉ khi R2 =H thì Sulfamid mới có hoạt tính kháng
khuẩn. Khi R2 ≠ H, thì chất đó à tiền thuốc. R1 có thể là mạch thẳng , dị vòng. Tuy nhiên nếu
R1 là dị vòng thì hiệu lực kháng khuẩn mạnh hơn, thông thường là các dị vòng 2 – 3 dị tố.
Khi R1 =R2 = H có sulfanilamid là chất có cấu tạo đơn giản nhất.
1.3. Mối liên quan giữa cồng thức và tác dụng
2. CƠ CHẾ TÁC DỤNG, PHỔ TÁC DỤNG, NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG VÀ TÁC
DỤNG PHỤ CHUNG NHÓM SULFAMID KHÁNG KHUẨN
2.1. Cơ chế tác dụng chung
- Ngăn cản tổng hợp acid folic của vi khuẩn : do cấu trúc giống acid para aminobenzoic

(A.PAB), các Sulfamid tranh chấp với A.PAB trong quá trình tổng hợp acid folic của
vi khuẩn làm cho quá trình đó bị gián đoạn hoặc ngưng trệ.

126


Sulfamid

A.PAB

- Ức chế enzym chuyển hoá aicd folic: Các Sulfamid có hiệu lực điều trị tốt đều có gốc R
mang dị vòng, ngoại lệ R = -COCH3 cho sulfacetamid có tác dụng khác biệt. R mang 2 dị tố
thì tốt hơn dị vòng 1 dị tố. Các tác dụng Sulfamid này còn thêm tác dụng ức chế enzym
chuyển hoá acid folic . Các Sulfamid đó được xếp vào các chất kháng folat. Ví dụ
sulfamethoxazol; ngoài ức chế tổng hợp acid folic còn ức chế mạnh enzym dihydrofolat
synthetase nên ngăn chặn giai đoạn chuyển hoá acid folic thành acid dihydrofolic.
Như vậy, sulfonamid kìm hãm vi khuẩn ở liều điều trị.
2.2. Dược động học chung
- Hấp thu:
 Qua đường tiêu hóa tốt, ngoại trừ các Sulfamid có tác động tại chỗ
 Ðường tiêm dưới da: dung dịch tiêm cần phải có chất đệm vì muối Na của Sulfamid có
tính gây kích ứng.
 Tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch thường sử dụng hơn nhưng nồng độ hữu hiệu trong máu
thường ngắn, phải bổ sung bằng cách cho uống
 Tiêm vào vú các hỗn dịch Sulfamid trong dầu.
 Ðặt vào tử cung, âm đạo những viên nang Sulfamid+ urea (tăng tính hòa tan) hoặc phối
hợp với các kháng sinh khác
- Phân bố: ở dịch ngoại bào, phân tán đến khắp cơ thể bao gồm các mô mềm cả hệ thần
kinh trung ương (dịch não tủy) và khớp (dịch khớp). Vào được tuyến vú nhưng chưa đạt đến

nồng độ trị liệu
- Chuyển hóa: xảy ra ở gan với 2 phản ứng chính
 Phản ứng liên hợp với acid glucuronic thành dạng bất hoạt nhưng có tính hòa tan
 Phản ứng acetyl hóa tạo thành dạng bất hoạt và không tan nên thường gây độc (hình
thành dạng tinh thể ở thận)
- Bài thải: Qua thận là chủ yếu (trừ các Sulfamid kháng khuẩn đường ruột), một ít qua
phân, sữa.
 Sự lọc ở quản cầu thận: khuếch tán thụ động, tất cả các Sulfamid đều qua
 Sự tái hấp thu ở ống thận: quá trình này có sự chọn lọc. Ðiều này giải thích tại sao một
số Sulfamid được duy trì trong cơ thể lâu hơn các Sulfamid khác
 Vì Sulfamid có tính acid yếu nên việc kiềm hóa nước tiểu bắng NaHCO 3 sẽ làm tăng
tính hòa tan, tránh tạo tinh thể gây hư hại thận.
2.3. Phổ tác dụng chung
- Do cơ chế tác dụng nói trên, các Sulfamid làm vi khuẩn yếu đi, không phát triển và sinh
sản được, dễ bị bạch cầu tiêu diệt. Sulfamid kìm hãm vi khuẩn ở liều điều trị. Đôi khi đạt
được nồng độ diệt khuẩn ở đường niệu và đường ruột.
- Các Sulfamid hầu như có chung phổ tác dụng và hoạt phổ rộng :
 Trên nhiều vi khuẩn gram (+) và (-) như : Tụ cầu, liên cầu, phế cầu, lậu cầu, màng não
cầu, trực khuẩn than, phẩy khuẩn tả, Shigella, E.coli, trực khuẩn Hansen...
 Ít hoặc không có tác dụng trên 1 số vi khuẩn như liên cầu yếm khi, trực khuẩn loa,
Ricketsia. Không có tác dụng với virus (trừ virus to gây đau mắt nhạy cảm với sulfacylum).
 Tác dụng trên một số kí sinh trùng đặc biệt là ký sinh trùng sốt rét.
- Nhược điểm chính của các sulfonamid là dễ và nhanh chóng bị bi khuẩn kháng thuốc do vi
khuẩn tự tạo ra các đường vòng khác để tổng hợp, sử dụng acid folic.
2.4. Nguyên tắc sử dụng chung
Nguyên tắc sử dụng

127

- Để tránh hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc ngày đầu phải dùng liều cao (liều đầu uống 2g,
sau 4 giờ lại uống 1g) đủ nồng độ để kìm hãm vi khuẩn. Những ngày sau giảm dần đến liều
đủ duy trì nồng độ kháng khuẩn trong máu.
- Phải dùng đủ thời gian, thường uống từ 7-9 ngày liền.
- Để tránh sỏi ở đường tiết niệu, khi dùng Sulfamid cần uống nhiều nước (1g Sulfamid kèm
0,5l nước) hoặc uống kèm natri hydrocarbonat (làm kiềm hóa nước tiểu, tránh sỏi thận).
- Tác dụng của Sulfamid sẽ bị giảm đi khi nồng độ A.PAB của vi khuẩn tăng cao, do đó khi
rắc Sulfamid vào vết thương (điều trị bệnh ngoài da) phải rửa sạch máu mủ để tránh A.PAB
làm giảm tác dụng của thuốc.
- Khi dùng Sulfamid nên phối hợp với các thuốc khác như phối hợp với kháng sinh (để tăng
hiệu quả điều trị), với vitamin (tăng sức đề kháng của cơ thể và bù lại lượng vitamin đã hao
hụt do dùng thuốc).
- Không dùng phối hợp Sulfamid với các thuốc phân hủy ra A.PAB như novocain... Nếu
dùng đồng thời với các thuốc phân hủy ra A.PAB thì Sulfamid sẽ bị mất tác dụng kháng
khuẩn.
2.5. Tác dụng phụ chung
Tuỳ theo từng chất, sulfonamid bị acetyl hoá ở gan thành N 4-acetyl Sulfamid : dẫn chất
chuyển hoá này không còn hoạt tính, khó tan trong nước. Để tránh tai biến kết tinh ở đường
niệu thì uống nhiều nước, uống kèm với hydrocarbonat hoặc dùng phối hợp các Sulfamid.
Đối với Sulfamid có tác dụng kéo dài dùng đúng liều để tránh gây độc tích luỹ.
3. TÍNH CHẤT LÝ – HOÁ CHUNG
Xét trường hợp phổ biến nhất là khi R2 = H.
3.1. Lý tính
- Cảm quan : Các Sulfamid ở dạng bột màu trắng, không mùi.
- Độ tan : Rất ít tan trong nước; tan trong một số dung dịch acid vô cơ loãng và hydroxyd
kiềm (trừ sulfaaguanidin).
- Có các thông số xác định về : độ chảy, phổ IR, phổ UV (do chưa nhân thơm) đặc trưng cho
từng chất.
3.2. Hoá tính
- Các Sulfamid là các hợp chất lưỡng tính :

 Tính acid (trừ sulfaguanidin): Do H ở N-amid linh động : tạo được muối tan trong các
dung dịch hydroxyd kim loại kiềm (muối natri dùng để pha dung dịch):

 Tạo muối kết tủa với các kim loại nặng như Ag, tạo phức màu với CuSO 4, Co(NO3)2; tạo
muối diolamin (như với diethanolamin) tan; tạo dẫn chất N1-acetyl không đắng và giữ
nguyên hoạt tính.
 Tính base do nhóm amin thơm tự do, cho kết tủa muối picrat trong dung dịch HCl loãng.
- Nhóm –NH2 thơm cho phản ứng diazo hoá. Phản ứng này dùng định lượng hầu hết các
Sulfamid bằng phép đo nitrit (phát hiện điểm kết thúc bằng đo Ampe), chất xúc tác là KBr
và tiến hành ở nhiệt độ thấp :
Ar-NH2 + NaNO3 + 2HCl = [Ar-N+ N] Cl- + NaCl + 2H2O

128


- Từ muối diazoni, tạo phẩm màu azoic (đỏ) khi thêm lượng thích hợp dung dịch

naphtol hoặc naphatylamin pha trong kiềm:

[Ar-N N]Cl +

=

Β-naphtol

phẩm azoic

Ở đây, Ar- là thành phần –C6H5-SO2NH-R1 của phân tử Sulfamid.
- Một số Sulfamid được định lượng bằng phương pháp nhiệt phân.
- Thử tinh khiết : thường dùng các phép thử sau :

 Giới hạn acid : hay dùng xanh bromothymol và dung dịch NaOH 0,1N.
 TLC (sắc ký lớp mỏng) là phương pháp rất phổ biến để định tính và thử tạp chất liên quan
3.3. Định lượng
Bằng phép đo nitrit ( như phần 3.2.), thường xác định điểm kết thúc bằng phép đo ampe.
4. MỘT SỐ CHẾ PHẨM
- Sulfamid tác động toàn thân
 Sulfamid tác động nhanh (3-6h), bài thải nhanh: sulfamerazin, sulfadimidin,
sulfathiazol...
 Sulfamid nửa chậm (6-10h): sulfapyridin, sulfamethxazol, sulfadiazin...
 Sulfamid bài thải chậm (10-12h) : sulfamethoxypyridazin, sulfadimethoxin, sulfadoxin...
- Sulfamid kháng khuẩn đường ruột: sulfaguanidin, phtalylsulfathiazon...
- Sulfamid tác động tại chỗ (thuốc nhỏ mắt): sulfacetamid, sulfadiazin bạc...
- Sulfamid trị cầu trùng (thường kết hợp với nhóm diaminopyrimidin): sulfadimidin,
sulfaquinoxalin, sulfadimethoxin, sulfadoxin...
SULLFACETAMID NATRI
Biệt dược : Sulfacylum.
Công thức :

. H2O
C8H9NaN2O3S.H2O

Ptl : 254,24

Tên khoa học : p – aminobenzen acetylsulfonamid natri monohydrat.
Tính chất:
Dạng bột tinh thể trắng, vị đắng. Dễ tan trong nước (1g/2,5ml); ít tan trong ethanol;
không tan trong nhiều dung môi hưu cơ: cloroform, ether, benzen.... Dung dịch trong nước

129

hơi kiềm và dễ bị kết tủa bởi acid và base amin. Do pH dung dịch nước gần với pH nước
mắt, không gây xót ngay cả ở nồng độ cao, có khả năng thấm sâu vào niêm mạc và vào tế
bào vi khuẩn, có tác dụng trên một số virus to như virus gây mắt hột; sulfacetamid natri
được dùng pha thuốc nhỏ mắt nồng độ 10-30%, thường dùng dung dịch 20%; hoặc thuốc
mỡ tra mắt 10%. Cũng có thể dùng ngoài, dạng thuốc mỡ hoặc dung dịch 10% trong cồn
điều trị nhiễm khuẩn da, ví dụ trị nang bã (trứng cá), viêm da có tiết nhờn.....
Dạng phối hợp :
Thuốc nhỏ mắt sulfacetamid natri + methylthionicum
Thuốc nhỏ mũi Sulfarin gồm sulfacetamid natri + ephedrin hydroclorid.
Bảo quản: Nơi thoáng mát tránh ánh sáng.
SULFADIAZIN
Biệt dược : Adiazin, Pyrimal.
Công thức:
R1 =

R2 = -H
C10H10N4O2S

PTL : 250,30

Tên khoa học : 4-amino-N-pyrimidin-2yl benzensulfonamid
Tính chất:
Lý tính:
Dạng bột tinh thể màu trắng. Không tan trong nước, khó tan trong aceton, ethanol 96%. Tan
trong các dung dịch acid vô cơ và hydroxyd kiềm loãng. Dạng muối natri sulfadiazin tan
trong nước, nhứng dễ bị kết tủa bởi acid và base amin.
Định tính:
- Dùng phổ IR.
- TLC (định tính và thử các tạp chất liên quan).

- Nhiệt phân rồi lấy chất bám vào thành ống nghiệm là 2-aminopirimidin, đo độ chảy phải
được 123-127ºC.
- Thử giới hạn acid: dùng NaOH 0,1M và chỉ thị xanh bromothymol.
Định lượng : bằng phép đo nitrit.
Công dụng:
Điều trị các nhiễm khuẩn do tụ cầu, lậu cầu, màng não cầu,E.coli, phế cầu. Liều dùng: uống
5-10 g/24 giờ dạng viên nén 0,5g.
Dung dịch muối natri tiêm tĩnh mạch cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, điều trị sốt rét.
Liều tiêm tương tự liều uống.
Muối Ag của sulfadiazin có tác dụng tốt trên trực khuẩn mủ xanh thường dùng để chữa
bỏng.
* Trong công thức trên ở gốc R 1, nếu gắn –CH3 vào vị trí 4 ta có sulfamerazin, nếu gắn 2
nhóm –CH3 vào vị trí 4 và 6, ta có sulfadimerazin (hay sulfadimidin).

130


Sulfamerazin

Sulfadimerazin

Bảo quản: Để nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
SULFAMETHOXAZOL
Biệt dược: Gantanol.
Công thức:

R1 =

R2 = -H

C10H11O3N3S

Ptl: 263,28

1

Tên khoa học: N -(5-methyl-3-isoxazolyl) sulfaniamid.
Tính chất:
Lý tính:
Bột tnh thể màu trắng hoặc trắng ngà. Thực tế không tan trong nước khó tan trong ether, hơi
tan trong ethanol 96º, dễ tan trong aceton, tan trong các dung dịch hdroxyd kim loại kiềm
loãng.
Định tính:
- Đo độ chảy (169 -172ºC) và đo phổ IR.
- Hoặc :
+ Làm phản ứng của amin thơm bậc I.
+ Thử bằng TLC (kết hợp với phép thử tạp chất liên quan).
- Dung dịch đặc trong NaOH 0,1N cho tủa vàng rêu với CuSO4 5%.
- Thử giới hạn acid: dùng NaOH 0,1N và xanh bromthymol.
Định lượng: Bằng phép đo nitrit, dùng phép đo ampe.
Bảo quản: Để nơi khô ráo, chống ẩm, tránh ánh sáng.

CO –TRIMOXAZOL
Biệt dược: Bactrim, Biseptol, Sultrim, Trimazon.
Là dạng thuốc phối hợp giữa sulfamethoxazol (viết tắt SMZ), với trimethoprin (viết tắt
TMP). TMP có công thức và Tên khoa học như sau :

131

Tên khoa học: 2,3-diamino-5-(3’,4’,5’-trimethoxybenzyl) pyrimidin.
Tính chất:
Định tính: Chiết tách SMZ và TMP rồi xác định bằng TLC.
Định lượng:
- SMZ: chiết từ bột viên bằng dung dịch HCl loãng, định lượng bằng phép đó nitrit.
- TMP: dùng cloroform chiết TMP từ hỗn hợp bột viên và dung dịch NaOh; sau đó chiết
bằng dung dịch acid acetic. Đo độ hấp thụ ở 271nm, tính kết quả dựa vào trị số A(1%,1cm)
= 204.
Công dụng
SMZ ngăn cản tổng hợp acid folic, đồng thời ức chế dihydrofolat synthetase nên kìm hãm
quá trình chuyển acid folic thành acid dihydrofolic. TMP là chất kháng khuẩn mạnh do ức
chế dihydrofolat reductase nên ngăn cản sự chuyển acid dihydrofolic thành acid
tetrahydrofolic. Như vậy khi phối hợp thì ba giai đoạn liên tiếp của quá trình tổng hợp chuyển hoá acid folic của vi khuẩn bị kìm hãm. thời gian bán thải ở huyết tương (t 1/2) của 2
chất gần nhau
- Nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm với cotrimoxazol:
 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu:
 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới không biến chứng.
 Nhiễm khuẩn đường tiết niệu mạn tính, tái phát ở nữ trưởng thành.
 Viêm tuyến tiền liệt nhiễm khuẩn.
- Nhiễm khuẩn đường hô hấp:
 Ðợt cấp viêm phế quản mạn.
 Viêm phổi cấp ở trẻ em.
 Viêm tai giữa cấp ở trẻ em.
 Viêm xoang má cấp người lớn.
- Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: Lỵ trực khuẩn (tuy nhiên, kháng thuốc phổ biến tăng).
Bảo quản: Để nơi khô ráo, chống ẩm, tránh ánh sáng.

132

BÀI 3 : THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO – PHONG
MỤC TIÊU HỌC TẬP
1.Trình bày được các nhóm thuốc dùng trong điều trị lao và phong bao gồm tên mỗi
nhóm, tên các thuốc chính trong mỗi nhóm, nguyên tắc sử dụng thuốc trong điều trị lao và
phong.
2.Vẽ được công thức cấu tạo, phân tích công thức cấu tạo để trình bày các tính chất lý
hóa và ứng dụng các tính chất đó trong định tính và định lượng các thuốc: Isoniazid,
ethambutol, pyrazinamid, ethionamid, dapson.
NỘI DUNG
1. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO
Bệnh lao là một bệnh nhiễm trùng, chủ yếu do Mycobacterium tuberculosis gây ra.
Thường gặp nhất là bệnh lao phổi, ngoài ra còn có bệnh lao ở các cơ quan khác ngoài phổi.
Nếu được điều trị đúng, bệnh lao có thể điều trị khỏi hoàn toàn. Nếu không được điều trị thì
chỉ sau 5 năm, một nửa số bệnh nhân sẽ bị chết.
Vi khuẩn lao là vi khuẩn ái khí, hình que, không tạo bào tử. Thành tế bào của vi khuẩn
lao được tạo ra bởi các acid mycolic liên kết chéo với nhau nên có độ thấm rất thấp. Vì vậy,
sau khi nhuộm Gram, màu không bị mất khi cho vào dung dịch acid trong cồn nên được gọi
là loại vi khuẩn kháng acid “acid-fast bacili”(AFB) và đại đa số kháng sinh không có tác
dụng đối với vi khuẩn lao.
Một đặc tính quan trọng của vi khuẩn lao là dễ sinh ra các chủng đột biến kháng thuốc
nên phải kết hợp nhiều thuốc trong điều trị, phải điều trị đúng phác đồ.
Ngày nay, các thuốc dùng điều trị lao được chia thành hai nhóm:
+ Thuốc điều trị lao nhóm một “the first-line agents”: nhóm này gồm 5 thuốc là
isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol và streptomycin, chúng được dùng trong mọi
phác đồ điều trị lao. Các thuốc nhóm này có chỉ số điều trị cao, ít độc.
+ Thuốc điều trị lao nhóm hai “the second-line agents”: Các thuốc nhóm này hoạt lực
thấp hơn, độc hơn thuốc nhóm một và chỉ dùng khi bệnh nhân không dung nạp được thuốc
nhóm một hoặc khi vi khuẩn lao kháng thuốc nhóm một. Thuốc nhóm hai gồm kanamycin,
amikacin, capreomycin là dạng thuốc tiêm; ethionamid, cycloserin, PAS…dùng đường
uống.

Ở nước ta, theo chương trình chống lao quốc gia năm 1999, phác đồ điều trị lần đầu
cho bệnh nhân như sau:
Người lớn: 2SHRZE/ 1HRZE/ 5H3R3E3 = 2SIRPE/ 1IRPE/ 5I3R3E3.
Trẻ em: 2HRZ/ 4HR = 2IRP/ 4IR.
Hiện nay trên thế giới, phác đồ điều trị lần đầu cho bệnh nhân bị lao ở những nước có
tỷ lệ mắc bệnh lao cao như ở nước ta là: 2IRPE/ 4IR.
1.1.Thuốc điều trị lao nhóm một (còn gọi là thuốc chống lao thiết yếu; thuốc điều trị
lao tuyến một; the first-line agents)
ISONIAZID
Tên khác: INH
Công thức:

133


C6H7N3O3
ptl: 137,1
Tên khoa học: Hydrazid của acid isonicotinic
Tính chất:
Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, dễ tan trong nước, hơi tan trong ethanol,
rất khó tan trong ether.
Hóa tính:
Hóa tính của isoniazid là hóa tính của nhân pyridin, của nhóm chức hydrazid.
-Đun chế phẩm với natri carbonat khan giải phóng pyridin có mùi đặc biệt.
-Tác dụng với dung dịch bạc nitrat và đun nóng tạo tủa đen của bạc kim loại.
-Dung dịch chế phẩm trong ethanol, khi tác dụng với 1-cloro-2,4-dinitrobenzen trong
môi trường kiềm tạo màu đỏ nâu.
-Dung dịch chế phẩm trong nước, tác dụng với dung dịch đồng sulfat tạo màu xanh da
trời và có tủa. Đun nóng, dung dịch chuyển sang màu xanh ngọc thạch và có bọt khí bay ra.
-Dung dịch chế phẩm trong ethanol, tác dụng với vanilin và đun nóng tạo tủa màu

vàng.
Ngoài các phản ứng trên, có thể định tính isoniazid bằng phương pháp đo quang phổ
hấp thụ vùng tử ngoại, hồng ngoại so với phổ chất chuẩn.
Định lượng:
Bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan, bằng phương pháp đo quang phổ
hấp thụ vùng tử ngoại, bằng phương pháp đo brom hoặc iod.
Trong phương pháp đo brom, chất chuẩn có thể là dung dịch brom chuẩn, dung dịch
kali bromat chuẩn và lượng brom dư được xác định bằng phương pháp đo natri thiosulfat
hoặc đo nitrit.
Công dụng:
Isoniazid có tác dụng ức chế việc tổng hợp acid mycolic, thành phần cơ bản của thành
tế bào vi khuẩn lao, phá vỡ thành tế bào nên vi khuẩn lao bị chết.
Chỉ định:
Dùng phối hợp các thuốc khác để điều trị tất cả các dạng lao, kể cả lao màng não.
Uống hoặc tiêm bắp ngày 1 lần, người lớn 300 mg, trẻ em 10 mg/kg cân nặng.
Dạng bào chế: siro, viên nén, thuốc tiêm.
PYRAZINAMID
Công thức:

C5H5N3O

ptl: 123,1

134


Tên khoa học: Pyrazin-2-carboxamid
Tính chất:
Lý tính:
Bột kết tinh trắng, hơi tan trong nước, khó tan trong ethanol và dicloromethan, rất khó

tan trong ether.
Hóa tính:
Hóa tính của pyrazinamid là hóa tính của nhân pyrazin và của nhóm chức amid.
Pyrazinamid hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại, dễ bị thủy phân khi đun với dung dịch kiềm, có
thể tạo muối khi tác dụng với các muối khác.
-Dung dịch chế phẩm 0,005% trong nước, ở vùng sóng từ 290 – 350 nm có một cực
đại hấp thụ ở 310 nm. Dung dịch chế phẩm 0,0001% trong nước ở vùng sóng từ 230 – 290
nm có một cực đại hấp thụ ở 268 nm với độ hấp thụ riêng từ 640 đến 680.
-Đun sôi chế phẩm trong dung dịch natri hydroxyd, hơi bốc lên làm xanh giấy quỳ đỏ.
-Tác dụng với dung dịch sắt (II) sulfat tạo màu vàng, thêm dung dịch natri hydroxyd
loãng, màu biến sang xanh đen.
Định lượng:
Bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan; bằng phương pháp đo quang phổ
hấp thụ tử ngoại (thường đo ở 268 nm, lấy giá trị A (1%, 1 cm) tại bước sóng này là 650 để
tính kết quả); bằng phương pháp đo amoniac giải phóng sau khi thủy phân.
Công dụng:
Dùng phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị bệnh lao. Pyrazinamid có tác
dụng kìm hoặc diệt vi khuẩn lao tùy theo nồng độ và độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với
thuốc. Ở pH thấp (như trong các đại thực bào), pyrazinamid có tác dụng mạnh nhất nên
được dùng để diệt các vi khuẩn lao chuyển hóa chậm. Do độc với gan, dễ tạo các chủng đột
biến kháng thuốc và không có tác dụng đối với vi trùng lao không hoạt động chuyển hóa
nên pyrazinamid không dùng điều trị lao dài ngày.
Khi dùng có thể gây đau khớp, viêm khớp do gout, độc với gan.
ETHAMBUTOL HYDROCLORID
Công thức:

C10H24N2O2. 2HCl
ptl: 277,2
Tên khoa học: 2,2’-(điethylendiimino)-dibutanol dihydroclorid
Tính chất:

Lý tính:
Bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng, dễ tan trong nước, tan trong ethanol, rất khó tan
trong ether, cloroform. Ethambutol vững bền với nhiệt độ và ánh sáng, dễ hút ẩm. Điểm
chảy khoảng 2020C.
Hóa tính:

135