Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu biến đổi miễn dịch và hiệu quả điều trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus có sử dụng Mycophenolate mofetil

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

BÙI VĂN KHÁNH

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN
LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE
MOFETIL

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG


HỌC VIỆN QUÂN Y

2
2
2
2

BÙI VĂN KHÁNH

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ

ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN
LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE
MOFETIL

Chuyên ngành: KHOA HỌC Y SINH
Mã số: 9720101

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

1

Người hướng dẫn khoa học:

2

Thầy hướng dẫn 1: PGS.TS NGUYỄN ĐẶNG DŨNG

3

Thầy hướng dẫn 2: PGS.TS NGUYỄN VĂN ĐOÀN


HÀ NỘI - 2020

3
3
3
3

4

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì
sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Hà Nội, ngày

tháng

năm 2020

Tác giả

Bùi Văn Khánh


5

MỤC LỤC
Trang
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG VỀ BỆNH SLE VÀ VIÊM
THẬN LUPUS
1.1.1. Lịch sử về sự phát triển của bệnh lupus ban đỏ
hệ thống
1.1.2. Chẩn đoán bệnh SLE và viêm thận lupus
1.1.3. Dịch tễ học và tiên lượng viêm thận lupus
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus
1.1.5. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và tổn thương mô
bệnh học viêm thận lupus
1.2. ĐIỀU TRỊ SLE VÀ VIÊM THẬN LUPUS
1.2.1. Điều trị SLE
1.2.2. Điều trị viêm thận lupus
1.3. NGHIÊN CỨU BỆNH VIÊM THẬN LUPUS TẠI
VIỆT NAM
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu
2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
2.2.2. Chỉ định điều trị MMF ở bệnh nhân viêm thận
lupus
2.2.3. Chỉ định dừng điều trị MMF ở bệnh nhân viêm
thận lupus
2.2.4. Phác đồ điều trị

2.2.5. Mô tả quy trình nghiên cứu
2.2.6. Khám lâm sàng

i
ii
v
vii
xi
xii
1
3
3
3
4
9
10
21
29
29
34
45
47
47
47
47
47
49
49
49
50

50
50
51
52


6
2.2.7.
2.2.8.
2.2.9.
2.2.10.

Xét nghiệm
Đánh giá mức lọc cầu thận
Sinh thiết thận
Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo thang
điểm SLEDAI-2K/30 ngày
2.2.11. Đánh giá đáp ứng điều trị
2.2.12. Đánh giá tính an toàn
2.2.13. Sai số và cách khắc phục sai số
2.2.14. Đạo đức nghiên cứu
2.2.15. Xử lý số liệu
2.2.16. Sơ đồ nghiên cứu
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN
CỨU
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân
3.2. KẾT QUẢ BIẾN ĐỔI VỀ LÂM SÀNG, CẬN LÂN

SÀNG VÀ CÁC CHỈ SỐ MIỄN DỊCH SAU ĐIỀU TRỊ
3.2.1. Sự biến đổi lâm sàng bệnh nhân sau điều trị
3.2.2. Sự biến đổi chỉ số huyết học sau điều trị
3.2.3. Sự biến đổi chỉ số sinh hóa máu sau điều trị
3.2.4. Sự biến đổi chỉ số sinh hoá nước tiểu sau điều trị
3.2.5. Biến đổi chỉ số sinh hoá nước tiểu sau điều trị
3.2.6. Sự biến đổi chỉ số miễn dịch sau điều trị
3.3. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG VIÊM THẬN
LUPUS CÓ SỬ DỤNG MMF VÀ MỐI LIÊN QUAN
GIỮA BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU
TRỊ
3.3.1. Hiệu quả điều trị tấn công viêm thận lupus có sử
dụng MMF
3.3.2. Mối liên quan giữa biến đổi miễn dịch với mức độ
đáp ứng điều trị
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN
NGHIÊN CỨU
4.1.1. Tuổi và giới
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân tại thời điểm
nghiên cứu
4.2. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN
VIÊM THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MMF

52
55
55
57
60
60

60
61
61
62
63
63
63
64
67
76
76
77
79
82
83
84
89

89
90
99
99
99
102
124


7
4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG CÁC BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH,

VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
KẾT LUẬN
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU
HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ
NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

140
148
150
151
152
153


8

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
TT

Phần viết tắt

Phần viết đầu đủ

1

ACR

American College of Rheumatology (Hội khớp học Mỹ)

2

AI

Active Index (Chỉ số hoạt động)

3

ANA

Antinuclear antibody (Kháng thể kháng nhân)

4

aPL

Antiphospholipid antibodies (Kháng thể kháng phospholipid)

5

APS

Antiphospholipid syndrome (Hội chứng kháng phospholipid

6

AZA

Azathioprine

7

BILAG

Bristish Isles Lupus Assessment Group Index (Chỉ số đánh
giá bệnh lupus của Anh)

8

BN

Bệnh nhân

9

CI

Chronic Index (Chỉ số mạn tính)

10

CyA

Cyclosporine A

11

CYC

Cyclophosphamide

12

DC

Dendritic cell (Tế bào sao)

13

DsDNA

Anti -double-stranded (Kháng thể kháng chuỗi kép)

14

ĐT

Điều trị

16

ECLAM

European Consensus Lupus Activity Measures Index (Chỉ
số đánh giá hoạt động bệnh lupus của châu Âu)

17

GC

Glucocorticoid (Thuốc glucocorticoid)

18

GFR

Glomerular Filtrantrion Rate (Mức lọc cầu thận (MLCT))

19

HA

Huyết áp

20

HCTH

Hội chứng thận hư

21

HCQ

Thuốc hydrocloroquine

22

ISN/RPS

International Society of Nephrology/Renal Pathology
Society (Hội thận học Quốc tế/Hội bệnh thận học)

23

KTKĐ

Kháng thể kháng đông

24

LAI

Lupus Activity Index (Chỉ số đánh giá sự hoạt động của lupus)

25

LE

Lupus Erythematosus (Một loại bạch cầu trung tính trưởng
thành có khả năng thực bào nhân tế bào)

26

MDLS

Miễn dịch lâm sàng

9
TT

Phần viết tắt

Phần viết đầu đủ

27

MMF

Mycophenolate mofetil

28

MLCT

Mức lọc cầu thận

29

NIH

National Institute of Health (Học viện sức khoẻ quốc gia)

30

RCT

Random control trial ( Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên)

31

RR

Relative risk (Nguy cơ liên quan)

32

SLE

Systemic lupus erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống)

33

SLEDAI

Systemic lupus erythematosus disease activity index - Chỉ
số hoạt động bệnh lupus

34

SLICC/ACR

Systemic Lupus International Collaborating Clincs/American
College of Rheumatology Damage Index (Chỉ số đánh giá
tổn thương ở bệnh nhân lupus của Hội khớp học Mỹ và các
nhà lâm sàng quốc tế)

35

Anti-Sm

Anti- Smith (Kháng thể Smith)

36

VCT

Viêm cầu thận

37

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế Giới)


10

DANH MỤC BẢNG
Bản
g
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.6.

1.7.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6
3.7.
3.8
3.9.
3.10.
3.11.
3.12.
3.13.
3.14.
3.15.
3.16.

Tên bảng

Trang

Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR 1997
Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo theo SLICC 2012
Các tự kháng thể ở bệnh nhân viêm thận lupus
Phân loại mô bệnh học sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupus

Chỉ số hoạt động và mạn tính theo NIH
Giá trị chẩn đoán viêm thận lupus của các chỉ số xét nghiệm
Khuyến cáo điều trị SLE của EULAR
Phác đồ điều trị bệnh nhân nghiên cứu
Bảng mô tả công việc nghiên cứu
Phân loại bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận
Thang điểm SLEDAI-2K/30 ngày
Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi, giới
Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân trước điều trị
Chỉ số SLEDAI bệnh nhân trước điều trị
Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 của bệnh nhân
trước điều trị
Đặc điểm xét nghiệm huyết học của bệnh nhân trước điều trị
Đặc điểm chức năng thận bệnh nhân trước điều trị
Kết quả xét nghiệm albumin, mỡ máu và enzyme gan của
bệnh nhân trước điều trị
Đặc điểm xét nghiệm sinh hoá nước tiểu của bệnh nhân
trước điều trị
Đặc điểm xét nghiệm bổ thể của bệnh nhân trước điều trị
Đặc điểm xét nghiệm miễn dịch của bệnh nhân trước điều trị
Kết quả sinh thiết thận dưới nhóm III và IV theo phân loại
của ISN/RPS
Chỉ số hoạt động AI
Chỉ số mạn tính CI
Biến đổi chỉ số SLEDAI trước điều trị và sau điều trị 3 tháng
Biến đổi chỉ số SLEDAI trước điều trị và sau điều trị 6 tháng
Sự biến đổi hemoglobin sau điều trị

19
20

30
37
39
41
29
50
51
55
57
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
74
74
75
76
76
77


11
Bản
g

3.17.
3.18.
3.19.
3.20
3.21
3.22.
3.23.
3.24.
3.25.
3.26.
3.27.
3.28.
3.29.
3.30.
3.31.
3.32.
3.33.
3.34.
3.35.
3.36.
3.37.
3.38.
3.39.
3.40.
3.41.
3.42.

Tên bảng

Trang

Sự biến đổi tiểu cầu sau điều trị
Sự biến đổi chức năng thận sau điều trị 3 tháng
Sự biến đổi chức năng thận sau điều trị 6 tháng
Sự biến đổi chỉ lipid máu sau điều trị 3 tháng
Sự biến đổi chỉ số lipid máu sau điều trị 6 tháng
Sự biến đổi giá trị albumin máu sau mỗi 4 tuần điều trị
Biến đổi enzyme gan sau điều trị 3 tháng
Biến đổi enzyme gan sau điều trị 6 tháng
Sự biến đổi protein niệu 24 giờ sau điều trị
Sự biến đổi chỉ số xét nghiệm nước tiểu sau điều trị
Biến đổi bổ thể sau điều trị 3 tháng
Biến đổi bổ thể sau điều trị 6 tháng
Biến đổi chỉ số ferritin sau điều trị 3 tháng
Biến đổi chỉ số ferritine sau điều trị 6 tháng
Biến đổi globuline sau điều trị 3 tháng
Biến đổi globuline sau điều trị 6 tháng
Biến đổi kháng thể sau điều trị 3 tháng
Biến đổi kháng thể sau điều trị 6 tháng
Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với một số
yếu tố lâm sàng
Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với một số
yếu tố lâm sàng
Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với chỉ số
hoạt động của bệnh SLEDAI
Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với chỉ số
hoạt động của bệnh SLEDAI
Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với
hemoglobine
Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với

hemoglobine
Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với mức lọc
cầu thận
Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với mức lọc
cầu thận

78
79
79
80
80
81
81
82
82
83
84
84
84
85
85
86
87
88
90
91
92
92
92
93

93
93


12
Bản
Tên bảng
g
3.43. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với một số
yếu tố sinh hoá máu
3.44. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với một số
yếu tố sinh hoá máu
3.45. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với một số
kháng thể
3.46. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với một số
kháng thể
3.47. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với nước
tiểu 24 giờ
3.48. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với nước
tiểu 24 giờ
3.49. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với thể viêm
thận lupus, sinh thiết thân
3.50. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với viêm
thận lupus tăng sinh, sinh thiết thân
4.1. Đặc điểm lâm sàng theo tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997
4.2. Kết quả sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupus
4.3. So sánh hiệu quả điều trị viêm thận lupus bằng MMF
4.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm thận lupus bằng MMF với CYC

Trang

94
95
96
96
97
97
97
98
108
122
127
128


13

DANH MỤC HÌNH
Bản
g
1.1.
1.2.
1.3.

Tên hình
Cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus
Hình ảnh tế bào LE của bệnh nhân SLE
Cấu trúc hoá học của Mycophenilate mofetil

Trang

14

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Bản
g
3.1.
3.2.
3.3.
3.4
3.5.
3.6.
3.7.
3.8.
3.9.
3.10.
3.11.
3.12.
3.13.
3.14.
3.15.

Tên hình
Tỷ lệ BN có rối loạn huyết học trước điều trị.
Tỷ lệ BN có rối loạn chức năng thận trước điều trị
Tỷ lệ BN có rối loạn về albumin, mỡ máu và enzyme gan
trước điều trị
Tỷ lệ BN giảm bổ thể trước điều trị
Tỷ lệ BN có rối loạn ferritine và globuline trước điều trị
Tỷ lệ BN có rối loạn miễn dịch trước điều trị

Kết quả sinh thiết thận theo phân loại của ISN/RPS
Phân bố của lắng đọng miễn dịch huỳnh quang
Tỷ lệ BN có biến số trong quá trình sinh thiết thận
Sự biến đổi hồng cầu sau điều trị
Sự biến đổi tỷ lệ % chỉ số huyết học sau điều trị
Tỷ lệ % kháng thể kháng nhân biến đổi sau điều trị
Tỷ lệ % kháng thể kháng chuỗi kép biến đổi sau điều trị
Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng sau điều trị 3 tháng và 6 tháng
Tỷ lệ bệnh nhân gặp các tác dụng không mong muốn trong
quá trình điều trị

Trang
68
69
70


15

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus-SLE) là bệnh
tự miễn đầu tiên được mô tả, đặc trưng bởi tổn thương đa dạng nhiều hệ thống
cơ quan, do sự sản suất ra các tự kháng thể [1]. Hiện không có tiêu chuẩn
vàng để chẩn đoán bệnh SLE. Do đó bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được đề
xuất lần đầu tiên năm 1971 bởi Hội khớp học Mỹ (American College of
Rheumatology-ACR) ra đời đã rất hữu ích cho các nhà lâm sàng chẩn đoán
được bệnh SLE, bộ tiêu chuẩn này được cập nhật hai lần sau đó vào năm 1982
và 1997 [1], [2]. Năm 2012 một bộ tiêu chuẩn mới được Hệ thống liên minh
lâm sàng quốc tế (Systemic International Collaborating Clinics 2012- SLICC
2012) đưa ra dựa trên bộ tiểu chuẩn của ACR với việc mở rộng thêm tiêu

chuẩn chẩn đoán. Tuy nhiên độ chính xác còn nhiều tranh cãi và bộ tiêu
chuẩn này hiện chưa được quốc tế hoá trong các nghiên cứu mà vẫn đang
được các trung tâm lâm sàng đánh giá tính khoa học của nó [1].
Biểu hiện lâm sàng bệnh SLE đa dạng do bệnh gây tổn thương ở nhiều
mô, cơ quan [3]. Tổn thương thận lupus thường gặp và hiện là yếu tố tiên
lượng nặng, cũng như tỉ lệ tử vong của bệnh [4]. Nhiều nghiên cứu đã chứng
minh rằng tỉ lệ viêm thận lupus ở chủng tộc Châu Á (64-69,3%) cao hơn chủng
tộc Châu Mỹ da trắng (27,9%), ngang bằng với chủng tộc Châu Mỹ gốc phi
(75%) [5], tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá tỉ lệ này, tuy nhiên
viêm thận lupus cũng thường gặp và đây cũng là lý do chủ yếu khiến bệnh
nhân phải nhập viện.
Rối loạn miễn dịch trong SLE do sự mất dung nạp miễn dịch dẫn tới sự
hình thành các tự kháng thể như kháng thể kháng nhân (ANA-antinuclear
antibody), kháng thể kháng chuỗi kép (dsDNA-anti-double-stranded), kháng
thể kháng phospholipid, và kháng thể Smith (anti-Sm)… và phức hợp miễn
dịch giữa tự kháng thể với kháng nguyên của cơ thể và hoạt hoá bất thường hệ


16
thống bổ thể dẫn tới huỷ hoại các mô, cơ quan gây ra triệu chứng trên lâm
sàng [6].
Điều trị viêm thận lupus còn nhiều hạn chế, tỷ lệ đáp ứng điều trị chưa
được như mong muốn và đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá vai trò của
thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị viêm thận lupus.
Mycophenolate mofetil (MMF) là thuốc ức chế miễn dịch mới, có khả
năng ức chế sự biệt hoá cả bạch cầu Lympho T và bạch cầu Lympho B, đã có
nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá vai trò vượt trội về mặt hiệu quả điều trị
và khả năng dung nạp tốt trên bệnh nhân viêm thận lupus của MMF so với các
thuốc ức chế miễn dịch khác [7], [8]. Gần đây các hướng dẫn điều trị viêm thận
lupus trên thế giới [9], [10], cũng như tại Việt Nam [11], [12], đã đồng thuận

chỉ định MMF trong điều trị viêm thận lupus.
Ở Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu đánh giá biến đổi miễn dịch và
hiệu quả của MMF trong điều trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus. Vì vậy
chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu biến đổi miễn dịch và hiệu quả điều
trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus có sử dụng Mycophenolate
mofetil” nhằm 2 mục tiêu sau:
1.

Khảo sát biến đổi lâm sàng, cận lâm sàng và một số chỉ số miễn
dịch ở bệnh nhân viêm thận lupus sau điều trị tấn công có sử
dụng Mycophenolate mofetil.

2.

Đánh giá hiệu quả điều trị tấn công có sử dụng Mycophenolate mofetil ở bệnh
nhân viêm thận lupus và mối liên quan với biến đổi miễn dịch.


17

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG VỀ BỆNH SLE VÀ VIÊM THẬN LUPUS
1.1.1. Lịch sử về sự phát triển của bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Lupus là một từ tiếng Latin chỉ loài sói và người La Mã sử dụng thuật
ngữ “loosely”. Hippocrates đã có tên của nhiều bệnh loét mà ông gọi đó là
herpes esthiomene. Hầu hết các nhà sử học tin rằng bao gồm cả lupus trong
nhóm đó. Trong các bệnh khác nhau từ thời cổ đại, sự liên quan giữa bệnh tật
với khuôn mặt và gây mất thẩm mỹ được gọi là “nole me tangere” (touch me
not) được gọi là tổn thương lupus [13]. Năm 1500 sau công nguyên, các bác

sỹ đã sử dụng khái niệm lupus cho các tổn thương của khuôn mặt nhưng nó
không được sử dụng cho đến những năm đầu của thế kỷ 19 khi Robert Wilson
(1757 - 1812) và các sinh viên của ông trình bày một sơ đồ phân loại bệnh và
những tổn thương của da [13]. Tổn thương da mụn nước là dưới nhóm của
Herpes, và tổn thương da hoại tử hoặc loét vùng mặt và mũi được gọi là
lupus. Cazenave (1802 - 1877) là bác sỹ đầu tiên sử dụng thuật ngữ “lupus
ban đỏ”. Tên mới này phát triển qua nhiều năm [13].
Năm 1846, Ferdinand von Hebra (1816 - 1880), một bác sỹ người
Vienna tài năng, đã sử dụng thuật ngữ “ban cánh bướm” hoặc “ban cánh dơi”
để mô tả các ban vùng gò má quen thuộc của bệnh [13]. Năm 1872, Moretz
Kaposi mô tả các biểu hiện nội tạng của bệnh và các bác sỹ bắt đầu nghi ngờ
rằng căn bệnh này tác động rộng hơn chứ không chỉ ở da và họ sử dụng từ
“lan tỏa cấp tính”[13]. Năm 1948, Hargraves, Richmond và Morton mô tả tế
bào LE trong tủy xương của bệnh nhân SLE [13]. Dubois năm 1953 và
Harvey năm 1954 đã nhấn mạnh tính chất mạn tính của SLE và công nhận
tầm quan trọng của xét nghiệm chẩn đoán LE. Sự có mặt của LE chỉ gặp
khoảng 50 - 70% bệnh nhân lupus cùng với sự phát triển nhanh chóng của các


18
xét nghiệm đặc hiệu với các bệnh tự miễn đã làm cho xét nghiệm này được sử
dụng hạn chế [13].
Năm 1956, Eng Tan và Kunkel đã mô tả một kháng thể với một
glycoprotein, được gọi là Sm - tên viết tắt của bệnh nhân đầu tiên trong nhiều
bệnh nhân tiếp theo. Tên của bệnh nhân là Smith và cô là một trong nhiều
bệnh nhân mà tự kháng thể mới được mô tả. Tiếp theo là phát hiện kháng thể
kháng ribonucleoprotein và các thành phần khác của tế bào mà sau này giúp
phân tích chức năng tế bào và mở cửa cho sinh học phân tử [13].
Năm 1957, George Friou đã áp dụng các xét nghiệm miễn dịch
huỳnh quang gián tiếp của Cooms để nghiên cứu về các tự kháng thể. Các

xét nghiệm kháng thể kháng nhân huỳnh quang (fluorescent antinuclear
antibody - FANA) dương tính trong 95 - 98% các trường hợp SLE. Vào
khoảng thời gian nghiên cứu của Friou, Deicher, Holman và Kunkel tại đại
học Rockeffeller cùng với ba nhóm khác mô tả các kháng thể kháng DNA,
cả chuỗi đơn và chuỗi kép. Vì vậy, đây là một trong những phòng thí
nghiệm có ảnh hưởng và có các xét nghiệm phong phú cho các nghiên cứu
về bệnh lupus trên toàn thế giới [13]. Lịch sử của lupus không phải là tĩnh
và sẽ có thêm nhiều năm phát triển của lâm sàng và khoa học để tìm ra
nguyên nhân thật sự của căn bệnh này.
1.1.2. Chẩn đoán bệnh SLE và viêm thận lupus
1.1.2.1. Chẩn đoán bệnh SLE
SLE là bệnh lý tự miễn phức tạp, tổn thương nhiều hệ thống cơ quan,
do đó việc chẩn đoán không chỉ dựa vào một tiêu chuẩn vàng, mà cần dựa
trên tập hợp nhiều triệu chứng mới cho độ chính xác và tin cậy cao. Chính vì
điều này nên có sự ra đời bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được ACR xây dựng
lần đầu năm 1971, sau đó có sửa đổi hai lần vào năm 1982 và 1997 nhằm
khắc phục những hạn chế của bộ tiêu chuẩn cũ (bảng 1.1).


19
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR 1997
ST
T
1
2
3
4
5

6

7

8

9

10

Đặc điểm

Định nghĩa

Ban hình cánh bớm

Ban đỏ cố định, phẳng hoặc nổi cao, trên gò má, rãnh mũi
má 2 bên không có ban đỏ.
Ban dạng đĩa
Ban đỏ dạng đĩa, nổi cao trên da, tăng sắc tố, sau giai
đoạn tổn thương cấp có thể để lại hỉnh ảnh sẹo teo da.
Nhạy cảm với ánh Tổn thương ban đỏ trên da sau khi tiếp xúc với ánh nắng.
sáng
Loét miệng
Tổn thương loét miệng, mũi họng, thường không đau.
Viêm khớp
Viêm khớp nhỏ, nhỡ từ 2 khớp trở lên, với đặc điểm là
viêm sưng, đau, cứng khớp hoặc tràn dịch khớp, tuy
nhiên không gây bào mòn khớp trên hình ảnh XQ khớp.
Viêm đa màng
- Viêm màng phổi: tiền sử viêm đau màng phổi rõ

ràng hay bác sỹ khám phát hiện tiếng cọ màng phổi
hoặc tràn dịch màng phổi.
- Viêm màng ngoài tim: được phát hiện bằng điện tâm
đồ hoặc bác sỹ khám phát hiện tiếng cọ màng tim,
hoặc tràn dịch màng tim.
Rối loạn chức năng
- Protein niệu kéo dài trên 0,5g/ngày, hoặc định tính
thận
trên 3+. Hoặc:
- Cặn tế bào, có thể là tế bào hồng cầu, huyết sắc tố, trụ
hạt, hoặc hỗn hợp.
Rối loạn chức năng
- Co giật: không phải nguyên nhân do thuốc, không do rối
thần kinh
loạn chuyển hóa như urê huyết cao, hoặc nhiễm toan,
hoặc mất cân bằng điện giải. Hoặc:
- Loạn thần: không phải nguyên nhân do thuốc, không
do rối loạn chuyển hóa như urê huyết cao, hoặc
nhiễm toan, hoặc mất cân bằng điện giải.
Rối loạn huyết học
- Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới. Hoặc:

Rối loạn miễn dịch

-

Giảm bạch cầu dưới 4 G/l. Hoặc:
Giảm bạch cầu Lympho dưới 1,5 G/l. Hoặc:
Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l khi không do thuốc.

Anti-DNA: kháng thể kháng DNA dương tính hiệu
giá cao. Hoặc:
- Anti-Sm: kháng thể kháng Sm dương tính. Hoặc:

- Xác định kháng thể kháng phospholipid dựa trên: 1định lượng IgG hoặc IgM với kháng thể kháng
cardiolipin hiệu giá cao, 2-xét nghiệm kháng đông
lưu hành LA dương tính hoặc 3- xét nghiệm huyết thanh
với giang mai dương tính giả cho kết quả dương tính ít
nhất 6 tháng và được khẳng định lại bằng Treponema


20
ST
T

Đặc điểm

Định nghĩa

pallidum immobilization test hoặc xét nghiệm FTAABS (Fluorescent treponema antibody-absorption test.
11
Xét nghiệm kháng Bất thường hiệu giá kháng thể kháng nhân bởi kỹ thuật
thể
kháng
nhân miễn dịch huỳnh quang, hay xét nghiệm tương đương ở
dương tính
cùng thời điểm và không dùng các thuốc được cho là
nguyên nhân gây hội chứng lupus do thuốc.
* Nguồn: theo Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 9th Ed (2019) [1].

Do sự hạn chế nhất định còn tồn tại của bộ tiêu chuẩn theo ACR 1997,
nên SLICC [14] đã đề xuất một bộ tiêu chuẩn mới với sự mở rộng thêm đặc
điểm cho tiêu chuẩn chẩn đoán với 11 tiêu chuẩn lâm sàng và 6 tiêu chuẩn
miễn dịch (bảng 1.2).
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo theo SLICC 2012
ST
T

Đặc điểm

Định nghĩa
Tiêu chuẩn lâm sàng

1.

Lupus da cấp
tính hoặc bán Lupus da cấp tính: ban lupus cánh bướm (không tính nếu có
ban dạng đĩa gò má), ban lupus dạng bỏng nước, dạng hoại tử
cấp tính
biểu bì nhiễm độc của SLE, ban lupus dạng sần, ban lupus nhạy
cảm ánh sáng (trong trường hợp không có viêm da cơ)
Lupus da bán cấp: tổn thương dạng vảy nến và/hoặc đa vòng
hình khuyên đã lành và không để lại sẹo, mặc dù đôi khi có rối
loạn sắc tố hoặc giãn mao mạch sau viêm)

2.

3.

4.

5.

Lupus da mạn
Ban dạng đĩa điển hình tại chỗ (trên cổ) hoặc lan toả (trên và
tính
dưới cổ), lupus ban teo da, lupus viêm mỡ dưới da, lupus niêm
mạc, lupus ban đỏ dạng u cục, lupus mụn mủ, ban lupus dạng
đĩa/chàm hoá chồng lấn.
Loét niêm mạc Loét niêm mạc miệng, vòm họng, lưỡi, niêm mạc mũi loại trừ
miệng hoặc niêm các nguyên nhân khác như viêm mạch, bệnh Behcet, nhiễm
mạc mũi
trùng(herpes), viêm đại tràng, viêm khớp phản ứng, thức ăn.
Rụng tóc không
Tóc thưa hoặc lan toả với đứt gãy, khi loại trừ các nguyên nhân
sẹo
khác như rụng tóc từng mảng, thuốc, thiếu sắt, và rụng tóc do
androgen
Viêm từ 2 khớp
Viêm đau từ 2 hoặc nhiều khớp đặc trưng bới sưng hoặc tràn dịch
trở lên
hoặc cứng 2 khớp hoặc nhiều hơn ít nhất 30 phút buổi sáng.


21
ST
T
6.

Đặc điểm

Viêm thanh mạc

Định nghĩa
Viêm màng phổi điển hình trong hơn 1 ngày hoặc tràn dịch
màng phổi hoặc tiếng cọ màng phổi.
Đau màng ngoài tim điển hình (đau khi nằm, giảm khi ngồi gập
về phía trước) kéo dài hơn 1 ngày hoặc tràn dịch màng ngoài
tim hoặc tiếng cọ màng ngoài tim hoặc viêm màng ngoài tim
trên điện tâm đồ. Loại trừ các nguyên nhân khác như nhiễm
trùng, tăng ure máu, viêm màng ngoài tim Dressler.

7.

Thận

8.

Thần kinh

9.

Thiếu máu

10.

Giảm bạch cầu

Chỉ số protein/creatinine nước tiểu (hoặc protein nước tiểu 24
giờ) có protein >500 mg/24 giờ hoặc trụ hồng cầu.
Động kinh, rối loạn tâm thần, viêm đa dây thần kinh đơn độc

(loại trừ các nguyên nhân khác như viêm mạch tiên phát), viêm
tủy, bệnh thần kinh ngoại biên hay sọ (loại trừ các nguyên nhân
khác như viêm mạch tiên phát, nhiễm trùng, và đái đường),
trạng thái lú lẫn cấp tính ( loại trừ các nguyên nhân khác, như
ngộ độc/rối loạn chuyển hóa, tăng urê máu, do thuốc).
Thiếu máu tan máu
Giảm bạch cầu (<4G/l HOẶC giảm bạch cầu Lympho <1G/l)
Giảm bạch cầu ít nhất một lần: loại trừ các nguyên nhân khác
như hội chứng Felty, do thuốc, và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Giảm bạch cầu lymphô ít nhất một lần: loại trừ các nguyên
nhân khác như corticosteroid, thuốc, và nhiễm trùng

11.

1.
2.
3.
4.

Giảm tiểu cầu

Tiểu cầu giảm dưới 100G/l, Ít nhất một lần, loại trừ các nguyên
nhân khác như thuốc, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, và xuất huyết
giảm tiểu cầu huyết khối

Tiêu chuẩn miễn dịch
Kháng thể ANA
Kháng thể ANA trên giá trị tham chiếu bình thường
Kháng thể kháng
Kháng thể kháng DsDNA trên giá trị tham chiếu bình thường

DsDNA
hoặc hiệu giá tăng gấp 2 lần nếu làm theo phương pháp ELISA
Kháng thể Sm
Kháng thể Sm
Kháng thể kháng
Kháng thể kháng phospholipid bất kỳ sau đây:
phospholipid
dương tính


22
ST
T

Đặc điểm

Định nghĩa
Kháng đông lupus dương tính
Dương tính giả với Reagin huyết tương nhanh (giang mai)
Hiệu giá kháng thể anticardiolipin tăng trung bình hoặc cao
(IgA, IgG hoặc IgM)
Anti-2-glycoprotein I dương tính (IgA, IgG hoặc IgM)

5.

Bổ thể

6.

Xét

nghiệm
Coombs
trực Xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính trong trường hợp
không có thiếu máu tán huyết.
tiếp dương tính
* Nguồn: theo tác giả Petri. M và cộng sự (2012) [14].

Giảm bổ thể C3, C4, hoặc CH50

Chẩn đoán xác định SLE theo bộ tiêu chuẩn ACR-1997
Bệnh nhân được chẩn đoán SLE khi có 4 trên 11 tiêu chuẩn (bảng 1.1),
áp dụng bộ tiêu chuẩn này trong chẩn đoán SLE ở cộng đồng có độ nhạy và
độ đặc hiệu lên tới 96%, tuy nhiên kết quả này có sự thay đổi ở những nhóm
nghiên cứu khác nhau trên đối tượng nghiên cứu khác nhau [1].
Chẩn đoán xác định SLE theo bộ tiêu chuẩn SLICC- 2012
Bệnh nhân được chẩn đoán SLE khi có ít nhất 4 trên 17 tiêu chuẩn
(bảng 1.2) với ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn miễn dịch hoặc
viêm thận lupus có kháng thể ANA hoặc kháng thể kháng dsDNA dương tính
[14].
Độ nhạy và độ đặc hiệu khi áp dụng bộ tiêu chuẩn ACR và SLICC
trong chẩn đoán SLE tại cộng đồng lần lượt là 97%/84% và 83%/96% [14].
Do bộ tiêu chuẩn SLICC có độ đặc hiệu thấp hơn ACR và vẫn đang được
nghiên cứu thêm để hoàn chỉnh vậy nên bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo
ACR vẫn là bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE có giá trị tốt nhất cho các nghiên
cứu [1].
1.1.2.2. Chẩn đoán bệnh viêm thận lupus


23
Bệnh nhân viêm thận lupus được chẩn đoán theo ACR [9]

•

Bệnh nhân được chẩn đoán SLE theo ACR 1997.

•

Bệnh nhân có xét nghiệm protein niệu kéo dài > 0,5g/24 giờ
hoặc 3+ với que thử và/ hoặc trụ tế bào( hồng cầu, bạch cầu, cả
hai).

•

Bệnh nhân có bằng chứng viêm thận lupus trên sinh thiết thận.

1.1.3. Dịch tễ học và tiên lượng viêm thận lupus.
Tỷ lệ bệnh nhân SLE hiện mắc giao động từ 1,4 đến 21,9% trong đó
tỉ lệ mắc mới ước tính là 7,4 đến 159,4 trường hợp trên 100.000 người mỗi
năm, tỷ lệ mắc mới phụ thuộc vào quần thể nghiên cứu [15], tuy nhiên tỷ lệ
thực sự của bệnh còn có thể cao hơn nữa, do nhiều bệnh nhân SLE vẫn
chưa được chẩn đoán, đặc biệt tại những vùng miền mà khoa học kỹ thuật
chưa tiếp cận được.
Tỷ lệ viêm thận lupus giao động tuỳ thuộc vào các nghiên cứu khác
nhau, tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau và cũng khác nhau giữa các vùng miền
và chủng tộc. Tổn thương thận lupus có thể gặp ở 60% bệnh nhân người lớn, và
có tới 25-50% bệnh nhân lupus có biểu hiện bệnh thận ngay lần đầu chẩn đoán,
thường gặp ở bệnh nhân nữ, dưới 50 tuổi. Tần suất viêm thận lupus gặp tỷ lệ
cao trong nhóm chủng tộc Châu Á (55%), Châu Phi (51%), chủng tộc Tây Ban
Nha và Bồ Đào Nha (43%), và thấp nhất ở chủng tộc da trắng (14%) trong số
bệnh nhân được chẩn đoán SLE [15].
Tại Việt nam chưa có nghiên cứu báo cáo về tỷ lệ bệnh SLE, tuy nhiên

một nhóm tác giả đã báo cáo có 90 bệnh nhân mô liên kết trên 100.000 người
mỗi năm [16].
Mức độ viêm thận lupus nặng gặp nhiều ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn
nhóm lớn tuổi. Viêm thận lupus xuất hiện sớm tiên lượng xấu [15]. Tuy nhiên
một tác giả người Nhật Bản mới đây công bố một nghiên cứu đa trung tâm tại


24
Nhật Bản cho thấy những bệnh nhân viêm thận lupus khởi phát muộn là yếu
tố kém đáp ứng điều trị hơn nhóm viêm thận lupus khởi phát sớm [17]. Với
những tiến bộ không ngừng trong phác đồ điều trị viêm thận lupus, tỷ lệ sống
sau 5 năm của bệnh nhân viêm thận lupus đã cải thiện không ngừng từ 44%
những năm 1953-1969, lên 82% những năm 1990-1995 và ngày nay tỷ lệ này
đã đạt ngưỡng gần 96% [15].
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus.
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của SLE phức tạp, có sự đóng góp
của nhiều yếu tố như gen, hormone giới tính, môi trường... Tổn thương thận là
một trong số những tổn thương hay gặp nhất ở bệnh nhân SLE, nó cũng được
đánh giá là tổn thương hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân SLE.
Cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus chưa hoàn toàn được làm rõ, đã có
nhiều cơ chế bệnh sinh được đề xuất bao gồm: Sự mất dung nạp của hệ miễn
dịch, tăng sản xuất các yếu tố tiền viêm của tế bào sao, hoạt hoá bất thường các
tế bào Lympho T và Lympho B dẫn tới hình thành các tự kháng thể.
Các phức hợp kháng nguyên kháng thể, hoạt hóa quá mức hệ thống bổ
thể tại cầu thận gây viêm, phản ứng viêm tiếp tục huy động các tế bào viêm
như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính tới cầu thận. Bên cạnh đó là vai
trò của cấu trúc và đặc tính sinh học của màng đáy cầu thận, mà đại diện là
các tế bào Podo (Podocyte). Các tế bào này bị tổn thương đóng vai trò quan
trọng trong viêm thận lupus [18].
Cơ chế bệnh sinh của SLE có thể được giải thích theo nhiều cơ chế khác

nhau, tuy nhiên chúng đều được chia làm hai giai đoạn là giai đoạn đáp ứng
miễn dịch toàn thân và giai đoạn tổn thương mô cơ quan đích (hình 1) [19].


25

Giai đoạn đáp ứng miễn toàn thân

Giai đoạn gây tổn thương cơ quan đích

Cầu thận

Viêm thận lupus

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus
* Nguồn: theo tác giả Du. Y và cộng sự (2011) [19]
Giai đoạn đáp ứng miễn dịch toàn thân: Ở bệnh nhân SLE được đặc
trưng bởi cơ chế tự kích hoạt phản ứng của tế bào Lympho B và tế bào
Lympho T với những kháng nguyên nguồn gốc là nhân tế bào, kết quả là các
tế bào Lympho B sản xuất ra tự kháng thể kháng dsDNA. Bên cạnh sự hoạt
động của con đường miễn dịch thu được, các tế bào của hệ thống miễn dịch
bẩm sinh bao gồm tế bào sao (Dendritic cell- DC) và đại thực bào cũng được
hoạt hoá ở bệnh nhân viêm thận lupus.
Giai đoạn tổn thương tế bào đích: Mặc dù có nhiều tế bào và cơ quan
đích khác nhau bị tổn thương trong bệnh SLE, tuy nhiên cơ chế bệnh sinh gây
nên các tổn thương đó có vẻ như khá giống nhau như các mô cơ quan đích bị
tổn thương đều có thâm nhiễm bạch cầu có thẩm quyền miễn dịch cũng như