Điều trị hạ LDL c cho bệnh nhân nguy cơ cao

Bệnh tim mạch do XVĐM là nguyên nhân
hàng đầu gây tử vong trên toàn cầu.
➢ Trong đó, 7,3 triệu là do
bệnh mạch vành và 6,2
triệu là do đột quị.
➢ Số ca tử vong do bệnh
tim mạch dự đoán đến
2030 là 23,3 triệu người.
➢ Trên 80% tử vong do
bệnh tim mạch xảy ra ở
các quốc gia thu nhập
trung bình và thấp.
Cardiovascular disease. (CVDs) fact sheet Nº317. World Health Organization website.
/>

Nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến
biến cố tim mạch do XVĐM
KHÔNG THỂ ĐIỀU CHỈNH

CÓ THỂ ĐIỀU CHỈNH

Tuổi

Chế độ ăn sinh xơ vữa

Giới

Tăng huyết áp

Tiền sử gia đình

Đái tháo đường
Tăng cholesterol máu
Béo phì
Ít vận động thể lực
Hút thuốc lá

1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002;106:3143–3421.


Lợi ích đạt được khi giảm 1 mmol/L LDL-Cholesterol
1 mmol/L
(40 mg/dL)

10%
All-cause
mortality

20%
CAD death

24%
Major coronary
events

15%
Stroke


Hạ LDL-C ở bệnh nhân nguy cơ cao/rất cao
- The lower the better 30

R² = 0.9029
p < 0.0001

CHD Events (%)

25

4S

20
LIPID
CARE
HPS

15
10

TNT
PROVE IT-TIMI 22

5
0
30

50

70

90

110

130

150

170

LDL Cholesterol (mg/dl)
Adapted and Updated from O’Keefe J, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

190

210


Tương quan giữa LDL-C đạt được trong quá trình
điều trị và tiến triển/thoái triển của mảng xơ vữa
trong động mạch vành
1.8

REVERSAL

R2 = 0.97
P<0.001

Pravastatin

CAMELOT

placebo

1.2

Median
change in
0.6
Percent
Atheroma
Volume
0
(%)

REVERSAL

atorvastatin

Progression

A-Plus

placebo

Regression
-0.6
ASTEROID

rosuvastatin

-1.2

50

60

70

80
90
Mean LDL-C (mg/dL)

100

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295: e-publication ahead of print.

110

120


Hạ LDL-C ở bệnh nhân nguy cơ cao/rất cao:
Cần tích cực hơn

Đạt trị số mục tiêu

Giảm ≥ 50% so với

Giảm càng thấp

(< 100 mg/dl or

trị số ban đầu

càng tốt

< 70 mg/dl)
⚫ NCEP ATP III

⚫ ACC/AHA 2013*

⚫ ESC 2012

⚫ ESC/EAS 2016

⚫ ESC/EAS 2016

*Liệu pháp statin cường độ cao: ↓ LDL–C ≥50%
Atorvastatin 40-80 mg
Rosuvastatin 20-40 mg

Vai trò phối hợp
non-statin:
Ezetimibe
PCSK9 inhibitor


Side effects

LDL reduction

Tăng liều statin, tăng hiệu quả giảm LDL

nhưng cũng tăng tỉ lệ tác dụng phụ

Leitersdorff et al. Europ. Heart J. 2001


Statin liều cao luôn hạ được LDL-C ≥ 50%?
Mức giảm LDL-C với Atorvastatin 80 mg/ngày
LDL-C trước khi
dùng statin
(mg/dl)

LDL-C trong
quá trình điều trị
(mg/dl)

Mức giảm LDL-C
(%)

-

-

51

152

77

49,3

132,7 ± 0,5

72,9 ± 0,5

45,1

PROVE-IT TIMI 22
(2985 BN không dùng
statin trước khi vào
n/c)

TNT
(4995 BN nhóm
atorvastatin 80 mg)

SPARCL
(2365 BN nhóm
atorvastatin 80 mg)

1) Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.
3) SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.

2) LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.


Ezetimibe và statin
có tác động cộng hưởng1
1 Giảm cholesterol từ gan
Ức chế hấp thu cholesterol tại ruột
2 Tăng biểu hiện LDL-Receptor

3 Tăng thải LDL-C trong máu
Liver
HMG-CoA

Statins
Cholesterol
Pool (Micelles)

1
NPC1L1

Ezetimibe

X

X

Cholesterol

2

Cholesterol
Pool

LDL Receptor
Expression

Remnant
Receptors

3
CMR

CM

Blood

LDLC

Mảng xơ vữa
NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; HMG-CoA = 3-hydroxy-3-methylglutaryl acetyl coenzyme A; CMR = chylomicron remnant.
1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.


Tăng gấp đôi liều statin đem lại hiệu quả tăng thêm chỉ 6%,
Phối hợp ức chế kép liều thấp tăng thêm 18%

5–6%

Statin at starting dose

5–6% 5–6%

1st

2nd 3rd

3-STEP
TITRATION

Doubling
15–18%

Statin at starting dose

+ Ezetimibe
10mg

% Reduction in LDL-C
Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.

1-STEP
COADMINISTRATION


So sánh hiệu quả kiểm soát LDL-C của

đơn trị Atorvastatin và
phối hợp Ezetimibe 10mg + Atorvastatin
ở 628 bệnh nhân tăng cholesterol nguyên phát

Ballantyne CM et al. Circulation 2003;107:2409–2415.


Nghiên cứu Ballantyne: “10+10=80”
Ở tất cả các liều Atorvastatin, phối hợp Ezetimibe với
Atorvastatin kiểm soát LDL-C tốt hơn đơn trị Atorvastatin
Ezetimibe

Trung bình % thay đổi LDL-C tính toán so

với ban đầu vào tuần 12

10mg

0

Ator
10 mg
(n=60)

+
atorvastatin

10 mg
(n=65)

Ezetimibe
+
Atorvastatin atorvastatin
20 mg
20 mg
(n=60)
(n=62)

Ezetimibe
Ezetimibe
+
+
Atorvastatin atorvastatin Atorvastatin atorvastatin
80 mg

40 mg
40 mg
80 mg
(n=66)
(n=65)
(n=62)
(n=63)

–10
–20
–30

–37
–42

–40
–50
–60

–70

–53*

–45

–54*

–56* –54

–61*

* p<0.01
Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415.


% đạt mục tiêu kiểm soát LDL

Phối hợp Ezetimibe + Atorvastatin giúp nhiều
bệnh nhân đạt mục tiêu kiểm soát LDL-C hơn
100
80
60

85%
73%

40
20

Ezetimibe 10mg +

Atorvastatin 10-80mg
(n: 252)

Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415.

Atorvastatin 10-80mg
(n: 245)

Nghiên cứu Ballantyne: Độ an toàn

Tần suất biến cố ngoại ý là như nhau ở 2 nhóm Atorvastatin (ATV) và Ezetimibe
phối hợp Atorvastatin (EZE +ATV) sau 12 tuần và sau 12 tháng (mở rộng theo dõi)
Ballantyne CM et al. Int J Clin Pract, July 2004, 58, 7, 653–658
Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415.


Nghiên cứu VYTAL
Eze/Simvas 10/20mg hạ LDL-C
tương đương Ator 40mg

Change in LDL-C from baseline, %

10/20 10 mg 20 mg
(n=238) (n=237) (n=240)

10/40 40 mg
(n=242) (n=241)

0

Mean Baseline LDL-C:
144 mg/dL to 147
mg/dL across
treatment groups

–10

–20

–30
–40

–38%
–45%

–50
–60
–70

–54%†

†P<0.001

Goldberg BG et al. Mayo Clin Proc. 2006; 81(12): 1579-1588

–51%
–58%†
VYTORIN
Eze/Simv

Atorvastatin


IMProved Reduction of
Outcomes: Vytorin Efficacy
International Trial
Nghiên cứu mù đôi, đa trung tâm, chia nhóm ngẫu
nhiên đánh giá lợi ích lâm sàng và độ an toàn của
Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin) so với Simvastatin

đơn trị trên các bệnh nhân nguy cơ cao với hội
chứng vành cấp


Nghiên cứu IMPROVE-IT
Bệnh nhân ổn định sau hội chứng mạch vành cấp ≤ 10 ngày:

LDL-C 50–125 mg/dL (hoặc 50–100 mg/dL nếu đã dùng thuốc hạ lipid)

N=18,144

Điều trị nội khoa và can thiệp chuẩn

Simvastatin
40 mg

Chỉnh liều
Simva đến 80 mg
nếu LDL-C > 79
(thay đổi theo
FDA 2011)

Ezetimibe / Simvastatin
10 / 40 mg

Tái khám ngày 30, sau đó mỗi 4 tháng

Độ mạnh 90%
phát hiện khác biệt ~9%

Thời gian: Ít nhất 2 ½-năm theo dõi (ít nhất 5250 biến cố)

TCĐG chính: Chết do NN tim mạch, NMCT, nhập viện vì ĐTN KÔĐ,
tái tưới máu mạch vành (≥ 30 ngày sau phân ngẫu nhiên), hoặc đột quị


Kết cục chính — ITT

Tỉ lệ biến cố (%)

Tử vong do tim mạch, NMCT, tái nhập viện vì ĐTNKÔĐ, tái thông ĐMV
(≥30 ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên), hoặc đột quị
HR 0.936 CI (0.887, 0.988)
p=0.016
Tỉ lệ biến cố
Nhánh Simva: 34.7%
2742 biến cố

NNT= 50

Tỉ lệ biến cố
Nhánh EZ/Simva: 32.7%
2572 biến cố

Thời gian từ lúc phân nhóm ngẫu nhiên (năm)

Tỉ lệ biến cố lúc 7 năm


Độ an toàn — ITT

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ ung thư,
hoặc các biến cố liên quan cơ hay túi mật.
Simva
n=9077
%

EZ/Simva
n=9067
%

p

ALT và/hoặc AST≥3x ULN

2.3

2.5

0.43

Cắt túi mật

1.5

1.5

0.96

Tác dụng phụ liên quan túi mật

3.5

3.1

0.10

Tiêu cơ*

0.2

0.1

0.37

Bệnh cơ*

0.1

0.2

0.32

Bệnh cơ, tiêu cơ, đau cơ có tăng CK *

0.6

0.6

0.64

Ung thư* (7-yr KM %)

10.2

10.2

0.57

*Adjudicated by Clinical Events Committee
KM: Kaplan Meier

% = n/N for the trial duration


IMPROVE-IT: Tóm tắt kết quả
Thử nghiệm gồm 18,144 BN
nguy cơ cao sau HCMVC
GIẢM BIẾN CỐ TM
Eze/Simvas
GIẢM THÊM

24%
LDL-C
vs
Simvastatin
tại thời điểm 1 năm

Ezetimibe/
simvastatin
giúp GIẢM THÊM

6.4%
RRR
Biến cố TM nặngc
vs
Simvastatin
Tại thời điểm 7 năm

✓ Ezetimibe/simvastatin

giảm NMCT và Đột quỵ
không tử vong tốt hơn
Simvas đơn trị

✓ Không có khác biệt có ý
nghĩa giữa 2 nhóm điều
trị về các kết cục an
toàn định trước.

• LDL-C trung bình ở thời điểm 1 năm là
53.2 mg/dL ở nhóm dùng
Ezetimibe/simvastatin 10/40-mga và 69.9 • Tỉ lệ biến cố tuyệt đối là 32.7% ở nhóm
mg/dL ở nhóm dùng Simvastatin 40Ezetimibe/simvastatin 10/40-mg và
mga P<0.001)b
34.7% ở nhóm simvastatin 40-mg
(P<0.001)
bMean

baseline LDL-C was 93.8 for both treatment groups.
end point, defined as a composite of CV death, nonfatal MI, hospital admission for UA, revascularization ≥30 days after

randomization, or nonfatal stroke.

cPrimary

1. Cannon CP et al. N Engl J Med. 2015;372:2387–2397. 2. Data on File, MSD.


Hạ LDL-C ở bệnh nhân nguy cơ cao/rất cao
- The lower the better 30
R² = 0.9029
p < 0.0001

CHD Events (%)

25

4S

20
LIPID
CARE
HPS

15
10

TNT
PROVE IT-TIMI 22

5

IMPROVE-IT

0
30

50

70

90

110

130

150

170

LDL Cholesterol (mg/dl)
Adapted and Updated from O’Keefe J, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

190

210


So sánh lợi ích và chi phí
Atorvas đơn trị vs tăng liều Atorvas vs phối hợp Ezetimibe

(bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-C với Atorvas đơn trị)

Theo Bộ Y Tế Canada, việc phối hợp
Ezetimibe 10 mg/ngày với Atorvastatin đơn
trị là một sự đầu tư mang đến nhiều lợi ích
trong tương lai, giúp giảm tử vong và giảm
bệnh tật, kéo dài tuổi thọ và cải thiện chất
lượng sống so với Atorvastatin đơn trị, tăng
liều Atorvastatin hoặc phối hợp thêm
cholestyramine.

Pharmacoeconomics 2006; 24 (8): 815-830.


Đồng thuận 2016 của các chuyên gia ACC
về liệu pháp ngoài statin nhằm hạ LDL-C
trong xử trí nguy cơ bệnh tim mạch do XVĐM
⚫ Người có bệnh tim mạch đang dùng
statin để phòng ngừa thứ phát
⚫ Người 40-75 tuổi không có bệnh tim
mạch, có ĐTĐ và LDL-C 70-189 mg/dl

đang dùng statin để phòng ngừa tiên
phát
⚫ Người 40-75 tuổi không có bệnh tim
mạch hoặc ĐTĐ, có LDL-C 70-189
mg/dl và nguy cơ 10 năm ≥ 7,5%

Không hạ

được
LDL-C ≥
50% với

statin liều

Thêm
ezetimibe là
chọn lựa 1

tối đa
dung nạp
được

đang dùng statin
JACC 2016; doi:10.1016/j.jacc.2016.03.519.