MÔ tả đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ PHẪU THUẬT u mô đệm ĐƯỜNG TIÊU hóa tại BỆNH VIỆN VIỆT đức

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN CễNG NGUYấN

MÔ Tả ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị PHẫU THUậT
U MÔ ĐệM ĐƯờNG TIÊU HóA TạI BệNH VIệN
VIệT ĐứC

LUN VN THC S Y HC

H NI 2017


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN CễNG NGUYấN

MÔ Tả ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị PHẫU THUậT
U MÔ ĐệM ĐƯờNG TIÊU HóA TạI BệNH VIệN
VIệT ĐứC
Chuyờn ngnh: Ngoi khoa

Mó s: 60720123
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. PGS.TS. Trnh Vn Tun
2. TS. Dng Trng Hin


HÀ NỘI – 2017
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới:
Đảng ủy, Ban giám hiệu và phòng đào tạo Sau đại học - Trường Đại học
Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và
thực hiện luận văn.
Các thầy cô giáo Bộ môn Ngoại - Trường Đại học Y Hà Nội đã hết lòng
chỉ bảo cho tôi trong những bước đầu tiên vào nghề.
Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Tập thể bác sỹ,
điều dưỡng và nhân viên Khoa Phẫu thuật cấp cứu tiêu hóa 7.8 - Bệnh viện
Hữu nghị Việt Đức đã quan tâm và dành nhiều sự giúp đỡ quý báu cho tôi
trong suốt thời gian học tập và thực hiện đề tài.
Tôi chân thành biết ơn tới phòng thư viện, phòng lưu trữ hồ sơ - Bệnh
viện Hữu nghị Việt Đức, thư viện Trường Đại học Y Hà Nội.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thầy đáng kính trong
hội đồng đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu và xác đáng để hoàn thiện
luận văn.
Bằng tất cả lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin cảm ơn PGS.TS Trịnh
Văn Tuấn và TS Dương Trọng Hiền, người thầy đã dạy dỗ, ân cần chỉ bảo tôi
trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn.
Và cuối cùng, xin gửi tất cả tình cảm yêu thương lòng biết ơn tới những
người thân yêu trong gia đình, đặc biệt là bố mẹ đã dành tất cả những gì tốt
đẹp nhất và là nguồn động viên lớn lao cho tôi trong sự nghiệp hiện tại và

tương lai.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2017

Nguyễn Công Nguyên


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Công Nguyên, học viên bác sĩ nội trú khóa 40 Trường
Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ngoại Khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS. TS. Trịnh Văn Tuấn và TS Dương Trọng Hiền.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam
kết này.
Hà Nội, ngày 16 tháng 10 năm 2017

Nguyễn Công Nguyên


CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
GIST…………………………….… U mô đệm đường tiêu hóa
(GastroIntestinal Stromal Tumor )
BN………………………………….Bệnh nhân

CLVT………………………………Cắt lớp vi tính
MRI………………………………...Chụp cộng hưởng từ
HMMD………….………………….Hóa mô miễn dịch
SMA……………………………….Actin cơ trơn (Smooth muscle actine)
S100………………………………..Ammonium sulfat bão hòa 100%
(100% soluble in ammonium sulfate)
NSE……………………………….. Men enolase hướng thần kinh
(Neuro-specific enolase)
EUS……………………………….. Siêu âm nội soi (endoscopy ultrasound)
NCCN………………………………National Comprehensive Cancer Network
Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ
ESMO………………………………European Society for Medical Oncology
Hiệp hội ung thư nội khoa Châu Âu
HPF………………………………... Vi trường phóng đại tối đa
(High – power field)
FNA………………………………… Sinh thiết bằng kim nhỏ.


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ....................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..............................................................3
1.1. Đặc điểm giải phẫu ống tiêu hóa..............................................................3
1.2. Tế bào kẽ Cajal.........................................................................................4
1.3. Lịch sử của u mô đệm đường tiêu hóa.....................................................5
1.4. Dịch tễ học...............................................................................................6
1.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh..........................................................................8
1.5.1. Đại thể................................................................................................8
1.5.2. Vi thể...................................................................................................9
1.5.3. Sinh học phân tử................................................................................10
1.5.4. Hóa mô miễn dịch.............................................................................12

1.6. Lâm sàng................................................................................................14
1.7. Cận lâm sàng..........................................................................................15
1.7.1 X quang.............................................................................................15
1.7.2. Siêu âm.............................................................................................16
1.7.3. Cắt lớp vi tính....................................................................................17
1.7.4. Cộng hưởng từ..................................................................................19
1.7.5. PET/ CT............................................................................................19
1.7.6. Nội soi tiêu hóa và siêu âm nội soi....................................................20
1.8. Chẩn đoán...............................................................................................21
1.8.1. Chẩn đoán xác định...........................................................................21
1.8.2. Chẩn đoán giai đoạn..........................................................................22
1.9. Các yếu tố tiên lượng.............................................................................23
1.10. Điều trị..................................................................................................26
1.10.1. Phẫu thuật.......................................................................................26


1.10.2. Điều trị bổ trợ..................................................................................30
1.11. Tình hình nghiên cứu của GIST trên thế giới và tại Việt Nam.............32
1.11.1. Trên thế giới....................................................................................32
1.11.2. Tại Việt Nam...................................................................................32
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............33
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................33
2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân..............................................................33
2.3. Tiêu chuẩn loại trừ..................................................................................33
2.4. Phương pháp nghiên cứu........................................................................33
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................33
2.4.2. Cỡ mẫu.............................................................................................33
2.4.3. Phương pháp thu thập số liệu.............................................................34
2.5. Chỉ tiêu nghiên cứu................................................................................34
2.5.1. Các yếu tố nguy cơ............................................................................34

2.5.2. Lâm sàng...........................................................................................34
2.5.3. Triệu chứng cận lâm sàng..................................................................35
2.5.4. Phương pháp điều trị.........................................................................36
2.5.5. Kết quả..............................................................................................37
2.6. Xử lý số liệu...........................................................................................39
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu......................................................................39
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................................40
3.1. Đặc điểm chung......................................................................................40
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi..............................................................40
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới..............................................................41
3.1.3. Vị trí tổn thương trên ống tiêu hóa.....................................................41
3.2. Lý do vào viện........................................................................................42
3.3. Các triệu chứng lâm sàng.......................................................................42


3.4. Các triệu chứng cận lâm sàng................................................................43
3.4.1. Siêu âm.............................................................................................43
3.4.2. Cắt lớp vi tính....................................................................................44
3.4.3. Nội soi tiêu hóa.................................................................................45
3.4.4. Siêu âm nội soi..................................................................................46
3.5. Kết quả giải phẫu bệnh...........................................................................47
3.6.1. Đặc điểm đại thể của GIST................................................................47
3.6.2. Các tính chất của u............................................................................48
3.6.3. Đặc điểm vi thể.................................................................................49
3.6.4. Giai đoạn bệnh theo TNM.................................................................49
3.6.5. Kết quả hóa mô miễn dịch.................................................................50
3.6. Điều trị phẫu thuật..................................................................................50
3.6.1. Tính chất phẫu thuật..........................................................................50
3.6.2. Các phương pháp phẫu thuật.............................................................51
3.6.4. Cách thức phẫu thuật.........................................................................52

3.6.5. Tính chất triệt để của phẫu thuật........................................................53
3.7. Sự liên quan giữa các yếu tố..................................................................53
3.7.1. Liên quan giữa vị trí tổn thương và các triệu chứng lâm sàng............53
3.7.2. Liên quan giữa tính chất khối u trên phim CLVT và giai đoạn bệnh...55
3.7.3. Đối chiếu mức độ ác tính và vị trí u...................................................56
3.7.4. Liên quan giữa vị trí và kích thước u.................................................57
3.7.5. Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và kích thước u........................58
3.8. Kết quả điều trị phẫu thuật.....................................................................59
3.8.1. Biến chứng và kết quả.......................................................................59
3.8.2. Biến chứng sớm sau mổ....................................................................59
3.8.3. Tỷ lệ tái phát ở nhóm phẫu thuật triệt để (n = 108)............................59
3.8.4. Tỷ lệ tái phát ở các nhóm điều trị và phẫu thuật.................................60


3.8.5 Thời gian sống thêm sau mổ:..............................................................62
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................64
4.1. Các yếu tố nguy cơ.................................................................................64
4.1.1. Tuổi...................................................................................................64
4.1.2. Giới...................................................................................................65
4.2. Lâm sàng................................................................................................65
4.3. Cận lâm sàng..........................................................................................67
4.3.1. Siêu âm.............................................................................................67
4.3.2. Chụp cắt lớp vi tính...........................................................................68
4.3.3. Nội soi tiêu hóa và siêu âm nội soi....................................................70
4.3.4 Kết quả giải phẫu bệnh sau mổ...........................................................71
4.4. Điều trị phẫu thuật..................................................................................76
4.4.1. Phương pháp phẫu thuật....................................................................76
4.4.2. Kết quả điều trị phẫu thuật.................................................................79
KẾT LUẬN......................................................................................................82
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:

Các tên gọi của u mô đệm đường tiêu hóa qua từng giai đoạn......5

Bảng 1.2:

Một số nghiên cứu dịch tễ về GIST dựa trên quần thể...................7

Bảng 1.3:

Tóm tắt một số chỉ dấu hóa mô miễn dịch được sử dụng............14

Bảng 1.4:

Cấu trúc mô học tương ứng với 5 lớp của thành ống tiêu hóa biểu
hiện trên hình ảnh siêu âm nội soi................................................20

Bảng 1.5:

Đánh giá nguy cơ của GIST đầu tiên được đồng thuận 2002......24

Bảng 1.6:

Nguy cơ ác tính của GIST dựa trên vị trí tổn thương...................25

Bảng 1.7:

Đánh giá tiên lượng u GIST dựa vào kích thước u và MIB-1......25

Bảng 3.1:

Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi........................................40

Bảng 3.2:

Các triệu chứng lâm sàng của GIST.............................................42

Bảng 3.3:

Kết quả siêu âm ổ bụng................................................................43

Bảng 3.4:

Kết quả chụp CLVT.....................................................................44

Bảng 3.5:

Các hình thái của u trên phim CLVT............................................44

Bảng 3.6:

Kết quả nội soi tiêu hóa................................................................45

Bảng 3.7:

Kết quả sinh thiết trong soi...........................................................46

Bảng 3.8:

Kết quả siêu âm nội soi................................................................47

Bảng 3.9:

Các tính chất của khối u...............................................................48

Bảng 3.10: Kết quả hóa mô miễn dịch............................................................50
Bảng 3.11: Tính chất phẫu thuật....................................................................50
Bảng 3.12: Phương pháp phẫu thuật...............................................................51
Bảng 3.13: Cách thức phẫu thuật theo từng vị trí tổn thương.........................52
Bảng 3.14: Liên quan giữa các triệu chứng lâm sàng và vị trí tổn thương.....53


Bảng 3.15: Liên quan giữa hình thái u trên CLVT và giai đoạn bệnh TNM. .55
Bảng 3.16: Đối chiếu mức độ ác tính và vị trí u............................................56
Bảng 3.17: Liên quan giữa vị trí tổn thương và kích thước u........................57
Bảng 3.18: Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và kích thước u.................58
Bảng 3.19: Các biến chứng sớm sau mổ.........................................................59
Bảng 3.20. Tỷ lệ tái phát ở nhóm BN phẫu thuật triệt để...............................59
Bảng 3.21: Tỷ lệ tái phát của các nhóm điều trị và phẫu thuật.......................60
Bảng 3.22: Tỷ lệ tái phát liên quan vị trí u, tính chất phẫu thuật và điều trị bổ
trợ.................................................................................................61
Bảng 4.1.

Kích thước trung bình khối u trong các nghiên cứu.....................72

Bảng 4.2.

Nguy cơ tiến triển của GIST trong một số nghiên cứu................75


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1:

Tỷ lệ bệnh nhân theo giới.......................................................41

Biểu đồ 3.2.

Tỷ lệ các vị trí tổn thương trên đường tiêu hóa......................41

Biểu đồ 3.3.

Lý do vào viện........................................................................42

Biểu đồ 3.4.

Tỷ lệ các hình thái khối u trên siêu âm...................................43

Biểu đồ 3.5.

Tỷ lệ các kích thước khối u....................................................48

Biểu đồ 3.6.

Tỉ lệ các hình thái tế bào........................................................49

Biểu đồ 3.7.

Giai đoạn bệnh theo TNM......................................................49

Biểu đồ 3.8.

Tính chất triệt để của phẫu thuật............................................53

Biểu đồ 3.9.

Thời gian sống thêm sau mổ ước tính....................................62

Biểu đồ 3.10.

Thời gian sống sau mổ ước tính của nhóm điều trị và không
điều trị bổ trợ..........................................................................63


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Các lớp của ống tiêu hóa..................................................................4
Hình 1.2.

Tần số phân bố của GIST................................................................8

Hình 1.3.

Hình ảnh điển hình của GIST tế bào hình thoi (A) và hình ảnh bắt
thuốc nhuộm KIT của bào tương và màng tế bào (B)......................9

Hình 1.4. Hình ảnh điển hình của GIST tế bào dạng biểu mô (A) và hình ảnh
bắt thuốc nhuộm KIT của bào tương và màng tế bào (B)..............10
Hình 1.5. Cấu tạo thụ thể Tyrosin kinase KIT và PDGFRA với các vị trí đột
biến (tương ứng với các exon trên gen KIT và PDGFRA) và tần
suất của mỗi loại.............................................................................12
Hình 1.6.

Hình ảnh GIST dạ dày trên X-quang.............................................16

Hình 1.7. GIST dạ dày trên phim CLVT........................................................18
Hình 1.8. Hình ảnh GIST trực tràng trên MRI...............................................19
Hình 1.9.

Phác đồ chẩn đoán GIST dựa vào hóa mô miễn dịch theo Guiline
về GIST của Hàn Quốc 2010 ........................................................21

Hình 3.1. GIST dạ dày trên phim CLVT........................................................45
Hình 3.2. Hình ảnh soi dạ dày của u GIST dạ dày.........................................46
Hình 3.3.

Hình ảnh siêu âm nội soi GIST dạ dày..........................................47


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U mô đệm đường tiêu hóa hay GIST (GastroIntestinal Stromal Tumor) là
loại u trung mô thường gặp nhất của đường tiêu hóa, bắt nguồn từ các tế bào
Cajal [1]. Theo quan điểm hiện đại, GIST được định nghĩa là những khối u trung
mô của đường tiêu hóa, dương tính với CD117 và liên quan với đột biến gen KIT

hoặc PDGFRA với những đặc điểm mô bệnh học đa dạng như dạng tế bào hình
thoi hoặc dạng biểu mô [2]. Trước đây, các u này thường bị nhầm lẫn với u cơ
trơn lành tính hay ác tính (leiomyomas, leiomyoblastomas, leiomyosarcomas)
hoặc u thần kinh (schwannomas) do có hình ảnh mô bệnh học tương đồng [3].
Trong những năm gần đây, nhờ sự phát triển của sinh học phân tử, bệnh học
của GIST ngày càng được hiểu rõ, từ đó dẫn đến những thay đổi trong vấn đề
chẩn đoán và điều trị.
U mô đệm đường tiêu hoá phần lớn các trường hợp (70%) có triệu chứng
lâm sàng không đặc hiệu, tùy thuộc vào vị trí và kích thước u. Một số triệu
chứng lâm sàng không đặc hiệu đã được mô tả: đau bụng, tự sờ thấy u, chướng
bụng, mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân. Một số bệnh nhân đến trong tình trạng có
biến chứng: xuất huyết tiêu hóa, thủng hoặc ít gặp hơn như tắc ruột. Khoảng
20% bệnh nhân không có triệu chứng và phát hiện tình cờ bằng chẩn đoán hình
ảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, nội soi đường tiêu hóa,…[4] Chẩn đoán
xác định cuối cùng phải dựa vào mô bệnh học, đặc biệt là hóa mô miễn dịch.
Trước đây, phần lớn GIST được coi là lành tính nhưng những nghiên cứu
gần đây cho thấy GIST được coi là dạng u có tiềm năng ác tính hóa cao tùy
thuộc vào kích thước u và chỉ số nhân chia [3]. Cho đến nay, phẫu thuật triệt
để với diện cắt sạch vẫn là phương pháp điều trị chính. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát
sau phẫu thuật là khá đáng kể với 5% ở các trường hợp u nguyên phát ở giai
đoạn sớm và 90% ở các trường hợp u tiến triển, xâm lấn tại chỗ. Tỷ lệ sống 5


2

năm sau phẫu thuật dao động từ 35% đến 65% [1]. Từ khi xác định được bản
chất mô hóa miễn dịch với vai trò của gen KIT trong cơ chế hình thành và phát
triển của GIST, hóa trị liệu nhắm vào tế bào đích với chất ức chế thụ thể
tyrosin kinase đã mang lại niềm hy vọng mới cho các bệnh nhân, đặc biệt là
các trường hợp GIST lớn không còn khả năng cắt bỏ, nguy cơ cao hay đã di

căn xa [1].
Ở nước ta, một số tác giả đã có những báo cáo, nghiên cứu về đặc điểm
lâm sàng và kết quả điều trị GIST như của Trịnh Hồng Sơn [5], Phạm Gia
Anh [6]; Nguyễn Ngọc Hùng [7]; Bùi Trung Nghĩa [8]; Mai Trọng Khoa [9].
Năm 2008 tác giả Phạm Minh Hải [10]; 2012 Nguyễn Thanh Sáng [11]; 2016
Diệp Bảo Tuấn [12] ở thành phố Hồ Chí Minh đã tiến hành nghiên cứu về u
mô đệm đường tiêu hóa. Năm 2010, Nguyễn Văn Mão đã nghiên cứu về
GIST tại bệnh viện Việt Đức nhưng riêng về khía cạnh mô bệnh học và hóa
mô miễn dịch [13].
Tại Việt Nam, mặc dù đã có một số công trình nghiên cứu về GIST như
nghiên cứu nhưng vì sự đa dạng về hình thái lâm sàng và cách thức điều trị
khác với ung thư biểu mô nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mục
tiêu sau đây:
1. Mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của u mô đệm đường
tiêu hóa.
2. Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật u mô đệm đường tiêu hóa tại
bệnh viện Việt Đức.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm giải phẫu ống tiêu hóa [14]
Hệ thống tiêu hóa là một hệ thống ống cơ trong có lót một lớp niêm mạc,
đi suốt từ miệng cho đến hậu môn; và trên dọc đường đi của nó có kèm theo
nhiều cấu trúc phụ khác (răng, lưỡi, các tuyến tiêu hóa và các cơ) [15]. Hệ tiêu
hóa gồm 2 nhóm thành phần chính: ống tiêu hóa và các cơ quan tiêu hóa phụ.
Ống tiêu hóa từ thực quản đến hậu môn được coi là ông tiêu hóa chính
thức. Ống tiêu hóa gồm nhiều đoạn, mỗi đoạn có cấu tạo riêng biệt phù hợp

với chức năng của nó. Ngoài những cấu trúc riêng biệt, thành ống tiêu hóa
chính thức có 4 lớp từ trong ra ngoài như sau:
- Lớp niêm mạc: chia thành ba lớp: lớp biểu mô, lớp đệm và lớp cơ niêm
+ Lớp biểu mô: lợp trên bề mặt niêm mạc, là biểu mô lát tầng không
sừng hóa (ở thực quản và hậu môn) hoặc biểu mô trụ đơn (ở dạ dày và ruột).
+ Lớp đệm: gồm một lớp mô liên kết thưa, trong chứa các tuyến, mạch
máu, bạch huyết và đầu tận thần kinh.
+ Lớp cơ niêm: gồm các sợi cơ trơn xếp thành các bó vòng và bó dọc.
- Lớp dưới niêm mạc được cấu tạo bởi tổ chức liên kết lỏng lẻo, trong
chứa nhiều mạch máu, bạch huyết và thần kinh tương ứng, ngoài ra còn các
tuyến và ống tuyến đường tiêu hóa tùy từng đoạn.
- Lớp cơ được tạo bởi các bó sợi cơ trơn (trừ ¼ trên thực quản là cơ vân),
được xếp thành 2 lớp: lớp cơ dọc ở ngoài, lớp cơ vòng ở trong (trừ dạ dày có
thêm 3 lớp cơ: ngoài dọc, giữa vòng, trong chéo)
- Lớp thanh mạc và dưới thanh mạc là màng bọc bởi tổ chức liên kết thưa,
mặt ngoài lợp bởi lớp trung biểu mô.


4

Hình 1.1. Các lớp của ống tiêu hóa
(Nguồn: />1.2. Tế bào kẽ Cajal
Tế bào kẽ Cajal là loại tế bào đặc biệt nằm giữa lớp cơ dọc và cơ vòng
của thành ống tiêu hóa, được Santiago Ramón y Cajal [16] mô tả đầu tiên vào
thế kỷ XIX. Mặc dù các tế bào kẽ Cajal chỉ chiếm khoảng 5% các tế bào cơ
niêm đường tiêu hóa nhưng chúng có vai trò quan trọng trong việc điều hòa
chức năng cơ trơn và nhu động đường tiêu hóa.
CD117 là một thụ thể glycoprotein xuyên màng tế bào, có vai trò quan
trọng trong sự phát triển và trưởng thành của tế bào kẽ Cajal.
Tương tự như các loại tế bào khác, tế bào kẽ Cajal cũng bị tổn thương

do viêm, do tuổi tác,...Các tác động này có thể làm giảm số lượng tế bào, phá
vỡ cấu trúc và chức năng tế bào, làm ảnh hưởng đến nhu động đường tiêu hóa.
Đột biến gen c-KIT có thể làm tế bào kẽ Cajal tăng sản, thậm chí chuyển dạng,
phát triển thành u mô đệm đường tiêu hóa (GIST).


5

1.3. Lịch sử của u mô đệm đường tiêu hóa (GIST):
Năm 1940, Stout và cộng sự gọi các u xuất phát từ mô đệm ống tiêu hóa
là u cơ trơn ống tiêu hóa, bao gồm: u cơ trơn lành tính (leiomyoma), sarcoma
cơ trơn (leiomyosarcoma), u nguyên bào cơ trơn (leiomyoblastoma) và u quái
cơ trơn (bizarre leiomyoma) [4].
Năm 1983, Mazur và Clark đã đưa ra khái niệm: u mô đệm đường tiêu
hóa (GIST) để mô tả những khối u không thuộc biểu mô không có cấu trúc của
các tế bào cơ trơn cũng như không có đặc điểm hóa mô miễn dịch của tế bào
Schwann [17].
Bảng 1.1: Các tên gọi của u mô đệm đường tiêu hóa qua từng giai đoạn [7].
Năm
U cơ trơn
1960
1962
1977
1983
1984
1986

Tên gọi
Leiomyomes/

Tác giả

Leiomyosarcomes
U dạng cơ
Tumeurs myoides
Martin [18]
Léiomyiome à Cellules
U cơ trơn tế bào lạ
Stout [19]
Bizarres
U tế bào cơ trơn
Cellular Leiomyoma
Appelman [20]
U mô đệm đường tiêu hóa GIST
Mazur [17]
Plexomes/
U đám rối
Herrera [21]
Plexosarcome
GANT–
U thần kinh tự động

1992

U mô thần kinh sợi

1998

U tế bào điều nhịp

Gastrointestinal
autonomic nerve tumor
Tumeurs avec Fibres
en Écheveaux
GIPACT–
Gastrointestinal

Walker [22]
Min [23]
Kindblom [24]

pacemaker cell tumor
Năm 1997, Hirota là người đầu tiên phát hiện ra các tế bào GIST bộc lộ
dấu ấn miễn dịch CD117, một protein sản phẩm của gen c-kit, có chức năng
gắn với men tyrosin kinase [25].


6

Năm 1998, Kindblom cho rằng GIST bắt nguồn từ tế bào mầm biệt hóa
thành tế bào kẽ Cajal [24]. Đây là những tế bào tạo nhịp với vai trò điều hòa
nhu động ống tiêu hóa có hình thái trung gian giữa tế bào thần kinh tự động
của ruột và tế bào cơ trơn. Phần lớn u trung mô của đường tiêu hóa thuộc
nhóm này, và được gọi là u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) [4].
1.4. Dịch tễ học
U mô đệm đường tiêu hóa (GIST) là loại u thường gặp nhất trong các loại
u trung mô đường tiêu hóa, mặc dù chỉ chiếm khoảng 1% trên tổng số các ung
thư của ống tiêu hóa [26] [1].
Theo số liệu của SEER (Surveillance, Epidemyology and End Result)
thuộc viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ, số ca mắc mới hàng năm của GIST

khoảng 6,8/1 triệu dân (khoảng 6000 ca bệnh mới phát hiện mỗi năm), trong
đó 54% là nam, 46% là nữ. Những thống kê khác từ Iceland, Hà Lan, Tây Ban
Nha, Thụy Điển cho thấy số ca mắc mới hàng năm dao động từ 6,5 – 14,5/ 1
triệu dân [27] [4].


7

Bảng 1.2: Một số nghiên cứu dịch tễ về GIST dựa trên quần thể
Nghiên cứu

Tỷ lệ mắc thô

Tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi

/ Vùng địa lý
Nilsson et al (2005)

(trên 1 triệu dân)

(trên 1 triệu dân)
14.5

Thụy Điển [28]
Tryggason et al (2005)

11.1

Iceland [29]
Rubió et al (2007)

Tây Ban Nha [30]
Mazzola et al (2008)
Thụy Sỹ [31]
Yan et al (2008)
Canada [32]
Ducimetière et al (2011)
Pháp [33]

9
19.6

14.7
9.1

11.1

9.0

Nhìn chung, ở người lớn không có sự khác biệt về tỷ lệ giữa nam và nữ.
Tuy nhiên ở trẻ em, các nghiên cứu cho thấy một tỷ lệ vượt trội của nữ [34].
GIST được báo cáo gặp ở tất cả mọi lứa tuổi, bao gồm cả trẻ sơ sinh. Tuy
nhiên, GIST hiếm gặp ở độ tuổi < 30. Theo nhiều nghiên cứu, độ tuổi trung
bình được báo cáo là 60-70 tuổi [27] [4].
GIST có thể gặp ở tất cả các vị trí trên đường tiêu hóa nhưng chủ yếu là ở
dạ dày (60%) và ruột non (30%), ít gặp hơn ở đại trực tràng (4-5 %) và thực
quản (< 1%) [35] [36].


8

Hình 1.2. Tần số phân bố của GIST (nguồn: [36])
Phần lớn GIST xuất hiện đơn độc, tuy nhiên một số trường hợp, GIST
được phát hiện đi kèm với bệnh xơ hóa thần kinh typ I (neurofibromatosis typ
1-NF1); tam chứng Carney (GIST ở dạ dày, u cận hạch ngoài thượng thận
(extra-adrenal para-ganglioma), u sụn ở phổi (pulmonary chondroma); hội
chứng Carney-Stratakis (GIST dạ dày và u cận hạch) [36].
Trường hợp có nhiều GIST khác nhau trên ống tiêu hóa có thể gặp nhưng
rất hiếm và thường gặp ở trường hợp GIST mang tính chất gia đình (Familial
GISTs) [37].
1.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh
1.5.1. Đại thể
GIST là nhưng u có giới hạn rõ, hầu hết phát triển từ lớp cơ của ống tiêu
hóa. Kích thước của u thay đổi với đường kinh giao động từ vài mm đến
những u lớn hơn 40cm. Niêm mạc đoạn ống tiêu hóa tương ứng có thể hoàn
toàn bình thường hoặc loét trợt, chảy máu hoặc hoại tử.


9

GIST thường chỉ gồm 1 khối đơn độc với diện cắt giống như nhu mô não
với nhiều mạch máu tân tạo khắp khối u và những vùng thoái hóa nang hoại tử
hoặc chảy máu [13].
1.5.2. Vi thể
Về mô học, GIST có 3 loại tế bào khác nhau: tế bào hình thoi (70%), tế
bào dạng biểu mô (10%) và loại hỗn hợp (20%). Riêng loại hỗn hợp có thể là
loại tế bào trung gian hoặc bao gồm 2 vùng riêng biệt của 2 loại tế bào khác
nhau [13].
+ Các tế bào hình thoi thường sắp xếp kiểu xương cá hoặc kiểu xoáy khu
trú. Nhân có thể hình 2 đầu tù điển hình hoặc dài và nhọn. Chính do đặc điểm
mô học này mà GIST thường bị nhầm với các u cơ trơn [13]. Tuy nhiên, tế bào

GIST bắt màu kiềm tính trong khi sarcome cơ trơn bắt màu toan hơn. Các
nhân xếp thành hàng là một đặc điểm gợi ý nguồn gốc thần kinh nhưng không
cho thấy các dấu hiệu biệt hóa thần kinh (không có các dấu ấn thần kinh như
PGP 9.5, NSE. Ở các u lớn có thể có các ổ nhày, hoại tử, chảy máu và canxi
hóa. Đa hình thái nhân không thường gặp ở các tế bào GIST nhưng việc đếm
số nhân chia cùng với tìm những dấu hiệu ác tính như xâm nhập mạch, tạo
vòng viền quanh mạch, có giá trị tiên lượng khá quan trọng [13].

Hình 1.3. Hình ảnh điển hình của GIST tế bào hình thoi (A) và hình ảnh
bắt thuốc nhuộm KIT của bào tương và màng tế bào (B) [38].


10

+ Tế bào dạng biểu mô là các tế bào u hình đa diện, quanh nhân có
khoảng sáng, đứng gần nhau tạo hình ảnh rổ trứng. U dạng biểu mô lành tính
có xu hướng tế bào có kích thước nhỏ hơn so với u ác tính. Tuy nhiên, tế bào
khổng lồ cũng có thể gặp [13].
+ GIST đa hình thái chiếm tỷ lệ nhỏ trong số GIST với nhiều tế bào đa
hình thái, thường kèm số nhân chia cao. Dạng này cũng thường xuất hiện các
hình ảnh biệt hóa bất thường, làm cho chúng giống như sarcome sụn hay mỡ.
U dạng này thường có độ xâm nhập cao [26].

Hình 1.4. Hình ảnh điển hình của GIST tế bào dạng biểu mô (A) và hình
ảnh bắt thuốc nhuộm KIT của bào tương và màng tế bào (B) [38]
1.5.3. Sinh học phân tử [36] [4]
Phần lớn GIST có mang đột biến gen KIT hoặc PDGFRA (plateletderived growth factor receptor alpha), là 2 gen cùng nằm trên nhiễm sắc thể
4q12 cùng thuộc gia đình thụ thể Tyrosin kinase. Hơn 80% GIST đột biến gen
KIT và một tỷ lệ khoảng 5-10% đột biến gen PDGFRA.
Trong tế bào bình thường gen KIT và gen PDGFRA chỉ được hoạt hóa

khi có gắn với chất truyền tín hiệu ngoại bào (yếu tố tế bào gốc-Stem Cell
Factor (SCF) và yếu tố có nguồn gốc tiểu cầu – platelet derived growth factor
(PDGF). Yếu tố tế bào gốc gây nên sự nhị trùng hóa (dimerization) của KIT và


11

được tiếp theo sau bởi sự photpho hóa của phần tyrosinkinase bào tương, dẫn
tới sự hoạt hóa nhiều con đường hoạt động tế bào. Đột biến gen dẫn đến sự
hoạt hóa độc lập với chất truyền tín hiệu ngoại bào của KIT và PDGFRA. Sự
hoạt hóa liên tục dẫn tới sự hình thành khối u.
Có 2 loại đột biến của gen KIT và PDGFRA:
- Đột biến nguyên phát: được phát hiện ở u nguyên phát trước khi điều trị
với thuốc ức chế thụ thể tyrosinkinase, loại này liên quan tới cơ chế bệnh học
của GIST
- Đột biến thứ phát: được phát hiện trong suốt quá trình điều trị gây nên
sự kháng thuốc với thuốc ức chế thụ thể tyrosinkinase.
Dựa vào vị trí, những đột biến gen này có thể chia làm 2 loại:
- Đột biến của phần điều hòa thụ thể (phần cầu nối ngoại bào và phần bào
tương cận màng): hầu hết đột biến của KIT xảy ra ở phần cận màng (tương
ứng với exon 11, khoảng 70%), tiếp theo là phần ngoại bào (tương ứng exon 9,
khoảng 10%).
- Đột biến cả phần enzyme (2 phần của enzyme tyrosinkinase 1 và 2)
GIST với đột biến gen KIT ở exon 11 có thể gặp bất kì đâu của ống tiêu
hóa, trong khi đột biến exon 9 chỉ gặp ở ruột non. Hai loại đột biến hiếm gặp
hơn ở exon 13 và 17 cũng thường gặp ở ruột non. GIST với đột biến gen
PDGFRA thường gặp ở dạ dày và mạc nối lớn, thường có hình thái tế bào dạng
biểu mô và lâm sàng thường không rầm rộ. Đột biến gen có thể gặp các hình
thức: đột biến điểm, đảo đoạn, mất đoạn, chèn đoạn. Sự đột biến này có thể
xảy ra ở bất kì phần nào của exon. Đột biến 2 gen này là đích điều trị của

thuốc ức chế thụ thể tysrosinkinase (Imatinib). Tuy nhiên mức độ nhạy không
giống nhau giữa các kiểu đột biến. Đột biến của KIT ở exon 11 nhạy với
Imatinib; đột biến ở exon 9, 13, 17 ít nhạy. Vì thế xác định đột biến của KIT có
ý nghĩa trong điều trị imatinib cho bệnh nhân.


12

Hình 1.5. Cấu tạo thụ thể Tyrosin kinase KIT và PDGFRA với các vị trí đột
biến (tương ứng với các exon trên gen KIT và PDGFRA) và tần suất của
mỗi loại (nguồn: [36])
Khoảng 10-15% GIST không có gen đột biến KIT lẫn PDGDRA, nhóm
này thường được gọi là wild type GIST. Thể này thường đáp ứng kém với điều
trị imatinib, dẫn đến tiên lượng rất kém.
1.5.4. Hóa mô miễn dịch
- CD117: đáp ứng miễn dịch KIT (CD117) là 1 chỉ dấu khá nhạy và đặc
hiệu trong chẩn đoán GIST với giá trị chẩn đoán dương tính lên đến 95%
[28]. CD117 là một thụ thể yếu tố tăng trưởng gắn tyrosin kinase xuyên
màng, một sản phẩm của gen c-kit. Sự có mặt CD117 là đặc điểm chung của
hầu hết các GIST nhưng không thấy ở các u cơ trơn đường tiêu hóa khác,
những u có nồng độ desmin và actin cơ trơn khá cao [5] [13]. Tuy vậy, do
có trường hợp CD117 dương tính không phải GIST như bệnh dưỡng bào, u
thần kinh nội tiết ở phổi, u tế bào mầm, u hắc tố di căn và khoảng 5%
trường hợp GIST âm tính với CD 117 [33] nên để phân biệt các u trung mô
có hình thái mô bệnh học gối nhau, người ta sử dụng một số kháng thể như:
DOG1, CD34, Desmin, SMA, S100.