(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

1

TV N
Felodipin là thu c đi u tr t ng huy t áp v i nhi u u đi m nh : Tác d ng
ch n l c trên c tr n h ti u đ ng m ch làm gi m huy t áp, không gây h huy t áp
th đ ng nên an toàn, phù h p đ s d ng dài ngày và v i ng

i cao tu i, không

có nguy c tích l y thu c khi đi u tr kéo dài,... Tuy nhiên, felodipin r t ít tan
trong n

c, li u s d ng nh nên c n đ

c ki m soát t c đ gi i phóng. Bên c nh

đó, các ch ph m ch a felodipin do ph i s d ng th

ng xuyên và kéo dài nên d

gây khó kh n trong vi c tuân th đi u tr và các tác d ng b t l i cho ng
Thu c gi i phóng kéo dài qua đ
l n dùng thu c, gi m dao đ ng n ng đ d

ng u ng đ

i b nh.

c phát tri n nh m gi m s

c ch t trong máu, t ng h p thu,… nên

giúp làm t ng hi u qu đi u tr và gi m tác d ng không mong mu n. Có nhi u
ph
d

ng pháp khác nhau đ bào ch d ng thu c gi i phóng kéo dài nh : Bào ch
i d ng c t tr khu ch tán ho c c t tr

ng n , bao màng polymer khu ch tán

ho c k t h p c hai k thu t trên, bào ch thu c d
Trong s đó, s d ng nguyên lý b m th m th u là m t h

i d ng b m th m th u,...
ng có nhi u u đi m rõ

r t và thi t th c so v i các thu c gi i phóng kéo dài khác nh : Thích h p v i h u
h t các lo i d

c ch t, gi i phóng d

phóng h u nh không b

nh h

c ch t theo đ ng h c b c không, t c đ gi i

ng b i đi u ki n

đ

ng tiêu hóa,… Hi n nay,

hai h phân ph i thu c có ki m soát theo c ch th m th u đ
là b m th m th u quy

c s d ng r ng rãi

c và b m th m th u kéo - đ y, trong đó b m th m th u

kéo - đ y có nhi u u đi m v ki m soát gi i phóng d
d

c ch t có đ tan khác nhau, đ c bi t là các d

n

c.

c ch t và phù h p v i các

c ch t li u th p và ít tan trong

Chính vì v y, đ ti n t i ch đ ng s n xu t thu c trong n

c v i ch t l

ng

cao, vi c nghiên c u phát tri n d ng thu c gi i phóng kéo dài ch a felodipin ng

d ng công ngh b m th m th u kéo - đ y là h
l n v i khoa h c bào ch và th c t lâm sàng.

ng đi có tính kh thi, có ý ngh a
tài lu n án “Nghiên c u bào

ch viên felodipin 5 mg gi i phóng kéo dài theo c ch th m th u” đ

c ti n


2

hành v i các m c tiêu sau:
1. Bào ch đ

c viên nén felodipin 5 mg gi i phóng kéo dài 12 gi theo

c ch b m th m th u kéo - đ y
2. Xây d ng đ

quy mô 10.000 viên/lô.

c tiêu chu n c s vƠ đánh giá đ

n đ nh c a ch

ph m nghiên c u.
3. B

c đ u đánh giá t

ng đ

so v i viên đ i chi u Felutam CR 5 mg.

ng sinh h c c a ch ph m nghiên c u


3
CH

NG 1

T NG QUAN
1.1. FELODIPIN VÀ NGHIÊN C U BÀO CH

FELODIPIN TÁC D NG

KÉO DÀI
1.1.1. Felodipin
1.1.1.1. Công th c hóa h c
- Công th c c u t o:

- Công th c phân t : C18H19Cl2NO4
- Kh i l

ng phân t (MW): 384,25

- Tên khoa h c: () Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylat [1].

1.1.1.2. Tính ch t lý hóa
Felodipin (FE)
n

c, tan trong aceton, methanol; đi m nóng ch y 145 °C [2], [3]. Trong H th ng

phân lo i sinh d
n

d ng b t tinh th màu vàng nh t đ n vàng; r t ít tan trong

c h c (BCS), FE thu c phân nhóm 2 g m các ch t ít tan trong

c và th m t t, h s log P 4,36 [3], [4].

1.1.1.3. Ph

ng pháp đ nh l

Theo D

ng

c đi n M (USP) 36 [1], đ nh l

gi i phóng (GP) kéo dài b ng ph
c t kích th

ng FE trong nguyên li u và viên

ng pháp s c ký l ng hi u n ng cao (HPLC) v i

c 150 x 4,6 mm, h t nh i 5 m, detector UV, pha đ ng là h n h p

acetonitril - methanol - dung d ch đ m phosphat pH 3  0,05 (2 : 1 : 2) v i t c đ
dòng 1 mL/phút.
a s nghiên c u đ nh l

ng FE trong các ch ph m b ng ph

HPLC pha đ o, s d ng c t C18 kích th
c t C8 kích th

ng pháp

c 250 x 4,6 mm [5], [6], [7], [8] ho c

c 150 x 4,6 mm [9] v i h t nh i 5 m. Pha đ ng th

ng là h n


4
h p acetonitril v i các dung môi khác nh n
n

c [6], [7] ho c amoni acetat [8] hay

c và methanol [9] v i t c đ dòng duy trì 1 mL/phút.

1.1.1.4. D

c đ ng h c

- ả p thu: FE h p thu 98 - 100 % qua đ
chuy n hóa b

ng tiêu hoá sau khi u ng nh ng

c đ u qua gan, sinh kh d ng (SKD) kho ng 10 - 25 %. T c đ

h p thu t ng lên khi u ng thu c vào b a n, n ng đ t i đa trong máu t ng lên t i
60 % khi u ng cùng b a n có l
trong huy t t

ng (HT) đ t đ

ng carbohydrat và ch t béo cao. N ng đ đ nh

c sau khi u ng 2 - 5 gi (d ng GP ngay) [10], [11].

- Phân b : Kho ng 99 % FE trong máu liên k t v i protein, ch y u là
albumin. Th tích phân b là 10 L/kg [3], [10], [11].
- Chuy n hóa: FE chuy n hoá m nh qua gan thành các ch t chuy n hóa
không ho t tính [10].
- Th i tr : Th i tr ch y u (kho ng 70 %) d
qua n

i d ng các ch t chuy n hoá

c ti u, ph n ch a chuy n hoá đào th i qua phân. Th i gian bán th i (t1/2) là

11 - 16 gi .

thanh th i 0,8 L/phút. Không có nguy c tích l y thu c đáng k

khi đi u tr lâu dài [3], [10], [11].
1.1.1.5. Tác d ng d

c lý

FE là m t ch t ch n kênh calci ch m có tính ch t ch n l c thu c d n ch t
1,4 - dihydropyridin.

n ng đ th p, FE c ch calci đi vào t bào c tr n b ng

cách tác đ ng đ n kênh calci ch m, d n đ n tác d ng giãn m ch gây h huy t áp.
Do tính ch t ch n l c cao đ i v i c tr n thành ti u đ ng m ch nên FE

li u đi u

tr không gây tác d ng tr c ti p đ n tim, đ c bi t đ n tính co bóp c tim ho c tính
d n truy n. FE có tác d ng ch ng đau th t ng c nh c i thi n cân b ng gi a cung
và c u oxy cho c tim, gi m s c c n đ ng m ch vành và ch ng co th t đ ng m ch
vành. FE không gi n

c và mu i khi đi u tr lâu dài, không nh h

ng đ n

chuy n hoá glucid và lipid [10].
1.1.1.6. Ch đ nh, li u dùng và cách dùng
* Ch đ nh và li u dùng:
-

i u tr t ng huy t áp: Li u kh i đ u

ng

i l n là 5 mg/ngày, li u duy


5
trì là 2,5 - 10 mg/ngày. Li u c n đi u ch nh theo đáp ng c a ng

i b nh và s

dung n p thu c sau kho ng 2 tu n s d ng.
- D

phòng đau th t ng c n đ nh: Kh i đ u 5 mg/ngày, t ng lên 10

mg/ngày n u c n [2], [10].
* Ch ng ch đ nh: Quá m n v i dihydropyridin, nh i máu c tim c p
(trong vòng 1 tháng), suy tim m t bù ho c ch a ki m soát đ
không n đ nh, các bi t d

c, đau th t ng c

c ch a d u th u d u khi b t c ru t [10].

1.1.1.7. M t s ch ph m d ng tác d ng kéo dài c a felodipin
B ng 1.1. M t s ch ph m d ng tác d ng kéo dài c a felodipin
Ch ph m

HƠm l

Felodil ER

5 mg

Felodipin Stada
5mg retard

5 mg

Felutam CR

5 mg

Flodicar MR

5 mg

Mibeplen

5 mg

Plendil

5 mg

Plendil Plus

ng

FE 5 mg,
metoprolol
succinat 47,5 mg

D ng bƠo ch
Viên nén bao phim
GP kéo dài
Viên nén bao phim
GP kéo dài
Viên GP
có ki m soát
Viên nén bao phim
GP kéo dài
Viên nén bao phim
tác d ng kéo dài
Viên nén
GP kéo dài
Viên nén
GP kéo dài

Hưng s n xu t

N

cs n
xu t

Korea United
Hàn Qu c
Pharm. Inc.
Liên doanh Stada
Vi t Nam
- Vi t Nam
Vellpharm
Vi t Nam
Vi t Nam
Pymepharco

Vi t Nam

Liên doanh Hasan
Vi t Nam
- Dermapharm
AstraZeneca AB Th y i n
AstraZeneca AB Th y i n

1.1.2. Các nghiên c u bào ch felodipin tác d ng kéo dài
H c t là d ng bào ch ít ph c t p nh t đ đ t đ
th s n xu t v i quy trình và thi t b thông th
ch t (DC) có hàm l

ng, ng d ng đ

c có kh n ng tr

c cho các d

c

ng t th p đ n cao v i tính ch t lý hóa khác nhau [12]. a s

nghiên c u bào ch viên FE GP kéo dài h c t thân n
n

c GP có ki m soát vì có

c s d ng polymer thân

ng n là hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) v i đ

nh t khác nhau làm polymer ki m soát GP: H c t FE đ

c bào ch b ng ph

ng


6

pháp d p th ng, s d ng các polymer HPMC (E4MCR và K100M) và polyethylen
oxyd (PEO) đ kéo dài GP, k t qu cho th y công th c t i u ch a 41,7 %
E4MCR GP kéo dài FE in vitro lên đ n 10 gi t
Plendil v i h s t
ch b ng ph

ng t nh viên đ i chi u

ng đ ng 2 = 68,28 [13]; Viên nén FE GP kéo dài đ

c bào

ng pháp d p th ng v i các HPMC có đ nh t khác nhau, k t qu

cho th y công th c ch a 26,6 % E4MCR và 9,4% E15LV đ t yêu c u v ch tiêu
đ hòa tan theo USP và có đ th hòa tan đ

c coi là gi ng viên đ i chi u Plendil

v i h s 2 = 80,08 [14]; Viên nén FE d ng c t bao phim GP kéo dài bào ch
b ng ph

ng pháp t o h t

t v i các HPMC có đ nh t khác nhau, s d ng ch t

di n ho t Cremophor RH40 làm t ng đ tan c a FE, nghiên c u đã l a ch n đ

c

công th c ch a 44,1 % Methocel E50 Premium có h s 2 = 83,5 so v i viên đ i
chi u Plendil đ nâng c p quy trình [15]. Do FE đ
ru t non và có đ tan cao h n trong môi tr

c h p thu

ph n trên c a

ng acid nên Talukdar A. và c ng s

[16] đã phát tri n h c t l u t i d dày d ng viên n i s i b t, s d ng k t h p
polymer a n

c HPMC và polymer k n

c Carbopol đ GP có ki m soát FE

đ u ru t non trong 12 gi , giúp c i thi n đ tan và SKD, đ ng th i t o đi u ki n
h p thu t i đa DC và gi m tác d ng không mong mu n gây kích ng d dày, bu n
nôn c a FE. Lee K.R.và c ng s [17] đã phát tri n viên nén GP có ki m soát ch a
FE b ng cách t ng đ tan trong n
tr

c c a FE v i poloxamer và s d ng polymer

ng n Carbopol làm v t li u t o c t, giúp GP có ki m soát FE trong 24 gi

đ u g n nh theo đ ng h c b c không khi hàm l

ng Carbopol t ng đ n 5 ho c

10 %. Tejaswi M. và c ng s [18] đã bào ch viên nén d ng c t s d ng polymer
t ng h p t tinh b t là tinh b t - urê - borat giúp GP DC ch m và kéo dài trên 24
gi theo đ ng h c b c không v i hi u qu kéo dài GP t t h n HPMC và natri
carboxy methylcellulose. Trong khi đó, Kumar S.K. và c ng s [19] l i phát tri n

viên FE GP có ki m soát h c t không thân n
n

c bào ch v i các polymer k

c nh glyceryl monostearat và sáp Carnauba b ng ph

ng pháp d p th ng,

mang l i hi u qu kéo dài GP t i 24 gi .
Nghiên c u GP thu c có ki m soát hi n nay t p trung vào vi c bào ch h


7
nano ho c h vi ti u phân đ ng nh t có kích th
hàm l

c và hình d ng đ nh tr

ng DC cao [20], ví d nh : H vi ti u phân đ ng nh t có kích th

s n bào ch b ng ph

cv i
c đ nh

ng pháp m u hydrogel, s d ng polymer phân h y sinh h c

là poly (lactic-co-glycolic) acid [20]; h nano poly (lactic-co-glycolic) acid bào
ch b ng k thu t b c h i dung môi t nh t

d ng l

ng đ n [21]; h nano t nh hóa s

ng d u propylen glycol dicaprylocaprat khác nhau v i ch t di n ho t là

Cremophor, ch t đ ng di n ho t glyceryl mono và dicaprat nh m c i thi n t c đ
hòa tan c a FE, sau đó bao màng k n

c đ kéo dài GP [22].

Bên c nh đó, các nghiên c u bào ch d ng tác d ng kéo dài c a FE còn t p
trung phát tri n h bình ch a đa đ n v k t h p l i th c a các ch ph m đa đ n v
v i kh n ng đi u ch nh GP DC c a h màng bao polyme. Iovanov R.I. và c ng s
đã thi t k h GP kéo dài lo i bình ch a c a FE d

i d ng pellet n p h phân tán

r n c a FE v i PVP [23] ho c h t n p FE [24] bao màng EC và dùng HPMC đ
nh t th p làm ch t t o l b ng ph

ng pháp bao t ng sôi đ ki m soát GP DC

trong 12 gi .
Tuy nhiên, h c t và bình ch a có h n ch là SKD thay đ i do các y u t
sinh lý khác nhau nh th c n, pH và nhu đ ng đ

ng tiêu hóa [25], [26]. Trong

khi đó, h phân ph i thu c theo c ch th m th u s d ng áp su t th m th u

(ASTT) làm đ ng l c GP nên GP thu c có th đ

c ki m soát

t c đ h ng đ nh

v i u đi m là đ c l p v i thành ph n và đi u ki n th y đ ng h c c a môi tr
gi m thi u nh h

ng,

ng c a th c n [27], [28].

1.2. B M TH M TH U KÉO -

Y

1.2.1. T ng quan v h th m th u dùng đ

ng u ng

1.2.1.1. Khái ni m
Th m th u là quá trình chuy n đ ng c a các phân t ch t tan t n i có n ng
đ th p sang n i có n ng đ cao h n qua m t màng bán th m. S chênh l ch áp
su t hai bên màng đ ng th i v i vi c di chuy n c a ch t tan qua màng đ

c đ nh

ngh a là ASTT. H th m th u là h phân ph i thu c s d ng các nguyên t c c a
ASTT đ ki m soát GP DC [29], [30], [31].

8

1.2.1.2. Phân lo i
H th m th u dùng đ

ng u ng có th phân lo i d a theo c u t o, g m:

- B m th m th u m t khoang: EOP.
- B m th m th u đa khoang: B m th m th u kéo - đ y (Push - pull osmotic
pump - PPOP), b m th m th u có khoang th hai không giãn n (Osmotic pump
with non expanding second chamber).
- H đ c bi t: B m th m th u ki m soát b ng đ x p c a màng (Controlled
porosity osmotic pump - CPOP), b m th m th u bùng màng (Osmotically bursting
osmotic pump), b m th m th u d ng sandwich (Sandwiched osmotic tablet
systems), b m th m th u OROS-CT (Oral osmotic - colon targeted), b m th m
th u L-OROS (Liquyd - oral osmotic system), viên th m th u đ ng nh t
(Monolithic osmotic tablet), b m th m th u cho các DC không tan (Osmotic pump
for insoluble drugs) [29], [31].
1.2.2. T ng quan v b m th m th u kéo - đ y
1.2.2.1. C u t o
PPOP là m t lo i b m th m th u quy

c c i ti n g m m t viên nhân hai

ho c ba l p, trong đó có m t l p đ y và m t ho c nhi u l p ch a DC. Thông
th

ng, PPOP đ

c bào ch d

i d ng viên hai l p g m:

+ L p th nh t là l p ch a DC, polymer có MW th p, tá d
th u và các TD khác (th

ng chi m 60 - 80 % tr ng l

+ L p th hai là l p đ y g m polymer tr
th u, TD t o màu và các TD thích h p khác (th

c (TD) th m

ng viên).

ng n có MW cao h n, TD th m
ng chi m 20 - 40 % tr ng l

ng

viên).
Hai l p đ

c bào ch riêng và liên k t v i nhau nh l c nén đ t o thành

viên nhân hai l p. Viên nhân đ

c bao b ng màng bán th m, có khoan mi ng GP

trên m t l p DC [25], [29], [31], [32].
M t s d ng bi n đ i c a h này nh : H kéo - đ y mu n ( ng d ng trong
Covera HS, m t công th c GP kéo dài c a verapamil), h kéo - đ y nhi u l p (mô
hình GP mu n ho c theo nh p), h dính - đ y (mô hình GP mu n, quy

c ho c


9
theo nh p đ phân ph i thu c không tan c n đ a l
1.2.2.2. C ch gi i phóng d

ng l n) [33].

c ch t

Khi ti p xúc v i d ch tiêu hóa, n

cđ

c hút vào viên nh TD th m th u

trong c hai l p, hydrat hóa polymer c a c l p DC và l p đ y. B n ch t polymer
c a l p DC cho phép hòa tan ho c phân tán DC t o thành dung d ch hay h n d ch
DC.

ng th i, l p đ y tr

ng n t o áp l c đ y dung d ch ho c h n d ch DC ra

ngoài qua mi ng GP đ n khi GP hoàn toàn DC (Hình 1.1) [28], [29], [31], [34].

Hình 1.1. Quá trình gi i phóng d

c ch t c a b m th m th u kéo - đ y

* Ngu n: theo Babasaheb B. (2014) [35]

1.2.2.3.
-

u nh

c đi m

u đi m:

+ Có th phân ph i các DC d tan và ít tan trong n

c theo đ ng h c b c

không đ n khi GP h t DC.
+ GP thu c t h đ c l p v i tính ch t c a DC và đi u ki n sinh lí bên
ngoài (pH c a môi tr
c a th c n (t

ng và nhu đ ng đ

ng tác v i th c n th

+ T c đ GP đ c l p v i kích th
+ Có th đ t đ
ng trình.

ng th y trong tr

ng nh t

ng h p DC ít tan).

c mi ng GP trong m t gi i h n.

c t c đ GP cao h n so v i h khu ch tán có ki m soát.

+ Có th bào ch d
theo ch

ng tiêu hóa), ít ch u nh h

i d ng GP mu n, GP theo nh p, GP bi n đ i và GP


10
+ Gi m s l n dùng thu c, c i thi n kh n ng dung n p c ng nh s tuân
th c a b nh nhân.
+ Gi m tác d ng không mong mu n c a thu c.
+T
- Nh

ng quan in vitro - in vivo đ t đ

c

m c cao.

c đi m:

+ C n thi t b d p viên hai l p và thi t b đ c bi t đ t o mi ng GP.
+ C n s d ng thêm TD màu đ phân bi t hai l p ho c thi t b t o mi ng
GP DC có kh n ng xác đ nh đúng m t c n khoan.
+ Th i gian ti m tàng (Lag time - Tlag) dài.
+ C n ki m soát quá trình bao vì l p bao không đ u s d n đ n mô hình GP
thu c khác nhau gi a các lô và nguy c bùng li u do h ng màng bao.
+ Có kh n ng gây t c đ
+ Nguy c kích ng, loét đ

ng tiêu hóa.
ng tiêu hóa do GP dung d ch bão hòa DC.

+ Chi phí s n xu t cao [25], [28], [34], [36].
1.2.2.4. Thành ph n c u t o
a. Thành ph n viên nhân
-D

c ch t: DC ít tan ho c có đ tan trung bình trong n

c v i t1/2 ng n,

dùng đi u tr các b nh m n tính là l a ch n hoàn h o cho PPOP. Các DC nh

nifedipin, glipizid, diltiazem, verapamil,… đã đ

c bào ch thành công d

i d ng

PPOP [25].
- TD th m th u: TD th m th u là thành ph n thi t y u c a b m th m th u
giúp duy trì gradient n ng đ hi u qu qua màng, có tác d ng hút n

c và duy trì

s GP DC n đ nh trong h đã hydrat hóa. Các ch t có th s d ng làm TD th m
th u là: Mu i tan trong n

c c a acid vô c (kali clorid, natri clorid, kali sulfat,

natri sulfat,…), mu i tan trong n

c c a acid h u c (kali acetat, natri acetat, natri

citrat,…), carbohydrat (glucose, lactose,…), amino acid tan trong n
leucin,…) và các polymer h u c (HPMC, PVP, PEO,…).

c (glycin,

duy trì gradient

th m th u cho h và đ m b o đ th GP mong mu n, natri clorid th

ng đ

cs

d ng làm TD th m th u vì nó có s n, không ph n ng và t o ASTT cao qua màng


11
bán th m. Polymer th m th u đ

c s d ng ch y u trong bào ch PPOP và các

h bi n đ i khác đ ki m soát GP c a các DC ít tan trong n
polymer thân n
xúc v i môi tr

c, có kh n ng tr
ng n

ây là các

ng n đ n m t tr ng thái cân b ng khi ti p

c và gi m t ph n đáng k n

c u trúc polyme. TD th m th u th

c.

cđ

c h p thu bên trong

ng s d ng trong PPOP là natri clorid và kali

clorid.

i v i TD th m th u, hai đ c tính quan tr ng nh t là tính th m và đ tan

trong n

c [25], [33], [37], [38].

- TD phân tán và TD tr

ng n :

c n thêm TD phân tán và polymer tr

phân ph i DC ít tan d

i d ng h n d ch,

ng n [25]. Các polymer có th s d ng

g m natri carboxy methyl cellulose, PEO và HPMC [32]. PEO là polymer thân
n

c th

ng đ

c s d ng nh t trong vi c thi t k công th c viên PPOP do đ c

tính th p, đ tr n ch y và tính ch u nén t t c ng nh kh n ng tr

ng n cao c a

chúng [39]. S d ng PEO trong h PPOP là l a ch n có giá tr đ đi u ch nh đ c
tính hòa tan c ng nh giúp phân tán l p DC t t h n ngay c khi hàm l

ng DC

cao, mà không làm m t đi đ ng h c GP b c không l n s phân ph i đ c l p v i
pH và đi u ki n th y đ ng h c [34]. PEO có MW th p th
tán trong l p DC, trong khi PEO có MW cao h n đ

ng dùng làm TD phân

c s d ng làm TD tr

ng n

trong l p đ y [40], [41], [42], [43],… T l PEO thích h p s giúp t ng t c đ GP
và duy trì GP DC theo đ ng h c b c không [25].
- TD th m hút (Wicking agent): Có vai trò kéo n
vào m ng l

c t môi tr

i l x p trong h , k t qu là hình thành kênh ch a n

ng ngoài
c làm t ng

di n tích b m t ti p xúc. TD th m hút trong PPOP giúp làm t ng t c đ GP DC
qua mi ng GP. TD th m hút th

ng s d ng trong PPOP g m titan dioxid, silicon

dioxid và PVP [25], [35].
b. Thành ph n màng bao
- Màng bán th m: Màng bán th m là màng ch cho n

c đi qua, không

th m ch t tan (DC và TD). GP thu c t h th m th u đ c l p v i pH và nhu đ ng
đ

ng tiêu hóa trong ph m vi r ng do màng th m ch n l c v i n

ly hi u qu quá trình hòa tan kh i tác đ ng c a môi tr

c, do đó cách

ng bên ngoài. T c đ GP


12
in vivo c a h vì th không ph thu c vào v trí c a nó trong đ

ng tiêu hóa.

Ngoài ra, do đ c tính bán th m c a màng, các ion không d dàng trao đ i qua
màng nên GP thu c t h th m th u không ph thu c vào pH c a môi tr

ng xung

quanh. Do màng bao trong h th m th u b n ch t là màng bán th m nên b t k
polymer nào th m n

c nh ng không th m ch t tan c ng có th l a ch n làm

nguyên li u bao màng nh

các ester c a cellulose (cellulose acetat (CA), CA

butyrat, cellulose diacetat, cellulose triacetat,…) và ether c a cellulose nh EC.
Màng bán th m lý t
đ th m n

+

ng ph i đáp ng m t s tiêu chí sau:

c và t

ng đ i không th m các ch t tan đ TD th m th u

không b m t do khu ch tán qua màng. Tuy nhiên, các màng polymer có kh n ng

th m n

c nhi u thì nói chung c ng th m TD th m th u nhi u.

+

đ c ng và không tr

ng n đ gi nguyên hình d ng và kích th

trong su t quá trình ho t đ ng, đ dày đ ch u đ
+T

c

c áp l c bên trong d ng bào ch .

ng thích sinh h c.

+ n đ nh v i c môi tr

ng trong và ngoài h [25], [29], [31], [33].

- Ch t hóa d o: Có kh n ng làm thay đ i tính đàn h i c a polyme, khi n
polymer tr nên m m d o h n và t ng kh n ng ch u áp l c c h c c a màng.
Nh ng thay đ i này có th

nh h

ng đáng k đ n tính th m c a màng. Do đó,

ch t hóa d o có vai trò quan tr ng trong hình thành màng bao và duy trì c u trúc.
Ch t hoá d o th

ng đ

c s d ng đ t o màng có đ th m th p là ethylen glycol

monoacetat và diacetat; đ t o màng có đ th m cao là triethyl citrat, diethyl
tartrat ho c diacetin [25], [33].
- TD t o l : Dùng đ hình thành màng vi x p b ng cách hòa tan ho c n
mòn trong quá trình ho t đ ng c a h . Ch t t o l th

ng đ

c s d ng là natri

clorid, kali clorid, polyhyric alcol và PVP [25].
- TD ch nh dòng: Dùng đ đi u ch nh tính th m d ch l ng c a màng. TD
ch nh dòng thân n
alcol có th đ

c nh PEG (300 - 600 Da), polyalkylen glycol, polyhydric

c s d ng đ t ng t c đ dòng. Trong khi TD k n

c nh diethyl

phthalat ho c dimethoxy phthalat có th dùng đ gi m t c đ dòng [25].

13
- Dung môi bao: Dung môi bao dùng đ hòa tan ho c phân tán polymer và
các TD khác. Các dung môi tr , r ti n, đ c tính th p và d bay h i th

ng đ

dùng làm dung môi bao nh methylen clorid, aceton, methanol, isopropyl, n

c
c,...

hay h n h p dung môi v i t l thích h p [25].
c. Mi ng gi i phóng
Tùy thu c vào quy mô yêu c u, s d ng các ph

ng pháp khác nhau đ t o

mi ng GP trên b m t l p DC c a viên nh :
- Khoan c : Không phù h p v i quy mô s n xu t công nghi p [33].
- Khoan laser: Là ph

ng pháp t o mi ng GP ph bi n nh t, cho phép t o

l kích th

c nh h n mm v i các đ c tính tin c y cao và chi phí th p. Màng h p

th n ng l

ng c a chùm tia laser và nóng lên, sau đó xuyên qua màng t o thành

mi ng GP. Có th ki m soát kích th
chùm tia, th i gian b n, kích th
Th

c mi ng GP b ng cách thay đ i n ng l

ng

c c a chùm tia t i màng và đ dày màng.

ng s d ng chùm tia laser CO2 v i b

c sóng đ u ra là 10,6 m [33], [44].

- S d ng chày có c u t o đ c bi t:
+ Viên đ

c bào ch b ng ph

ng pháp bao d p. TD bao đ

c n p vào

khuôn nén và đ t m t viên nhân lên trên, n p thêm TD bao vào khuôn và d p viên
b ng chày trên có thi t k đ c bi t có th t o l khi d p viên.
+ Thi t b d p viên có chày trên đ
viên tr

c thi t k đ c bi t có th t o m t l trên

c khi bao. Sau khi bao viên, mi ng GP đ

quá trình bao do l trên viên đ

c hình thành t đ ng trong

c hình thành đ r ng và sâu đ l i ít nh t m t

ph n không b bao màng, qua đó GP DC [33], [44].
Các nghiên c u
b ng cách g n kim có đ

tr

ng đ i h c D

c Hà N i tr

c đây t o mi ng GP

ng kính xác đ nh vào tâm c a viên, vuông góc đ

viên r i nhúng viên vào d ch bao [45], [46]. Tuy nhiên, đây là ph

ng kính

ng pháp th

công, ch áp d ng trong phòng thí nghi m. G n đây, các nghiên c u bào ch h
th m th u đã s d ng ph
1.2.2.5. Các y u t

nh h

ng pháp khoan laser đ t o mi ng GP [47], [48], [49].
ng đ n đ ng h c gi i phóng d

c ch t

Nguyên t c phân ph i thu c c a t t c các h th m th u g m ki m soát


14
khu ch tán n

c qua màng bán th m và GP DC qua mi ng GP [50]. M t s mô

hình toán h c đ
ph

c đ xu t cho các h đ n nhân c ng nh PPOP hai l p d a trên

ng trình Starling mô t t c đ dòng qua màng bán th m [51]. T c đ GP DC

qua mi ng GP b ng t c đ v n chuy n n

c qua màng đ

c cho b i ph

A.Lp
dM
( . − P ).C
=
dt
h
Trong đó, A và h là di n tích và đ dày màng; Lp là đ th m n

ng trình:
(1)
c;

là h

và P là chênh l ch ASTT và áp su t

s ph n ánh tính bán th m c a màng;

th y t nh trong và ngoài h ; C là n ng đ dung d ch DC [33].
Ph

ng trình (1) cho th y đ t c đ GP DC t h th m th u tuân theo đ ng

h c b c không c n tho mãn đi u ki n:  . − P = H ng s . Màng bán th m lý
t

ng ch th m n

c và không cho ch t tan đi qua nên

tiêu hóa không đáng k so v i trong nhân nên đ

1. Do ASTT c a đ

ng

h ng đ nh thì ASTT trong h

ph i không thay đ i. N u ch n mi ng GP đ l n và ch n màng có kh n ng ch u
đ

c bi n d ng l n làm gi m thi u áp su t th y t nh trong h thì P  0. Th c t ,
» P khi dùng các mu i MW th p làm TD th m th u.
Do đó, cách t t nh t có th đ đ t đ

c GP h ng đ nh t h th m th u là:

+ L a ch n màng bán th m thích h p và t i u hóa nó (đ duy trì các s
h ng A, h, Lp,

trong ph

ng trình (1) h ng đ nh).

+ Duy trì dung d ch bão hòa ch t tan trong nhân (đ m b o l

ng th a DC

và TD th m th u đ duy trì ASTT trong h và C không đ i) [33], [38], [51].
Nh v y, các y u t

nh h

ng đ n t c đ GP DC g m:

- ASTT: K t qu nghiên c u c a nhi u tác gi cho th y quá trình GP DC t
PPOP ph thu c vào ASTT c a môi tr
môi tr

ng hòa tan: N ng đ ch t t o ASTT trong

ng hòa tan càng cao thì t c đ GP càng gi m [41], [49]. Có th kh ng

đ nh nh h

ng c a ASTT trong GP DC t h th m th u b ng cách ti n hành

nghiên c u GP trong các môi tr

ng có ASTT khác nhau. V đ th bi u di n s

ph thu c c a t c đ GP vào đ chênh l ch ASTT qua màng. M i quan h tuy n
tính đ t đ

c s kh ng đ nh quá trình GP DC t h là theo c ch th m th u. Th c


15

t , ASTT c a đ

ng tiêu hóa không đáng k so v i trong nhân [33]. Do đó, đ GP

DC theo đ ng h c b c không c n duy trì ASTT trong h h ng đ nh. Nh v y,
ASTT t o ra b i các ch t t o ASTT trong nhân là m t y u t quan tr ng ki m soát
t c đ GP DC. Cách đ n gi n và d d đoán nh t đ ASTT trong h không đ i là
l

ng ch t t o ASTT ph i đ đ duy trì dung d ch bão hòa ch t t o ASTT. N u

DC không t o đ
nhân. L
nh h

c ASTT đ m nh thì thêm TD th m th u vào công th c viên

ng và s có m t c a TD th m th u

các l p khác nhau c a viên có th

ng đ n kh n ng GP DC c a h [26], [37], [38].
-

đ th m n

dày màng bao:

dày màng bao là thông s quan tr ng ki m soát t c

c vào h [25]. Theo ph

ng trình (1), t c đ GP DC t h th m th u

t l ngh ch v i đ dày màng bao. M t s nghiên c u bào ch PPOP trên th gi i
cho th y t ng kh i l
t cđ n

ng màng bao d n đ n kéo dài Tlag và GP DC kéo dài h n do

c qua màng ch m h n [36], [37], [52]. Theo nghiên c u c a Shah A. và

c ng s [40], g n 50 % DC không đ
l

c GP trong 24 gi t PPOP khi t ng kh i

ng màng bao 20 %, trong khi h n 80 % DC GP theo đ ng h c b c không trong

24 gi t các công th c ch t ng kh i l

ng màng bao 10 % v i t l DC : PEO

WSR N80 là 1 : 1.
c mi ng gi i phóng: Kích th

- Kích th

c mi ng GP ph i đ

c t i u hóa

đ ki m soát GP DC theo đ ng h c b c không. N u mi ng GP quá nh s làm
t ng áp su t th y t nh trong nhân có th d n đ n bi n d ng h và quá trình GP DC
không th đoán tr

c, đ ng th i khó GP đ l

khác, mi ng GP c ng không đ
tán ra ngoài qua mi ng GP.
th

ng DC đ có tác d ng đi u tr . M t

c quá l n do dung d ch hòa tan có th b khu ch
đ tđ

c GP t i u theo đ ng h c b c không, kích

c mi ng GP ph i đ nh đ h n ch khu ch tán DC, đ ng th i ph i đ l n đ

gi m thi u áp l c th y t nh hình thành trong h .

ng kính mi ng GP đi n hình

trong b m th m th u kho ng t 0,6 - 1 mm [25], [31], [33].
Kích th

c t i u c a mi ng GP có th đ
 L.V 8 

AS = 

 t P 

c tính theo công th c:

1/ 2

(2)


16
Trong đó, AS là di n tích m t c t ngang c a mi ng GP; L là đ

ng kính

mi ng GP; V/t là th tích GP trong m t đ n v th i gian;  là đ nh t c a dung
d ch ch t tan [31].
Nghiên c u GP in vitro t PPOP c a Malaterre V. và c ng s [34] cho th y
đ

ng kính mi ng GP trong ph m vi nh t đ nh (0,5 - 1,5 mm) không nh h

ng

đ n GP DC.
- Lo i và đ c tính c a màng bán th m:
Theo ph

ng trình (1), t c đ GP t l thu n v i di n tích màng và tính

th m c a màng v i n
th m ch n l c v i n

c.

c tính quan tr ng nh t c a màng bán th m là tính

c (  1). Khi tính th m ch n l c gi m ( gi m), TD th m

th u th m qua màng ra môi tr
đ nh trong viên nhân. Xu h

ng xung quanh d n đ n khó duy trì ASTT h ng

ng chung là các màng th m t t v i dung môi (n

c)

c ng th m nhi u h n v i ch t tan (TD th m th u) [38].
Màng bán th m th

ng s d ng trong PPOP g m các ester c a cellulose

nh CA và CA phthalat. Tính th m n

c c a màng CA t

ng đ i cao và có th d

dàng đi u ch nh b ng cách thay đ i m c đ acetyl hóa. Khi hàm l

ng acetyl

trong CA t ng, tính th m c a màng gi m. Tính th m c a màng có th t ng lên
b ng cách thêm ch t hóa d o do làm t ng h s khu ch tán c a n
ch t ch nh dòng thân n
kh n ng hút n

thân n

c nh PEG 300, 400, 600, 1500, 4000 và 6000 làm t ng

c c a màng [25], [26], [31], [33].

- Lo i và l
đ n tính th m n

c ho c thêm

ng ch t hóa d o: Ch t hoá d o khác nhau có th

nh h

ng

c c a màng polymer c ng nh quá trình GP DC. Ch t hóa d o

c nh PEG, HPMC… làm t ng tính th m c a màng polymer do nhanh

chóng t o ra c u trúc x p nên t ng GP DC, trong khi ch t hóa d o s n

c làm

gi m GP DC [25], [27].
Ketjinda W. và c ng s [27] đã nghiên c u nh h

ng c a lo i ch t hóa d o

đ n đ c tính GP DC t viên th m th u kéo - đ y ch a FE. K t qu cho th y FE GP
t h theo đ ng h c b c không và có th kéo dài t i 12 ho c 24 gi tùy thu c vào
ch t hóa d o s d ng là PEG 400 hay dibutyl sebacat. V i cùng t l polyme, h


17
s d ng dibutyl sebacat có Tlag kéo dài h n (3 - 4 gi ) và GP DC ch m h n khi
dùng PEG 400, do dibutyl sebacat là ch t hóa d o k n
ch n s xâm nh p c a n

c, r t khó th m và ng n

c qua màng, d n đ n làm gi m tính th m c a màng và

gi m GP DC. Trong khi đó, PEG 400 thân n

c có th d dàng hòa tan t o ra m t

c u trúc x p làm t ng tính th m c a màng và t ng GP DC t viên.
Malaterre V. và c ng s [28] đã kh o sát vai trò và nh h
đ nh l

ng mang tính

ng c a nh ng y u t quan tr ng đ n GP DC t PPOP. K t qu nghiên c u

cho th y đ ng h c GP đ

c ki m soát ch y u b i b n y u t , trong đó có t l

PEG trong màng. Vai trò PEG trong màng v a làm ch t hóa d o v a làm TD t o
l . T l PEG/CA lên đ n 1/4 s ki m soát đáng k t c đ GP; nh ng v i t l trên
1/4, t c đ GP không b

nh h

ng đáng k . Khi t l PEG/CA trên 1/3, màng

không còn tính bán th m mà cho phép khu ch tán DC qua màng dù viên không
khoan mi ng GP. Nghiên c u c a Zhang Z. và c ng s [36] c ng cho th y t l
PEG trong màng bao có nh h
nh h

ng nhi u đ n GP DC, trong khi lo i PEG không

ng nhi u.
-

tan đóng vai trò quan tr ng đ i v i t c đ GP DC. DC

tan c a DC:

ít tan và tan v a là nh ng ng c viên lý t

ng cho h PPOP [25].

Tuy nhiên, theo nghiên c u c a Malaterre V. và c ng s [28], [34], tính
ch t c a DC không nh h

ng đáng k đ n GP DC t PPOP, vì DC đ

d ng m t dung d ch ho c h n d ch có đ nh t t

c GP d

ng đ i cao.

Missaghi S. và c ng s [37] đã bào ch PPOP v i các DC có hàm l
đ tan trong n

i

ng và

c khác nhau (glipizid, theophylin, acetaminophen và verapamil

HCl) và th y r ng: H PPOP chu n có th phù h p cho các DC có đ tan khác
nhau v i hàm l

ng d

i 25 % kl/kl trong công th c l p DC. Hàm l

c n đi u ch nh công th c, quá trình t o h t và kích th

ng cao h n

c viên đ đ t đ

c đ ng

h c GP b c không.
- Viên nhân: GP DC t PPOP th

ng đ

c đi u ch nh b ng cách thay đ i

các đ c tính c a màng bán th m. Tuy nhiên, công th c viên nhân c ng có vai trò
quan tr ng trong GP DC, bao g m: Hàm l

ng DC, v trí và t l TD th m th u,


18
lo i và l

ng c a các polymer (PEO) trong c hai l p [25], [34], [37].

C ch GP DC t PPOP đã đ
b ng c ng h

c Malaterre V. và c ng s [51] nghiên c u

ng t cho th y: (i) Quá trình hydrat hóa và tr

ng n ph thu c ch

y u vào thành ph n viên nhân; (ii) ASTT cao t o ra do l p đ y có th d n đ n GP
DC không đ y đ ; (iii) Quá trình hydrat hóa c l p DC và l p đ y c n ph i đ

c

cân b ng thích h p đ phân ph i thu c hi u qu . GP DC không đ y đ liên quan
đ n hàm l

ng DC cao và hydrat hóa không đ ng nh t. Y u t quan tr ng cho quá

trình hydrat hóa và GP DC là hàm l

ng DC, t l và v trí c a TD th m th u,

MW c a PEO t o c t.
Malaterre V. và c ng s [34] đã nghiên c u nh h

ng c a công th c viên

nhân đ n đ ng h c GP DC. K t qu nghiên c u cho th y đ ng h c GP đ

c đi u

ch nh hi u qu b ng cách thay đ i t l TD th m th u ho c MW c a polymer l p
DC, thay vì thay đ i các đ c tính c a màng.
mu n đ t đ

ng h c GP DC b c không mong

c v i t t c các công th c có ch a trên 10 % TD th m th u trong l p

DC. Quá trình GP DC b trì hoãn kho ng 1,5 gi nh ng không nh h

ng t i t c

đ GP khi đi u ch nh MW PEO trong l p DC t 200 lên 400 kDa, tuy nhiên
không có s thay đ i khi chuy n t PEO 400 lên 600 kDa. T l l p DC/l p đ y,
MW c a PEO l p đ y không nh h

ng đáng k đ n GP DC. Nh v y, t l TD

th m th u cao và l a ch n polymer có đ nh t phù h p có th đ m b o GP thu c
hoàn toàn theo đ ng h c b c không v i hàm l

ng DC cao lên đ n 20 %.

Zhang Z. và c ng s [36] khi nghiên c u quá trình GP t PPOP c a các DC
không tan trong n
GP DC. Khi l

c đã th y r ng: Lo i PEO trong l p DC nh h

ng nhi u đ n

ng PEO trong l p DC t ng thì t c đ GP gi m, còn khi l

ng

PEO trong l p DC không đ ho c PEO có đ nh t quá th p thì k t t a thu c có
th x y ra. Tuy nhiên, đ c tính GP không b
l pđ yv il

ng đ . TD th m th u

nh h

ng b i MW c a PEO trong

l p DC có nh h

ng l n đ n GP DC, t c

đ GP ch m l i khi không s d ng natri clorid. Trong khi đó, TD th m th u trong
l p đ y ch có nh h

ng nh đ n GP DC, tuy nhiên màng bán th m có th b v

khi TD th m th u làm l p đ y giãn n nhanh.


19
Missaghi S. và c ng s [37] đã nghiên c u các y u t quan tr ng (MW c a
PEO, t l và v trí c a TD th m th u) trong thi t k công th c viên PPOP hai l p.

K t qu nghiên c u cho th y n u công th c l p DC s d ng PEO có đ nh t cao
s kéo dài Tlag, trong khi đó TD th m th u natri clorid s làm Tlag ng n h n và t c
đ GP DC nhanh h n. Công th c l p đ y không b

nh h

ng m nh khi thay đ i

đ nh t c a PEO (MW 4.000.000 - 7.000.000 Da) hay t l TD th m th u t 10 35 % kl/kl. GP DC không hoàn toàn và đ tuy n tính gi m đi khi không có natri
clorid trong l p đ y. Tuy nhiên, t l natri clorid cao (50 và 75 % kl/kl) trong l p
đ y s d n đ n GP DC không hoàn toàn, có th do l
đ y tr

ng PEO gi m đi làm l p

ng n không đ .
Nh v y, công th c l p DC và màng bán th m là nh ng y u t quan tr ng

nh h

ng đ n đ ng h c GP c a PPOP.

1.2.3. Các nghiên c u bào ch b m th m th u kéo - đ y
Báo cáo đ u tiên v PPOP hai l p vào nh ng n m 1980 và PPOP đã đ

c

s d ng thành công đ ki m soát GP DC trong hai th p k qua [25].
PPOP mang l i ph

ng pháp tin c y đ bào ch DC không tan d

i d ng h

th m th u, nh ng đ n nay v n t n t i m t b t l i c a PPOP thông th

ng là k

thu t s n xu t ph c t p. PPOP thông th

ng đ

c bào ch d ng viên hai l p g m

m t l p ch a DC và m t l p đ y, mi ng GP n m bên l p DC. Vì đa s DC và TD
đ u màu tr ng ho c không màu nên đ hai l p c a viên nhân có màu s c khác
nhau ph i s d ng ch t màu vô c (nh s t oxyd), đ ng th i c n thi t b xác đ nh
màu đ đ m b o mi ng GP đ

c khoan trên b m t l p DC. Nh

c đi m c n xác

đ nh m t (xác đ nh màu) đ phân bi t hai l p c a viên khi n k thu t s n xu t
PPOP ph c t p và t ng nguy c gây h ng s n ph m. M t s nghiên c u đã ti n
hành so sánh PPOP thông th

ng ch có mi ng GP trên b m t l p ch a DC v i

PPOP khoan mi ng GP cùng đ

không tan trong n

ng kính trên c hai m t viên, s d ng các DC

c nh indapamid, gliclazid, dipyridamol làm mô hình nghiên

c u. K t qu nghiên c u cho th y đ c tính GP DC t hai lo i PPOP không có s
khác bi t đáng k . Do không c n xác đ nh m t c n khoan nên lo i PPOP m i giúp


20
đ n gi n hóa quy trình s n xu t và gi m giá thành, phù h p v i quy mô s n xu t
công nghi p h n so v i lo i thông th

ng [36], [53].

Nhi u tác gi đã xây d ng thành công PPOP hai l p có th ki m soát GP
DC theo đ ng h c b c không trong th i gian dài, đ c l p v i pH và t c đ khu y
cho các DC ít tan nh

lithi carbonat (v i hàm l

ng cao đ n 400 mg) [41],

nicardipin HCl [42], FE [43], glipizid [49], hay DC tan trong n
HCl [40]. Viên PPOP đ

c bào ch b ng ph

s d ng PEO có MW th p làm TD phân tán

tr

c nh ropinirol

ng pháp d p th ng hay xát h t

t,

l p DC và PEO có MW cao làm TD

ng n trong l p đ y, sau đó bao màng bán th m CA v i ch t hóa d o thích

h p (đa s là PEG).
H u h t các nghiên c u dùng PEO có MW cao làm polymer tr

ng n

trong l p đ y [34], [37], [42], [43], … Trong khi đó, Ketjinda W. và c ng s [27]
l i s d ng ph c h p liên polymer (interpolyme) g m chitosan và poly(acrylic
acid) (PAA) v i t l kh i l

ng khác nhau đ bào ch PPOP ch a FE. Viên c u

t o g m hai l p: L p DC ch a FE và PEO, l p polymer tr

ng n ch a ph c h p

chitosan - PAA. Ph c h p liên polymer có kh n ng tr

ng n không b

h

ng b i pH, t o m t c t gi ng gel c ng không b

nh

n mòn giúp duy trì m t th

th ng nh t trong khoang đ y. Quá trình GP DC đ

c ki m soát b i hai c ch liên

ti p: C ch th m th u đ y l p DC ra kh i viên d

i d ng nút do có đ nh t cao,

ti p theo là n mòn các nút DC b đ y ra và hòa tan DC trong môi tr

ng.

Nghiên c u PPOP ch y u t p trung vào vi c ki m soát GP DC, b qua v n
đ ti p theo là s hòa tan DC. M t s tác gi đã nghiên c u s d ng h nano ti u
phân silica mao qu n làm ch t mang đ c i thi n đ tan c a DC sau khi GP t
PPOP. DC ít tan trong n

cđ

c n p trong h nano ti u phân silica mao qu n r i

bào ch PPOP v i PEO MW 100.000 làm TD phân tán và PEO MW 6.000.000
làm TD tr

ng n , bao màng bán th m CA có ch a PEG 6000 đ ki m soát tính

th m c a màng. Nghiên c u th hòa tan in vitro cho th y viên bào ch có th GP
DC x p x đ ng h c b c không trong kho ng th i gian kéo dài. K t qu nghiên
c u đã ch ng minh PPOP k t h p v i h nano ti u phân silica mao qu n s làm


21
t ng SKD c a DC ít tan, đ ng th i ki m soát hi u qu quá trình GP, gi m bi n
đ ng n ng đ DC trong HT, t đó gi m tác d ng không mong mu n c a thu c
[43], [52].
Zhang Z. và c ng s [54] đã thi t k m t h chuyên bi t đ xây d ng công
th c và phát tri n PPOP cho các DC ít tan trong n

c v i hàm l

ng t 1,5 - 200

mg, trong đó các thành ph n viên nhân chi m t l nh sau: TD phân tán s d ng
PEO MW 100.000 - 1.000.000 ho c HPMC v i hàm l
(kl/kl); TD tr

ng g p 0,8 - 200 l n DC

ng n là PEO MW 200.000 - 6.000.000 chi m 10 - 100 % (kl/kl)

trong l p DC; TD th m th u (natri clorid, kali clorid, glucose, xylitol…) trong l p

DC chi m 0 - 10 % (kl/kl), trong l p đ y chi m t l 0 - 50 % (kl/kl) so v i TD
tr

ng n ; TD dính (PVP) trong c hai l p chi m 0 - 10 % (kl/kl) l p đó; TD màu

dùng oxyd s t v i t l 1 - 4 % (kl/kl) l p đ y. Viên nhân có đ c ng t 4 - 16
kg/cm2 đ

c bao màng CA v i kh i l

ng màng bao chi m 0 - 20 % (kl/kl) viên

nhân và ch t t o l (PEG, natri clorid, kali clorid, glucose, PVP) có t l 0 - 40 %
(kl/kl) màng. Mi ng GP đ

c khoan trên m t l p DC ho c

c 2m tv iđ

ng

kính t 0,4 - 1,2 mm.
Bên c nh đó, m t s tác gi còn nghiên c u bào ch các d ng bi n đ i c a
PPOP nh : H th m th u kéo - đ y hai l p bi n đ i d a trên thi t k c b n c a
các lo i b m th m th u đ

ng u ng nh CPOP, EOP và PPOP giúp GP ki m soát

đ ng th i c theophylin và salbutamol sulfat trong kho ng th i gian kéo dài (16 20 gi ), trong đó DC tan trong n

cđ

c đ a vào l p đ y v i hydrogel tr

là PEO r i bao màng ki m soát đ x p thay vì màng bán th m thông th

ng n
ng [55];

Viên th m th u kéo - đ y ba l p có th ki m soát GP paliperidon v i t c đ t ng
d n trong 24 gi đ

c thi t k g m m t viên nhân ba l p v i hai l p DC có hàm

l

ng khác nhau và m t l p đ y, bao màng bán th m EC ho c CA, mi ng GP

đ

c khoan laser trên đ nh l p DC th nh t c a viên [56].
Nh v y, phát tri n viên th m th u FE GP kéo dài theo c ch PPOP là m t

h

ng đi có tính kh thi cao đ t o ra m t d ng bào ch có kh n ng ki m soát quá

trình GP DC theo đ ng h c b c không trong m t th i gian dài.

22
1.3. NGHIÊN C U

ÁNH GIÁ SINH KH

D NG VẨ T

NG

NG

SINH H C CÁC CH PH M CH A FELODIPIN
1.3.1. T ng quan v sinh kh d ng vƠ t

ng đ

ng sinh h c

1.3.1.1. T ng quan v sinh kh d ng
a. Các ph

ng pháp đánh giá sinh kh d ng

* Ph

ng pháp d

c đ ng h c (D ả): Là ph

ng pháp nghiên c u các

thay đ i n ng đ c a DC và/ho c ch t chuy n hóa có tác d ng c a nó trong c th
ng

i ho c đ ng v t sau khi dùng các ch ph m. Trong đó, đ nh l

DC trong máu là ph

ng n ng đ

ng pháp đánh giá SKD tr c ti p và chính xác nh t, áp d ng

v i các DC có đáp ng sinh h c ph thu c vào n ng đ DC trong máu.
- Nghiên c u đ n li u:

ánh giá SKD theo ph

ng pháp D H th

hành theo ch đ li u đ n đ gi m dùng thu c trên ng

ng ti n

i tình nguy n (NTN),

gi m th i gian và chi phí. Nghiên c u đ n li u, k c đ n li u

tr ng thái cân

b ng, các thông s D H chính c n xác đ nh g m: Di n tích d

ng cong n ng

iđ

đ - th i gian (Area under curve - AUC0-t và AUC0-), n ng đ t i đa (Maximum
concentration - Cmax) và th i gian đ t n ng đ

t i đa (Time of maximum

concentration - tmax), h ng s th i tr (Kel), th i gian l u trú trung bình (MRT), t1/2.
- Nghiên c u đa li u: Khi có s khác bi t v t c đ h p thu nh ng không
khác v m c đ h p thu, có s bi n thiên v SKD quá m c gi a các cá th , n ng
đ c a DC ho c ch t chuy n hóa có đ

c t li u đ n quá th p khi n ph

ng pháp

phân tích không đáp ng v yêu c u đ chính xác, ch ph m là d ng thu c tác
d ng kéo dài.

đ m b o thu đ

c k t qu

tr ng thái n đ nh, th i gian dùng

thu c ít nh t ph i b ng kho ng 7 l n t1/2 c a ch t c n phân tích [57], [58], [59], [60].
* Ph

ng pháp d

c l c h c: Là ph

ng pháp đo l

ng hi u qu trên quá

trình sinh lý b nh nh m t hàm c a th i gian sau khi dùng hai ch ph m khác
nhau, áp d ng khi đ nh l

ng DC (ch t chuy n hóa có tác d ng) trong d ch sinh

h c không th th c hi n v i đ đ nh y và đ đúng ho c khi đ nh l

ng n ng đ

DC không ch ng minh hi u qu và đ an toàn c a ch ph m (ch ph m tác d ng
t i ch ) [60].


23
* Ph

ng pháp lâm sàng: Là ph

hi n trong tr

ng h p ch ph m tác d ng t i ch không

không th đo l
đ

ng các thông s d

ch ng minh t

d ng dung d ch và

c l c h c có ý ngh a; m t s ch ph m dùng

ng u ng mà nghiên c u D H và d
* Ph

ng pháp so sánh đáp ng lâm sàng, th c

c l c h c không kh thi [60].

ng pháp in vitro: Khi so sánh d li u th hòa tan in vitro đ đ
ng đ

ng gi a hai ch ph m thì có th s d ng ph

đ đánh giá SKD ho c t

ng đ

trên H th ng phân lo i sinh d

ng sinh h c (T SH) trong m t s tr
c h c, ví d nh ch ph m dùng đ

ng pháp này
ng h p d a
ng u ng ch a

DC có đ tan cao và tính th m t t (thu c nhóm I trong H th ng) [58], [60], [61].
b. Sinh kh d ng in vitro
Các m u bào ch c n đ

c đánh giá t c đ GP in vitro b ng phép th hòa

tan.

hòa tan in vitro ph i đ

c đánh giá trong nh ng đi u ki n khác nhau v

môi tr

ng, thi t b , t c đ quay,... đ có th ph n ánh sát th c nh t đ c tính GP

DC và đ nh y đ phân bi t nh ng thay đ i c a s n ph m [57].
N m 1970, USP 18 đ a chuyên lu n “Th hòa tan” (Dissolution test) vào
D

c đi n áp d ng cho các d ng thu c r n.

thu c ch a DC ít tan đ u đ

n nay, h u h t các viên nén và nang

c quy đ nh v gi i h n hòa tan DC. USP còn có ph

l c quy đ nh gi i h n hòa tan c a ba l n th cho các ch ph m GP kéo dài. Tiêu
chu n đ hòa tan cho d ng thu c GP kéo dài c n đ
1 đi m s m đ lo i tr thu c GP

t (th

c xác đ nh t i ít nh t 3 đi m:

ng có t 20 - 30 % DC hòa tan), ít nh t

1 đi m đ đ m b o tuân th d ng c a bi u đ hòa tan (kho ng 50 %) và 1 đi m đ
đ m b o h u h t DC đã GP (th

ng > 80 %) [1], [57], [62].

M t s mô hình toán h c phù h p và th

ng đ

c s d ng đ mô t đ th

hòa tan là: Mô hình đ ng h c b c không mô t quá trình GP DC h ng đ nh t m t
s d ng bào ch GP bi n đ i (trong đó có h th m th u), đây là mô hình lý t

ng

nh t đ bào ch d ng thu c GP kéo dài; Mô hình b c nh t mô t GP DC t các h
mà l

ng DC GP gi m d n theo th i gian; Mô hình Higuchi mô t GP DC nh m t

quá trình khu ch tán theo đ nh lu t Fick ph thu c c n b c hai c a th i gian; Mô
hình theo kinh nghi m Weibull có th áp d ng cho g n nh t t c các lo i đ th


24
hòa tan, tuy nhiên do không d a trên b t k n n t ng đ ng h c nào nên ch có th
mô t không đ y đ các đ c tính hòa tan c a DC; Mô hình Hixson - Crowell mô t
GP t h có di n tích b m t và đ

ng kính c a các h t ho c viên gi m d n trong

quá trình hòa tan; Mô hình bán th c nghi m Korsmeyer - Peppas th

ng s d ng

đ phân tích GP t m t h polymer [63], [64].
1.3.1.2. T ng quan v t

ng đ

ng sinh h c

a. Thi t k nghiên c u
lo i tr b t sai s cá th , mô hình đánh giá SKD th

ng thi t k theo

nguyên t c so sánh s khác bi t v s li u SKD gi a thu c th và thu c đ i chi u
trên cùng 1 đ i t

ng th .

Mô hình đánh giá T SH hay áp d ng nh t là chéo, đ n li u/đa li u, ng u
nhiên, mù đ n/m . Trên th c t , thi t k chéo theo ki u ô vuông latin hay đ
ng d ng, v i n thu c và n giai đo n đ gi m b t s NTN.

c

so sánh hai thu c

(m t thu c nghiên c u và m t thu c đ i chi u), thi t k theo ki u ô vuông 2 x 2
(hai thu c, hai giai đo n) đ

c coi là phù h p nh t [58], [59].

b. Thu c dùng trong nghiên c u và li u dùng
- Thu c th : Thu c th dùng trong nghiên c u SKD ph i đ
theo H
đ

ng d n th c hành s n xu t t t (GMP). Tr

ng u ng có tác d ng toàn thân, thu c th th

c lô

c s n xu t

ng h p d ng thu c r n dùng

ng l y t c lô ít nh t b ng 1/10

quy mô s n xu t ho c 100.000 đ n v (tùy theo giá tr nào l n h n) [58].
- Thu c đ i chi u: Trong đánh giá T SH các thu c generic, thu c đ i chi u

th

ng là m t thu c phát minh cùng lo i. N u thu c phát minh không s n có trên

th tr

ng t i th i đi m nghiên c u, có th dùng m t thu c t

ng đ

ng đã đ

c

c p phép thay th [58].
- Li u dùng: Th

ng s d ng m c li u ghi trên nhãn c a thu c đ i chi u

ho c d đ nh ghi nhãn c a thu c th [58].
c. Ng

i tình nguy n
NTN trong nghiên c u T SH đ

c l a ch n đ có th h n ch đ n m c t i

thi u s bi n thiên và cho phép phát hi n s khác nhau gi a các thu c, v i s


25
l

ng t i thi u đ đ đ m b o đ tin c y c a s li u theo ph

ng pháp th ng kê

nh ng th p nh t không ít h n 12 [58], [59].
d. L y m u
Th i đi m và kho ng th i gian l y m u ph i thi t l p sao cho có th
l

ng t

ng đ i chính xác Cmax và thu đ

gian đ đ

cl

cđ

ng cong n ng đ DC theo th i

ng chính xác m c đ h p thu. Th i gian l y m u đáp ng khi

AUC0-t ít nh t b ng 80 % giá tr AUC0-∞. Thông th

ng, th i gian l y m u kéo dài

ít nh t b ng 3 l n t1/2 v i m u máu và 5 l n t1/2 v i m u n
m u th
tr

c

ng t 12 - 18, c n có 1 đi m tr

c ti u. S đi m l y

c khi u ng thu c (th i đi m 0), 2 đi m

c khi đ t Cmax, 3 - 5 đi m quanh Cmax và 5 - 8 đi m pha th i tr [58].

e. Th m đ nh ph

ng pháp phân tích d

c ch t trong d ch sinh h c

c đi m c a m u th là n ng đ th p, l
nên ph

ng m u ít, n n m u ph c t p,

ng pháp phân tích DC và/ho c ch t chuy n hoá c a nó trong d ch sinh

h c ph i đ

c th m đ nh đ y đ theo các ch tiêu quy đ nh v phân tích g m:

- Tính đ c hi u: Là kh n ng đánh giá m t cách rõ ràng ch t c n phân tích
khi có m t các thành ph n khác. K t qu thu đ

c trên s c đ (t m u tr ng, m u

th và m u chu n pha trong m u tr ng), pic c a ch t c n phân tích ph i đ m b o
đ

c nh n di n rõ ràng, tách hoàn toàn kh i các pic t p [58], [65].
-

ng chu n và kho ng tuy n tính:
ng chu n bi u di n m i quan h gi a n ng đ ch t c n phân tích và đáp

ng c a thi t b (di n tích ho c chi u cao c a pic s c ký) và ph i đ
b ng ph

ng trình h i quy.

c đánh giá

ng chu n ph i bao g m s đi m chu n đ đ xác

đ nh m i quan h gi a n ng đ và đáp ng, thông th

ng bao g m 6 - 8 đi m bao

trùm kho ng n ng đ c a m u th d đ nh s phân tích.
Kho ng tuy n tính là kho ng n ng đ t th p nh t đ n cao nh t trong m t
đ

ng chu n có đáp ng tuy n tính. Trong kho ng này, phép phân tích ph i tho

mãn các yêu c u v đ đúng và đ chính xác theo quy đ nh [30], [58], [65].
-

đúng: Là giá tr ph n ánh đ g n sát c a k t qu phân tích v i giá tr

th c c a m u, đ

c xác đ nh b ng cách phân tích l p l i các m u ch a l

ng đã