Nghiên cứu phân lập, chuyển hóa và đánh giá tác dụng sinh học của steroid từ loài sao biển acanthaster planci tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-----------------------------

ĐINH THỊ HÀ

NGHIÊN CỨU PHÂN LẬP, CHUYỂN HÓA VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC
DỤNG SINH HỌC CỦA STEROID TỪ LOÀI SAO BIỂN
ACANTHASTER PLANCI

Chuyên ngành: Hóa học các Hợp chất thiên nhiên
Mã số: 9 44 01 07

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội-2020


Công trình được hoàn thành tại: Học viện Khoa học và Công nghệ
- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Người hướng dẫn khoa học 1: PGS. TS. Trần Thị Thu Thủy
Người hướng dẫn khoa học 2: PGS. TS. Ngô Đại Quang

Phản biện 1:
Phản biện 2:

Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ
cấp Học viện, họp tại Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam
vào hồi ..… giờ …., ngày .… tháng … năm 2020

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Học viện Khoa học và Công nghệ
- Thư viện Quốc gia Việt Nam


MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Việt Nam có nguồn tài nguyên sinh vật biển vô cùng đa dạng và phong
phú với hàng trăm ngàn loài thực vật, động vật và vi sinh vật khác nhau...Tuy
nhiên, các giá trị cung cấp về nguồn dược liệu cho y học và dược học của các
loài sinh vật biển vẫn còn rất hạn chế. Trong đó, có các nghiên cứu về hợp
chất steroid phân cực từ sinh vật biển đã thể hiện hoạt tính sinh học chống lại
nhiều dòng tế bào ung thư, có thể ứng dụng trong y, dược học. Các hoạt chất
này cũng góp phần quan trọng cho lĩnh vực tổng hợp hữu cơ. Chúng trở thành
hình mẫu để tổng hợp từ các steroid phổ biến trong tự nhiên bằng các phương
pháp hiệu quả và kinh tế.
Lớp Sao biển thuộc ngành Da gai là một trong những nguồn cung cấp
dồi dào các hợp chất steroid phân cực. Lớp chất này có cấu trúc rất đa dạng và
chúng thể hiện nhiều hoạt tính sinh học như: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
viêm, chống ung thư, chống virut, ức chế sự thụ tinh.... Steroid phân cực từ
sao biển đã và đang thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới.
Ở Việt Nam có rất ít công trình nghiên cứu về lớp chất này. Các nghiên cứu
chỉ theo hướng phân lập các hợp chất từ tự nhiên và đánh giá một số hoạt tính

sinh học của chúng. Hiện nay, chưa có công trình nào đi sâu vào nghiên cứu
phân lập, chuyển hóa hóa học và đánh giá hoạt tính của các steroid phân lập
được từ sinh vật biển. Sao biển Acanthaster planci là loài sao biển phổ biến ở
vùng biển Việt Nam, chúng là mối đe dọa với sự tồn vong của các rạn san hô
sống do đây là nguồn thức ăn ưu thích của chúng. Các nghiên cứu bước đầu
cũng chỉ ra thành phần hóa học chính của sao biển Acanthaster planci là các
steroid, đặc biệt là các steroid phân cực. Điều này định hướng cho tác giả lựa
chọn đề tài nghiên cứu của luận án là: “Nghiên cứu phân lập, chuyển hóa và
đánh giá tác dụng sinh học của steroid từ loài sao biển Acanthaster planci”.
2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án
1


Nghiên cứu thành phần hóa học loài sao biển Acanthaster planci của
Việt Nam, thực hiện tổng hợp các dẫn xuất steroid theo định hướng hydroxyl
và oxime hóa từ một steroid phân lập được từ loài sao biển này và đánh giá
hoạt tính sinh học của chúng.
3. Các nội dung nghiên cứu chính của luận án
Để đạt được các mục tiêu trên, luận án đã thực hiện các nội dung sau:
• Phân lập và xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất từ loài sao biển
Acanthaster planci, đặc biệt là các steroid
• Chuyển hóa các dẫn xuất theo định hướng hydroxyl hóa và oxime hóa từ 1
steroid có hàm lượng lớn trong sao biển Acanthaster planci.
• Thử nghiệm một số hoạt tính sinh học của các chất phân lập và tổng hợp được.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Phần này tập hợp các nghiên cứu trong nước và quốc tế về các vấn đề:
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.

Giới thiệu chung về lớp sao biển (Asteroidea)
Các nghiên cứu về lớp chất steroid phân cực từ sao biển
Hoạt tính sinh học của các hợp chất steroid phân cực từ sao biển
Tổng quan về đối tượng nghiên cứu
1.5. Tình hình nghiên cứu tổng hợp các hợp chất polyhydroxysteroid và
hydroximinosteroid từ steroid tự nhiên
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phần này mô tả thông tin của đối tượng nghiên cứu; các phương pháp phân
lập, xác định cấu trúc các hợp chất và các phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học.
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Loài sao biển Acanthaster planci được thu thập ở độ sâu 5-10 m, tại
Vịnh Vân Phong, Nha Trang, Khánh Hòa, Việt Nam. Tên loài được giám
định bởi PGS.TS. Đỗ Công Thung, Viện Tài nguyên và Môi trường biển –
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
2


Mặt phía dưới

Mặt phía trên
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp phân lập

Các phương pháp sắc ký được sử dụng để phân lập các hợp chất
bao gồm: sắc ký bản mỏng (TLC), sắc ký cột silica gel (CC) pha thường
hoặc pha đảo, sắc ký cột Polychrome 1, Sephadex LH-20, sắc ký lỏng
hiệu năng cao (HPLC), ngoài ra còn dùng phương pháp kết tinh.
2.2.2. Phương pháp xác định cấu trúc
Các phương pháp được sử dụng để xác định cấu trúc hóa học của các

hợp chất bao gồm: phổ khối ion hóa phun mù điện tử (ESI-MS), phổ khối
phân giải cao (HR ESI-MS), độ quay cực ([α]D), phổ cộng hưởng từ hạt
nhân một chiều (1H, 13C, DEPT, 1D TOCSY) và hai chiều (HSQC, HMBC,
COSY, NOESY, ROESY) được ghi trên máy Bruker Avance 500 MHz
hoặc Bruker Avance III 700 MHz, sử dụng TMS là chất chuẩn nội.
2.2.3. Các phương pháp đánh giá hoạt tính
2.2.3.1. Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào
Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất được đánh giá theo phương
pháp MTS thực hiện tại: Viện hóa học các hợp chất thiên nhiên – Viện
HLKHCNVN (Hep G2, HeLa); Trung tâm nghiên cứu Hợp chất tự nhiên Viện Khoa học và Công nghệ Hàn Quốc (KIST) (T98G); Viện Hóa sinh hữu
cơ Thái Bình Dương (PIBOC) – Viện Hàn lâm Khoa học liên bang Nga –
Vladivostok (HCT-116, HT-29, RPMI-7951, T-47D, MDA-MB-231).
2.2.3.2. Phương pháp thử nghiệm khả năng ức chế hình thành khối u trên
thạch mềm
3


Các chất thử nghiệm được thêm vào môi trường nuôi tế bào ở các nồng
độ không gây độc 5, 10 và 15 μM, ủ trong 4 tuần. Các khối u hình thành được
đo bằng kính hiển vi và phần mềm ảnh theo phương pháp của Colburn. Thực
hiện tại PIBOC – Viện Hàn lâm Khoa học LB Nga.
2.2.3.3. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính ức chế sự di căn của tế bào ung thư
biểu mô tuyến vú bằng xét nghiệm chữa lành vết thương (wound-healing assay)
Các chất thử nghiệm (10 μM) được đưa vào môi trường đã được tạo
một vết thương trên khối tế bào ung thư biểu mô tuyến vú MDA-MB-231 đã
phát triển và để trong 48 giờ. Độ đóng vùng tổn thương được đo và xác định
phần trăm khoảng cách di chuyển của tế bào. Thực hiện tại PIBOC – Viện
Hàn lâm Khoa học LB Nga.
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM
3.1. Phân lập các hợp chất từ loài sao biển Acanthaster planci

Phần này trình bày cách thức phân lập các hợp chất từ mẫu sao biển A.
planci. Việc phân tách các hợp chất được nêu tóm tắt trong sơ đồ hình 3.1.

Hình 3.1. Sơ đồ phân lập các hợp chất từ sao biển A.planci
4


3.2. Hằng số vật lý và dữ kiện phổ của các hợp chất phân lập được
3.3. Tổng hợp các dẫn xuất của cholesterol
Hợp chất AP7 được xác định là cholesterol, được lựa chọn là chất đầu
để chuyển hóa thành các dẫn xuất polyhydroxysteroid và hydroximinosteroid.
3.3.1. Tổng hợp các dẫn xuất polyhydroxyl của cholesterol
3.3.2. Tổng hợp các dẫn xuất hydroximinosteroid từ cholesterol
3.4. Hoạt tính sinh học của các chất phân lập và các dẫn xuất tổng hợp được
3.4.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất steroid phân cực phân lập
từ sao biển Acanthaster planci
3.4.2. Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất tổng hợp từ cholesterol
Các hydroxysteroid (15c-21c), hydroximinosteroid (23c, 25c, 29c,
31c) và các chất trung gian (22c, 24c, 26c-28c, 30c) được đánh giá hoạt
tính gây độc tế bào trên ba dòng tế bào Hep G2, HeLa và T98G.
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Chương này trình bày các kết quả nghiên cứu phân lập, chuyển
hóa và xác định cấu trúc của các hợp chất, kết quả hoạt tính sinh học của
các hợp chất được thử nghiệm.
4.1. Nghiên cứu thành phần hóa học loài sao biển Acanthaster planci
Phần này trình bày chi tiết kết quả phân tích phổ và xác định cấu
trúc hóa học của 14 hợp chất phân lập từ loài sao biển A.planci. Trong đó
có 4 hợp chất mới và 8 hợp chất đã biết.
Bảng 4.21: Bảng tổng hợp các chất phân lập từ sao biển A. planci

AP2. Planciside B (chất mới)

AP1. Planciside A (chất mới)
5


AP4. Planciside D

AP3. Planciside C (chất mới)

AP5. 3-O-sulfothornasterol A

AP6. 5-ergost-7-en-3-ol

AP7. Cholesterol

AP8. Astaxanthin

AP9. Thymin

AP10. Uracil

AP11. Acanthasglycoside G
(chất mới)

AP12. Pentareguloside G

AP13. Acanthasglycoside A

AP14. Maculoside

6


* Dưới đây trình bày các phân tích phổ và xác định cấu trúc hóa học của
1 steroid glycoside mới đại diện là Acanthaglycoside G (AP11):
• Hợp chất AP11: Acanthaglycoside G (hợp chất mới)
Hợp chất AP11 được phân lập dưới dạng chất rắn, vô định hình. Công
thức phân tử của AP11 được xác định là C51H81O26SNa (M = 1164) từ pic ion
giả phân tử [M+Na]+ tại m/z 1187,4533 (tính toán lý thuyết cho CTPT
C51H81Na2O26S = 1187,4532) trong phổ (+) HR-ESI-MS và pic ion giả phân
tử [M–Na]− tại m/z 1141,4735 (tính toán lý thuyết cho CTPT C51H81O26S =
1141,4737) trong phổ (-) HR-ESI-MS, trong đó M là khối lượng phân tử của
AP11. Ngoài ra, trên phổ (–) HR-ESI-MS/MS của pic ion [M–Na]− ở m/z
1141 xuất hiện tín hiệu của các pic ion tại m/z 995 [(M–Na)–C6H10O4]−, 849
[(M–Na)–2xC6H10O4]−, 703 [(M–Na)–3xC6H10O4]−, 557 [(M–Na)–
4xC6H10O4]−, 411 [(M–Na)–5xC6H10O4]−, tương ứng với các tín hiệu này là sự
mất lần lượt của 1, 2, 3, 4, và 5 đơn vị đường 6-deoxyhexose, và pic ion tại
m/z 393 [(M–Na)–4 x C6H10O4 –C6H12O5]− tương ứng với sự mất của 1 chuỗi
oligosaccharide trong AP11. Từ dữ liệu phân tích phổ MS có thể dự đoán
AP11 có chứa 5 đơn vị đường 6-deoxyhexose trong chuỗi carbohydrate.
Intens.
x105
4

3

3+
1187.4533

+MS, 0.8-1.4min #44-83

11141.4735

-MS, 1.3-1.8min #76-100

3

1+
437.1941

2+
605.2223

2

2

1+
526.3922

1

Intens.
x106
4

2570.2335

1

1163.4545

1+
1269.4566

497.2043
774.6342

977.4046

424.1754

1367.4546

849.3573

1127.4573

995.4151

0

0
400

500

600

700

800

900

1000

1100

1200

1300

m/z

Hình 4.21: Phổ (+) HR-ESI-MS của AP11

400

500

600

700

800

900

1000

1100

1200

Hình 4.22: Phổ (-) HR-ESI-MS của AP11

Phổ 1H-NMR của AP11 xuất hiện tín hiệu của 3 nhóm –CH3 đặc
trưng của khung steroid bao gồm 2 nhóm methyl góc CH3-18 (s, 0,58
ppm) và CH3-19 (s, 0,94 ppm); 1 tín hiệu ở vùng trường yếu hơn của
CH3-21 (s, 2,08 ppm). Ngoài ra còn có tín hiệu của 1 proton olefin ở δH
7

m/z


5,24 (brt, J 4,2 Hz); 1 nhóm oxymetin liên kết với một nhóm sulfate ở δH
4,87 (m) ppm; một nhóm oxymetin liên kết trực tiếp với một chuỗi
carbohydrate ở vị trí CH-6 với δH 3,78 (m). Ở vùng trường yếu quan sát
thấy 5 tín hiệu doublet của 5 proton anome của 5 đơn vị monosaccharide
ở δH 4,82 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,97 (1H, d, J =
6,8 Hz), 5,03 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,27 (1H, d, J = 7,7 Hz).

Hình 4.23: Phổ 1H-NMR của AP11

Hình 4.24: Phổ 13C-NMR của AP11

Phổ 13C-NMR của AP11 cho thấy sự có mặt của 51 nguyên tử carbon,
trong đó có 8 nhóm CH3, 7 nhóm CH2, 32 nhóm CH và 4 carbon bậc 4. Sự có
mặt của nối đôi bị thế ba lần trong phân tử được xác định tại δC 116,4/145,8

ppm. 5 tín hiệu carbon nhóm CH tại δC 102,3; 103,6; 104,9; 104,9; 106,9 ppm
được xác định là các carbon anome của 5 gốc đường. Ngoài ra, trong vùng từ
60 – 90 ppm có các tín hiệu cộng hưởng của 23 nguyên tử carbon liên kết trực
tiếp với nguyên tử oxy, bao gồm 22 carbon oximetin trong đó có 2 carbon của
phần aglycon tại δC 77,4 (C-3) liên kết với nhóm sulfate; δC 80,1 (C-6) liên kết
với chuỗi carbohydrate; và 20 carbon thuộc các phân tử đường tại δC 73,8;
91,0; 74,4; 71,7; 82,3; 75,1; 85,7; 71,4; 84,3; 77,5; 75,7; 72,8; 73,7; 74,9; 72,3;
71,8; 76,2; 77,5; 75,5; 73,4 ppm; và 1 carbon bậc 4 của nhóm C=O tại δC
208,0 ppm. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H và 13C chỉ ra rằng phần
aglycon của AP11 có dạng đã biết là 3β,6α-dihydroxy-5α-pregn-9(11)-en-20-

8


one (asterone) đã bị sulfate hóa ở vị trí C-3 và có liên kết glycoside ở vị trí C-6
trong nhân steroid.
Các tương tác nhận được trên phổ COSY và HSQC cho phép ghép
nối các mảnh cấu trúc từ C-1 đến C-8, C-11 đến C-12, và C-8 đến C-17 của
phần aglycon. Trên cơ sở kết quả phổ COSY, cùng các tương tác HMBC
giữa các proton với các carbon cho phép khẳng định vị trí của các nhóm H18, H-19, H-21 và một liên kết đôi ở vị trí 9(11) của phần khung steroid
cũng như chứng minh cho toàn bộ cấu trúc của phần aglycon. Phổ ROESY
cho thấy các tương tác chìa khóa giữa H-5 với H-3α, H-7α; H-14 với H-12α,
H-17; H3-18 với H-8, H-15β, H-16β; và H3-19 với H-2β, H-4β, H-6β, H-8.
Điều này chứng minh cấu hình khung steroid ở các vị trí được xác định là
5α/8β/10β/13β/14α/17α và cấu hình tương đối của các nhóm thế ở C-3 và C6 là 3β và 6α. Trên phổ HMBC có xuất hiện tương tác của proton anome H1 của đơn vị đường Qui1 ở δH 4,82 ppm với C-6 ở δC 80,1 ppm của aglycon
và trong phổ ROESY có xuất hiện tương tác của proton anome H-1 của
Qui1 ở δH 4,82 ppm với H-6 ở δH 3,78 ppm của aglycon. Điều này chứng tỏ
vị trí liên kết của chuỗi oligosaccharide với phần aglycon là vị trí C-6.

Hình 4.25: Phổ 1D TOCSY của hợp chất AP11

Phổ 1D TOCSY cho thấy sự có mặt của 4 đơn vị đường Qui và 1
đơn vị đường Fuc do có các tín hiệu cộng hưởng của H-1 – H-6 của 4
đơn vị quinovose và H-1 – H-4 của 1 đơn vị fucose, chiếu xạ 1 nhóm
methyl tương ứng dẫn đến tín hiệu H-5 của đơn vị fucose. Thứ tự liên
kết giữa các phân tử đường và phần aglycon được khẳng định dựa trên
9


các tương tác trong phổ HMBC. Từ các tương tác chìa khóa giữa H-1
của Quip1 và H-6 (C-6) của aglycon, H-1 của Quip2 và H-3 (C-3) của
Quip1, H-1 của Quip3 và H-4 (C-4) của Quip2, H-1 của Fucp và H-2 (C-2)
của Quip3, H-1 của Quip4 và H-2 (C-2) của Quip2 có thể suy ra vị trí liên
kết giữa các phân tử đường với nhau và giữa phần đường với phần
aglycon của hợp chất steroid là Fuc(1→2)-Qui3(1→4)-[Qui4(1→2)]Qui2(1→3)-Qui1-Aglycon. Dựa vào các tín hiệu trên phổ 1D-, 2D-NMR
ta xác định được các giá trị carbon và proton của phần đường (bảng 4.9).

Hình 4.26: Cấu trúc hóa học của AP11

Hình 4.27: Các tương tác chính trong phổ HMBC và ROESY của AP11
Cấu hình của các đơn vị đường trong AP11 được chứng minh
bằng phương pháp của Leontein và cs, kết quả phân tích phổ GC thu
được chứng minh các đơn vị đường của AP11 đều có cấu hình D.
Từ các kết quả phân tích dữ liệu phổ AP11 được xác định là: muối natri
6α-O-{β-D-fucopyranosyl-(1→2)-β-D-quinovopyranosyl-(1→4)-[β-Dquinovo-pyranosyl-(1→2)]-β-D-quinovopyranosyl-(1→3)-β-D-quinovo10


pyranosyl}-6α-hydroxy-5α-pregn-9(11)-en-20-one-3β-yl sulfate. Đây là
asterosaponin hiếm với chuỗi carbohydrate gồm duy nhất hai dạng đơn vị
đường β-D-fucopyranosyl và β-D-quinovopyranosyl. Như vậy, AP11 là chất
mới và lần đầu tiên được phân lập từ tự nhiên và được đặt tên là

acanthaglycoside G.
Bảng 4.8: Dữ liệu phổ phần aglycon của hợp chất AP11
Cac

Hab (JHz)

35,8

63,2
12,9

1,63 m
1,38 m
2,81 (brd, J 13,6 Hz)
1,89 (brq, J 12,5 Hz)
4,87 m
3,45 (brd, J 12,6Hz)
1,70 m
1,48 m
3,78 m
2,66 m
1,28 m
2,06 m
‒
‒
5,24 (brt, J 4,2 Hz)
2,14 brs
‒
1,33 m
1,76 m

1,20 m
2,34 (brq, J 10,9 Hz)
1,61 m
2,51 (t, J 8,7 Hz)
0,58 s

19

19,0

0,94 s

20
21

208,0
30,8

‒
2,08 s

C
1β
1α
2α
2β
3
4α
4β
5

6
7β
7α
8
9
10
11
12
13
14
15α
15β
16β
16α
17
18

a

29,3
77,4
30,6
49,1
80,1
41,3
35,4
146,0
35,8
115,8
40,4

42,3
53,5
25,3
23,0

ROESY (H→H)
H-11, H3-19
H-3, H-11

HMBC (H→C)

H3-19
H-1, H-5
H3-19
H-3, H-7
H3-19
H-5
H3-18, H3-19

H-1
H-14, H-17
H-12, H-17
H3-18
H3-18
H-12, H-14, H3-21
H-8, H-15, H-16
H-1, H-2, H-4, H-6,
H-8
H-17

C5D5N, b 500,13 MHz, c 125,75 MHz

11

C-13, C-18
C-12, C-13, C-14,
C-17
C-1, C-5, C-9, C-10

C-17, C-20


Bảng 4.9: Dữ liệu phổ NMR của chuỗi đường của hợp chất AP11
δCac

δHab (JHz)

104,9

4,82 (d, J 7,6 Hz)

2
3
4
5
6
Qui 2
1

73,8d

91,0
74,4
71,7d
18,2

3,97 (t, J 8,3 Hz)
3,77 (t, J 8,6 Hz)
3,55 (t, J 9,0 Hz)
3,69 m
1,60 (d, J 6,0 Hz)

103.6

4,97 (d, J 6,8 Hz)

2
3
4
5
6
Qui 3
1

82.3
75.1
85.7
71.4
18,0

4,09 (t, J 7,6 Hz)

4,12 (t, J 8,7 Hz)
3,56 (t, J 8,7 Hz)
3,90 m
1,73 (d, J 6,1 Hz)

102,3

4,84 (d, J 7,9 Hz)

2

84,3

3
4
5
6
Fuc
1
2
3

74,9

4
5
6
Qui 4
1
2

C
Qui 1
1

ROESY
H-6 of aglycon;
H-3, H-5 Qui1
H-1 Qui1, H-1 Qui2
H-6 Qui1
H-1 Qui1
H-4 Qui1

HMBC (H→C)
C-6 of aglycon
C-1, C-3 Qui1
C-1 Qui 2
C-3, C-6 Qui1
C-4, C-5 Qui1

H-3, H-5 Qui2; H-3
Qui1
H-1 Qui4
H-1 Qui2
H-6 Qui2, H-1 Qui3
H-1 Qui2
H-4 Qui2, H-1 Qui3

C-3 Qui1

C-4 Qui2

4,00 (t, J 8,3 Hz)

H-3, H-5 Qui3; H-4, H6 Qui2
H-1 Fuc

77,5
75,7
72,8
17,7d

4,13 (t, J 9,3 Hz)
3,62 (t, J 8,9 Hz)
3,71 m
1,48 (d, J 6,0 Hz)

H-1, H-5 Qui3
H-6 Qui3
H-1, H-3 Qui3
H-4 Qui3

106,9
73,7d

H-3, H-5 Fuc; H-2 Qui3

72,3
71,8d
16,9

5,03 (d, J 7,7 Hz)
4,41 (dd, J 8,6;
9,5 Hz)
4,06 (dd, J 3,6;
9,5 Hz)
3,99 (d, J 4,0 Hz)
3,78 (q, J 6,5 Hz)
1,49 (d, J 6,2 Hz)

H-5, H-6 Fuc
H-3, H-4 Fuc
H-4 Fuc

C-3 Fuc
C-1, C-4 Fuc
C-4, C-5 Fuc

104,9

5,27 (d, J 7,7 Hz)

H-3, H-5 Qui4;
H-2 Qui2

C-2 Qui2

76,2

4,04 (t, J 8,8 Hz)

C-2 Qui2
C-3 Qui2
C-4, C-5 Qui2

C-3 Qui3, C-1
Fuc
C-2, C-4 Qui3
C-5, C-6 Qui3
C-3 Qui3
C-4, C-5 Qui3
C-2 Qui3
C-1, C-3 Fuc

H-1, H-5 Fuc

12


3
4
5
6
a

77,5
75,5
73,4
17,8d

4,12 (t, J 8,8 Hz)
4,01 (t, J 8,7 Hz)
3,70 m
1,79 (d, J 6,1 Hz)

H-1 Qui4
H-6 Qui4
H-1 Qui4
H-4 Qui4

C-4, C-5 Qui 4

C5D5N, 500,13 MHz, 125,75 MHz, các vị trí có thể hoán đổi cho nhau
b

c

d

4.2. Chuyển hóa hóa học của cholesterol
Các hợp chất polyhydroxysteroid, hydroximinosteroid có mạch
nhánh giống cholesterol được đánh giá là các hợp chất tiềm năng có hoạt
tính gây độc trên nhiều dòng tế bào ung thư. Vì vậy, cholesterol (hợp
chất AP7) được lựa chọn làm nguyên liệu đầu cho các phản ứng chuyển
hóa tạo các sản phẩm hydroxyl và oxime hóa.
4.2.1. Chuyển hóa các dẫn xuất polyhydroxysteroid
Cholesterol được hydroxyl hóa để tạo ra nhiều nhóm OH xung quanh
vị trí nối đôi C5/C6. Các tác nhân hydroxyl hóa được sử dụng chủ yếu là các
tác nhân oxy hóa và có khả năng tạo sản phẩm dạng diol. Bảy hợp chất
polyhydroxysteroid (15c-21c) đã được tổng hợp từ cholesterol theo sơ đồ 4.1

dưới đây.

Sơ đồ 4.1. Tổng hợp các dẫn xuất polyhydroxysteroid từ cholesterol
13


Tác nhân và điều kiện phản ứng: (i): BH3.THF, H2O2, NaOH, 0 oC, 1 giờ (15c:
71%, 16c: 9%); (ii): SeO2, dioxane, H2O, 80 oC, 80 giờ (17c: 50%, 18c: 2,0%,
19c: 3,5%); (iii): 4% OsO4/H2O, NMO, đun hồi lưu, 48 giờ (20c: 74%); (iv): 1.
HCOOH 88%, THF/H2O2, 12 giờ, 2. KOH 3% trong MeOH (21c: 75%).
Các hợp chất tổng hợp được mặc dù không phải là những chất mới, tuy
nhiên nội dung nghiên cứu này nêu ra các phương pháp tổng hợp đơn giản
và hiệu quả hơn so với các phương pháp đã biết cho các chất có hoạt tính và
chỉ đi qua một bước phản ứng. Các phương pháp này đồng thời có thể áp
dụng trên các hợp chất steroid khác từ sao biển để tổng hợp ra các dẫn xuất
polyhydroxysteroid.
4.2.2. Chuyển hóa các dẫn xuất hydroximinosteroid
Các nghiên cứu gần đây về mối liên hệ hoạt tính - cấu trúc của các
hợp chất hydroximinosteroid cho thấy đây là lớp chất tiềm năng thể hiện
nhiều hoạt tính sinh học lý thú. Đồng thời, các nghiên cứu cũng chỉ ra
rằng vị trí của các nhóm oxime và loại mạch nhánh ở vị trí C-17 của
khung steroid giống của cholestane có hoạt tính tốt hơn cả so với các loại
mạch nhánh khác như của stigmastane hay sitostane. Vì vậy, cholesterol
được lựa chọn làm nguyên liệu đầu để tổng hợp các dẫn xuất
hydroximinosteroid. Các sản phẩm được tổng hợp có nhóm oxime ở vị
trí C-3; hoặc C-3 và C-6; và vòng epoxy ở vị trí C-4,5. Bốn
hydroximinosteroid (23c, 25c, 29c, 31c) trong đó có 2 chất mới (29c,
30c) và 7 chất trung gian (15c, 22c, 24c, 26c, 27c, 28c, 30c) trong đó có
1 chất mới (30c) đã được tổng hợp theo như sơ đồ 4.2 dưới đây.
Từ cholesterol thực hiện chuyển hóa theo các hướng khác nhau để

tạo các dẫn xuất trung gian có nhóm ketone (C=O) ở vị trí C-3 và C-6; ở
vị trí C-4,5 có liên kết đôi (22c), không có liên kết đôi (24c) hoặc có
vòng epoxy (27c). Cuối cùng các sản phẩm ketone này được chuyển hóa
thành các hydroximinosteroid (>C=N-OH) tương ứng (23c, 25c, 29c,
31c) bằng tác nhân hydroxylamine hydrochloride (NH2OH.HCl) trong
pyridine theo phương pháp mô tả bởi Javier. Đặc biệt, khi thực hiện
oxime hóa chất 27c (có vòng epoxy ở vị trí C-4,5 và nhóm ketone ở vị trí
14


C-3) thu được 2 sản phẩm trong đó có 1 sản phẩm đã bị oxime hóa (29c)
và 1 sản phẩm không bị oxime hóa nhưng bị mở vòng epoxy ở vị trí C4,5 (30c).

Sơ đồ 4.2. Tổng hợp các dẫn xuất hydroximinosteroid từ cholesterol
Tác nhân và điều kiện phản ứng: (i): PCC/CH2Cl2, rt, 48 giờ (22c: 80,0 %,
24c: 82,0 %); (ii): BH3.THF/H2O2, NaOH, 0 oC, 1 giờ (15c: 80,0 %); (iii):
CeCl3.7H2O/NaBH4, CH2Cl2&MeOH (1:1), rt, 1 giờ (26c: 89,0 %); (iv): 1. mCPBA/CH2Cl2, 2. Dess-Martin/CH2Cl2, 0 oC (27c: 12,3 %, 28c: 14,5 %); (v):
NH2OH.HCl/Pyridine, 24 giờ (23c: 85,0 %, 25c: 81,0 %, 29c: 19,3 %, 30c:
13,4 %, 31c: 22,5 %).
Các sản phẩm được chứng minh oxime hóa thành công do có sự
thay đổi rõ ràng sự chuyển dịch hóa học của nhóm cacbonyl trong
khoảng δC 195-210 ppm thành nhóm oxime ở δC 155-160 ppm. Kết hợp
các phương pháp hóa lý hiện đại và các phương phổ cộng hưởng từ hạt
nhân cấu trúc hóa học của tất cả các sản phẩm đã được chứng minh.
4.3. Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học
15


4.3.1. Hoạt tính của các hợp chất steroid glycoside phân lập từ sao
biển Acanthaster planci

a. Hoạt tính sinh học của các hợp chất polyhydroxysteroid glycoside
Hợp chất AP1 được thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào trên ba
dòng tế bào HCT-116, T-47D và RPMI-7951. Kết quả hợp chất AP1 có
khả năng gây độc tế bào trên dòng tế bào HCT-116 và RPMI-7951 với
giá trị IC50 tương ứng là 36 và 58 µM, so với đối chứng dương cisplatin.
Cả AP1 và cisplatin không gây độc trên dòng tế bào T-47D (bảng 4.23).
Bảng 4.23: Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của hợp chất AP1
Dòng tế bào
(IC50 µM)
AP1
Cisplatin
HCT-116
36
75
T-47D
>150
> 150
RPMI-7951
58
43

A

B

Control

AP1, 15 μM

C

Cisplatin, 15 μM

Hình 4.54: Ảnh hưởng của AP1 đến sự tăng sinh của các dòng tế bào HCT-116,
T-47D và RPMI-7951 ở nồng độ 15 μM

Chất AP1 ức chế sự tăng sinh của dòng tế bào T-47D sau 72 giờ là
35%, dòng tế bào RPMI-7951 sau 48 giờ là 27% (hình 4.54 B, C). Trong
khi cisplatin gần như ức chế hoàn toàn sự phát triển của các dòng tế bào
T-47D và RPMI-7951 (hình 4.54 B, C).
b. Hoạt tính sinh học của các hợp chất asterosaponin
16


Hợp chất AP13 và AP14 có khả năng gây độc trên các tế bào ung thư
trực tràng HT-29; tế bào ung thư biểu mô tuyến vú MDA-MB-231, nhưng
không gây độc tế bào ung thư sắc tố ác tính RPMI-7951 ở nồng độ trên 150
µM. Giá trị nồng độ IC50 với từng dòng tế bào xem ở bảng 4.24.
Hợp chất AP13 và AP14 ức chế hiệu quả sự hình thành khối u của
các dòng tế bào HT-29 và dòng tế bào MDA-MB-231, và ít hiệu quả hơn
với dòng tế bào RPMI-7951. Giá trị IF50 tương ứng với các dòng tế bào
xem ở bảng 4.24.
Bảng 4.24: Hoạt tính gây độc tế bào và ảnh hưởng tới sự hình thành khối u trên
thạch mềm của các hợp chất asterosaponin AP11-AP14
Chất
AP11
AP12
AP13
AP14

RPMI-7951

IC50, µM IF50, µM
>150
>15
>150
>15
>150
15
>150
14

HT-29
IC50, µM IF50, µM
>150
>15
>150
>15
109
11
90
7

MDA-MB-231
IC50, µM IF50, µM
>150
>15
>150
>15
30
13
24

8

IC50: Nồng độ gây giảm 50% khả năng sống sót của các tế bào
IF50: Nồng độ gây giảm 50% sự hình thành khối tế bào của các tế bào

Hình 4.55: Ảnh hưởng của các asterosaponin AP11-AP14 đến sự di chuyển của
tế bào ung thư biểu mô tuyến vú MDA-MB-231 ở người

Hợp chất AP13 và AP14 ở nồng độ 10 µM có thể ngăn chặn sự di
chuyển của các tế bào MDA-MB-231 với tỷ lệ tương ứng là 26% và 45%
so với đối chứng sau 48 giờ ủ tế bào (hình 4.55). Trong khi, hợp chất
AP11 và AP12 không thể ngăn chặn sự di chuyển của các tế bào này.
4.3.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất cholesterol
17


a. hoạt tính sinh học của các dẫn xuất polyhydroxysteroid
Ba chất 16c, 18c, 21c thể hiện hoạt tính gây độc tế bào Hep G2
với giá trị IC50 tương ứng 11,69; 11,89 và 6,87 μM. Chỉ có chất 21c thể
hiện hoạt tính gây độc tế bào T98G với IC50 = 2,28 μM, so với đối chứng
dương là Paclitaxel (xem bảng 4.25).
Hai cặp chất 15c và 16c; 20c và 21c khác nhau ở cấu hình nhóm
OH ở vị trí C-6 (6α-OH ở chất 15c và 20c; 6β-OH ở chất 16c và 21c).
Trong khi chất 16c có hoạt tính gây độc trên dòng tế bào Hep G2 và chất
21c có hoạt tính gây độc trên cả hai dòng tế bào Hep G2 và T98G thì
chất 15c và 20c lại không thể hiện hoạt tính trên các phép thử này. Như
vậy, cấu hình β của nhóm OH ở C-6 của dạng cấu trúc này có thể là một
trong những yếu tố quyết định hoạt tính gây độc tế bào của chúng.
Bảng 4.25: Hoạt tính gây độc tế bào Hep G2, T98G của các chất 15c-21c
Chất

15c
16c
17c
18c

IC50 µM
Hep G2
T98G
>100
>100
11,59
>100
>100
>100
11,89
>100

Chất
19c
20c
21c
Paclitaxela

IC50 µM
Hep G2
T98G
>100
>100
>100
>100

6,87
2,28
0,040
0,023

đối chứng dương
b. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất hydroximinosteroid và các chất trung gian
Ba dẫn xuất 3,6-dihydroximino (23c, 25c, 31c) có hoạt tính gây
độc tế bào mạnh hơn so với 3-hydroximino-6α-hydroxy (29c) trên 3
dòng tế bào thử nghiệm. Chất 3,6-dihydroximino 25c không có liên kết
đôi ở vị trí C4/5 có thể là nguyên nhân gây mất hoạt tính gây độc trên 2
dòng tế bào Hep G2 và HeLa so với chất Δ4-3,6-dihydroximino 23c.
Trong khi chất 31c có 2 nhóm oxime ở vị trí C-3, C-6 và vòng epoxy ở
vị trí C-4,5 có hoạt tính gây độc tế bào chọn lọc trên dòng tế bào T98G
(IC50 = 2,9 μM) thì chất 29c có một nhóm oxime ở vị trí C-3 và vòng
epoxy ở vị trí C-4/5 nhưng không có hoạt tính này.
a

18


Bảng 4.26: Hoạt tính gây độc tế bào Hep G2, HeLa, T98G của các chất 22c-31c
Chất
22c
23c
24c
25c
26c
Paclitaxel
a

IC50 (µM)
HepG2 HeLa
>100
>100
42,4
68,6
>100
>100
>100
>100
>100
>100
0,040 0,031

Chất
T98G
>100
70,3
>100
69,8
>100
0,023

27c
28c
29c
30c
31c
Paclitaxela

IC50 (µM)
HepG2 HeLa
41,8
72,4
>100
74,6
>100
>100
>100
>100
>100
>100
0,040 0,031

T98G
>100
>100
>100
18,5
2,9
0,023

đối chứng dương

Ba chất trung gian (27c, 28c, 30c) có sự xuất hiện của nguyên tố oxy
tại C-4 hoặc C-5 có hoạt tính gây độc vừa phải đối với ít nhất một dòng tế bào
trong khi các chất còn lại không thể hiện hoạt tính.
Như vậy, các steroid dạng này có liên kết đôi ở vị trí C4/5 hoặc có liên
kết với nguyên tố oxy ở vị trí C-4, C-5 có thể có tác dụng tích cực đối với hoạt

tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư được thử nghiệm.
KẾT LUẬN
1. Đã phân lập được 14 hợp chất từ loài sao biển Acanthaster planci.
Cấu trúc của các hợp chất này được xác định bằng các phương pháp phổ khối
lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và các phương pháp hóa lý khác. Các hợp
chất phân lập và xác định được cấu trúc bao gồm: planciside A (AP1);
planciside B (AP2); planciside C (AP3); planciside D (AP4); (3-Osulfothornasterol A (AP5); 5-ergost-7-en-3-ol (AP6); cholesterol (AP7);
astaxanthin (AP8); thymin (AP9); uracil (AP10); acanthaglycoside G (AP11);
pentareguloside G (AP12); acanthaglycoside A (AP13); maculoside (AP14).
Trong đó có 4 hợp chất steroid glycoside AP1, AP2, AP3 và AP11 là
các chất mới. Ngoài ra, hợp chất pentareguloside G (AP12) lần đầu tiên được
tìm thấy ở loài Acanthaster planci của Việt Nam.
2. Từ cholesterol đã tổng hợp được 17 dẫn xuất, trong đó có 7 dẫn xuất
polyhydroxysteroid (15c-21c), 4 dẫn xuất hydroximinosteroid (23c, 25c, 29c,
19


31c) và 6 dẫn xuất trung gian (22c, 24c, 26c, 27c, 28c, 30c). Các hợp chất bao
gồm: cholestane-3β,6α-diol (15c); cholestane-3β,6β-diol (16c); cholestan-5ene-3β,4β-diol (17c); cholestan-5-ene-3β,7β-diol (18c); cholestan-5-ene3β,4β,7β-triol (19c); cholestane-3β,5α,6α-triol (20c); cholestane-3β,5α,6β-triol
(21c); cholest-4-ene-3,6-dione (22c); (3E,6E)-dihydroximinocholest-4-ene
(23c); cholestane-3,6-dione (24c); (3E,6E)-dihydroximinocholestane (25c);
cholest-4-ene-3β,6α-diol (26c); 6-hydroxy-4,5-epoxycholestane-3-one (27c);
4α,5α-epoxycholestane-3,6-dione (28c); 4α,5α-epoxy-6-hydroxycholestane-3oxime (29c); 4α,5α,6α-trihydroxy-cholestane-3-one (30c); 4α,5αepoxycholestane-3,6-dioxime (31c). Trong đó 29c, 30c, 31c là các chất mới.
3. Đã khảo sát hoạt tính gây độc tế bào và đánh giá ảnh hưởng của các
hợp chất AP1, AP11, AP12, AP13, AP14 đến sự hình thành khối u trên thạch
mềm của các dòng tế bào ung thư ở người. Kết quả cho thấy:
- Hợp chất AP1 có hoạt tính gây độc tế bào trên dòng tế bào ung thư ruột kết
(HCT-116) và ung thư sắc tố ác tính (RPMI-7951) với giá trị IC50 tương ứng
là 36 µM và 58 µM. Hợp chất AP1 có hoạt tính ức chế sự tăng sinh tế bào
HCT-116, T-47D và RPMI-7951 nhưng không có ảnh hưởng đến sự hình

thành khối tế bào của các dòng tế bào này.
- Hợp chất AP13 và AP14 có hoạt tính gây độc nhẹ trên dòng tế bào ung thư
đại trực tràng HT-29 với giá trị IC50 tương ứng là 109 µM và 90 µM; và dòng
tế bào ung thư biểu mô tuyến vú MDA-MB-231 với giá trị IC50 tương ứng là
30 µM và 24 µM. Hợp chất AP13 và AP14 ức chế hiệu quả sự hình thành
khối u trên thạch mềm của hai dòng tế bào HT-29 (với giá trị IF50 tương ứng
là 11 µM và 7 µM) và MDA-MB-231 (với giá trị IF50 tương ứng là 13 µM và
8 µM); ít hiệu quả hơn trên dòng RPMI-7951 (với giá trị IF50 tương ứng là 15
µM và 14 µM).
4. Đã khảo sát khả năng ức chế sự di căn của tế bào ung thư biểu mô
tuyến vú MDA-MB-231 bằng phương pháp đánh giá khả năng chữa lành vết
thương trong ống nghiệm của các hợp chất asterosaponin (AP11-AP14). Kết
20


quả cho thấy: hợp chất AP13 và AP14 ở nồng độ 10 µM có thể ngăn chặn sự
di chuyển của các tế bào ung thư biểu mô tuyến vú MDA-MB-231 với tỷ lệ
tương ứng là 26% và 45% so với đối chứng sau 48 giờ ủ tế bào.
5. Đã khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của 07 dẫn xuất
polyhydroxysteroid (15c-21c), 04 dẫn xuất hydroximinosteroid (23c, 25c, 29c,
31c) và 06 dẫn xuất trung gian của chúng (22c, 24c, 26c, 27c, 28c, 30c) tổng
hợp được từ cholesterol trên các dòng tế bào ung thư gan (Hep G2), ung thư
cổ tử cung (Hela) và ung thư não (T98G). Kết quả cho thấy:
- Năm hợp chất (16c, 18c, 21c, 23c, 27c) có hoạt tính gây độc tế bào trên dòng
tế bào ung thư gan (Hep G2) với các giá trị IC50 tương ứng là 11,59; 11,89;
6,87; 42,40; 41,80 µM.
- Ba hợp chất (23c, 27c, 28c) có hoạt tính yếu gây độc tế bào ung thư cổ tử
cung (HeLa) với các giá trị IC50 tương ứng là 68,6; 72,4 và 74,6 µM.
- Năm hợp chất (21c, 23c, 25c, 30c, 31c) có hoạt tính gây độc tế bào trên dòng
tế bào ung thư não (T98G) với các giá trị IC50 tương ứng là 2,28; 70,3; 69,8;

18,5 và 2,9 µM. Trong đó chất 21c và 31c là hai chất có tiềm năng để nghiên
cứu và đánh giá sâu hơn về hoạt tính gây độc tế bào ung thư não.
KIẾN NGHỊ
Đối với loài sao biển A.planci: cần có những nghiên cứu sâu hơn nữa
về thành phần hóa học, đặc biệt là các lớp chất polyhydroxysteroid glycoside
để từ đó có thể phát triển các sản phẩm nâng cao sức khỏe, phòng ngừa và hỗ
trợ điều trị các căn bệnh như ung thư, viêm nhiễm…
Tiếp tục mở rộng hướng chuyển hóa cũng như thử nghiệm hoạt tính
của các dẫn xuất của cholesterol trên một số dòng tế bào ung thư khác.

21


1.

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Từ loài sao biển Acanthaster planci thu thập được từ vùng biển

Việt Nam đã phân lập được 14 hợp chất. Trong đó, bốn hợp chất steroid
glycoside là các hợp chất mới lần đầu tiên được phân lập từ tự nhiên, bao
gồm 3 hợp chất polyhydroxysteroid glycoside là planciside A (AP1);
planciside B (AP2); planciside C (AP3) và 1 hợp chất asterosaponin là
acanthaglycoside G (AP11).
2. Cholesterol phân lập từ sao biển Acanthaster planci được sử dụng
làm nguyên liệu đầu đã chuyển hóa được 17 dẫn xuất, bao gồm 07 dẫn xuất
polyhydroxysteroid, 04 dẫn xuất hydroxyminosteroid, và 06 dẫn xuất trung
gian. Các hợp chất polyhydroxysteroid đã được tổng hợp bằng phương pháp
ngắn gọn và hiệu quả với 1 hoặc 2 bước phản ứng. Bốn dẫn xuất
hydroxyminosteroid với nhóm oxime ở các vị trí C-3, C-6 và có liên kết đôi ở
vị trí C4/5 hoặc có liên kết với nguyên tố oxy ở vị trí C-4, C-5 đã được tổng

hợp thông qua 6 dẫn xuất trung gian. Trong số các dẫn xuất tổng hợp được có
3 dẫn xuất mới là 4α,5α-epoxy-6-hydroxycholestane-3-oxime (29c);
4α,5α,6α-trihydroxy-cholestane-3-one (30c); 4α,5α-epoxycholestane-3,6dioxime (31c) lần đầu tiên được tổng hợp.
3. Hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính ức chế sự hình thành khối u trên
thạch mềm chống lại 05 dòng tế bào ung thư (HCT-116, HT-29, RPMI-7951,
MDA-MB-231) của các hợp chất steroid glycoside phân lập được đã được
đánh giá. Hợp chất AP1 gây độc vừa phải trên hai dòng tế bào HCT-116 và
RPMI-7951 với giá trị IC50 tương ứng là 36 và 58 µM. Hợp chất AP13 và
AP14 gây độc vừa phải trên 3 dòng tế bào RPMI-7951, HT-29, MDA-MB231 với giá trị IC50 nằm trong dải từ 24 đến 109 µM. Hai hợp chất AP13 và
AP14 còn có khả năng ức chế sự di căn của tế bào ung thư biểu mô tuyến vú
MDA-MB-231 với tỷ lệ 26% và 45%.

22


Các kết quả liên quan đến các hợp chất asterosaponin đã phân lập được phù
hợp với giả thuyết rằng một chuỗi bên ngắn của các hợp chất steroid có thể có
ảnh hưởng đến hoạt tính gây độc tế bào của các asterosaponin này.
4. Các dẫn xuất tổng hợp được từ cholesterol đã được đánh giá hoạt
tính gây độc tế bào trên 03 dòng tế bào ung thư ở người (HepG2, HeLa,
T98G). Các hợp chất 16c, 18c, 21c, 23c, 25c, 27c, 28c, 30c và 31c thể hiện
khả năng gây độc tế bào trên ít nhất 1 dòng tế bào được thử nghiệm. Đặc
biệt, hai hợp chất 21c và 31c thể hiện hoạt tính tốt và chọn lọc trên dòng tế
bào ung thư não T98G với giá trị IC50 tương ứng là 2,28 và 2,9 µM.
CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN
1. Dinh T. Ha, A.A. Kicha, A.I. Kalinovsky, T.V. Malyarenko, R.S. Popov,
O.S. Malyarenko, S.P. Ermakova, T.T.T. Thuy, P.Q. Long, and N.V.
Ivanchina. Asterosaponins from the tropical starfish Acanthaster planci and
their cytotoxic and anticancer activities in vitro. Natural Product Research,
2019, 1-8 (SCI-E).

2. A.A. Kicha, Thi H. Dinh, N.V. Ivanchina, T.V. Malyarenko, A.I.
Kalinovsky, R.S. Popov, S.P. Ermakova, T.T.T. Tran, and L.P. Doan. Three
new steroid biglycosides, Plancisides A, B, and C, from the starfish Acanthaster
planci. Nat. Pro. Commun., 2014, Vol. 9, No.9, 1269-1274 (SCI-E)
3. Bằng sáng chế: Hợp chất (24S)-28-O-[beta-D-galactofuranosyl-(1→5)alpha-L-arabinofuranosyl]-24-methyl-5alpha-cholestane-3beta, 4beta, 6alpha,
8, 15beta, 16beta, 28-heptol và phương pháp phân lập hợp chất này từ loài sao
biển Acanthaster planci. Đoàn Lan Phương, Trần Thị Thu Thủy, Đinh Thị
Hà, A.A. Kicha, N.V. Ivanchina, T.V. Malyarenko, A.I. Kalinovsky, R.S.
Popov, S.P. Ermakova, Phạm Minh Quân, Số 18377, Quyết định số
6820/QĐ-SHTT, 05/02/2018.
4. Giải pháp hữu ích: Hợp chất [(24S)-28-O-[alpha-L-fucopyranosyl(1→2)-3-O-methyl-beta-D-xylopyrano-syl]-24-methyl-5alpha-cholestane 23