Nghiên cứu xây dựng một số tiêu chuẩn và đánh giá tác dụng sinh học của bài thuốc phong đan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN QUỐC THỊNH

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MỘT SỐ TIÊU
CHUẨN VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC
CỦA BÀI THUỐC PHONG ĐAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC



HÀ NỘI 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN QUỐC THỊNH



NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MỘT SỐ TIÊU
CHUẨN VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC
CỦA BÀI THUỐC PHONG ĐAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN
MÃ SỐ: 60 72 04 06

Người hướng dẫn khoa học: TS. Đào Thị Thanh Hiền
TS. Đỗ Thị Nguyệt Quế


HÀ NỘI 2014


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cô giáo TS. ĐÀO THỊ
THANH HIỀN (Bộ môn Dược học cổ truyền – Trường đại học Dược Hà Nội), cô
đã ở bên tận tình chỉ bảo và khích lệ tôi trong suốt quãng thời gian tôi thực hiện
luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới toàn thể thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên
của bộ môn Dược học cổ truyền - Trường đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành luận văn.
Nhân đây, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới cô giáo TS. ĐỖ THỊ NGUYỆT
QUẾ và các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Dược lực - Trường đại học Dược Hà
Nội đã giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành được nội dung về nghiên cứu tác dụng sinh
học trong luận văn này.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến cán bộ cùng các anh chị kỹ thuật viên tại
Viện dược liệu đã tạo điều kiện và tận tình chỉ bảo giúp đỡ tôi trong quá trình
nghiên cứu tại viện.
Xin gửi lời cảm ơn tới em sinh viên TRỊNH THỊ VÂN và các em sinh viên
khóa 64 làm đề tài tại bộ môn Dược học cổ truyền – trường đại học Dược Hà Nội đã

chia sẻ và giúp đỡ tôi trong thời gian nghiên cứu và thực hiện luận văn.
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những người thân trong gia
đình và toàn thể đồng nghiệp tại trường đại học Y Dược Thái Nguyên đã luôn ủng
hộ cổ vũ, động viên tôi trong trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 08 năm 2014
Học viên

Nguyễn Quốc Thịnh



MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ
1

Chương 1. TỔNG QUAN
2

1.1. Vài nét về bệnh phong thấp
2

1.1.1.Theo quan điểm y học cổ truyền 2

1.1.1.1.

Khái niệm 2

1.1.1.2.

Dịch tễ 2

1.1.1.3.

Nguyên nhân và triệu chứng 2

1.1.1.4.

Điều trị 3

1.1.2. Theo quan điểm y học hiện đại 3

1.1.2.1. Khái niệm 3

1.1.2.2. Phân loại và điều trị 4

1.2. Những thông tin về bài thuốc nghiên cứu
8

1.2.1. Bài thuốc 8

1.2.2. Các vị thuốc trong bài thuốc 9

1.2.3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cao thuốc 15

1.2.3.1. Định nghĩa 15

1.2.3.2. Yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng cao thuốc 16

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
18

2.1. Đối tượng, nguyên vật liệu và trang thiết bị nghiên cứu
18

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 18

2.1.2. Nguyên vật liệu và trang thiết bị nghiên cứu 18

2.2. Phương pháp nghiên cứu
18

2.2.1. Đánh giá tính đúng của dược liệu 18

2.2.2. Bào chế cao đặc bài thuốc 18



2.2.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cao đặc 19

2.2.3.1. Các chỉ tiêu hóa lý 19

2.2.3.2. Định tính các nhóm chất hữu cơ trong cao đặc 19

2.2.3.3. Kiểm tra sự có mặt của các vị thuốc bằng SKLM 19

2.2.3.4 Định lượng hàm lượng Z-ligustilid trong cao đặc bằng phương
pháp HPLC
19

2.2.4. Tiêu chuẩn cao đặc bài thuốc
20

2.2.5. Thử tác dụng sinh học đối với cao đặc bài thuốc
20

2.2.5.1. Độc tính cấp 21

2.2.5.2. Tác dụng giảm đau 21

2.2.5.3. Chống viêm cấp 22

2.2.5.4. Chống viêm mạn 22

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1. Nghiên cứu xây dựng một số tiêu chuẩn cao đặc từ dịch chiết
ethanol 70% của bài thuốc Phong đan.

3.1.1. Đánh giá tính đúng của các vị thuốc trong bài thuốc
24

3.1.2. Bào chế cao đặc
39

3.1.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cao đặc bài thuốc 41

3.1.3.1. Các chỉ tiêu hóa lý 41

3.1.3.2. Định tính một số nhóm chất chính trong cao đặc 43

3.1.3.3. Kiểm tra sự có mặt các vị thuốc trong cao bằng SKLM 45

3.1.3.4. Định lượng hàm lượng Z-ligustilid trong cao đặc bằng phương
pháp HPLC
51

3.1.4. Dự kiến tiêu chuẩn cao đặc bài thuốc
55

3.1.4.1. Yêu cầu chất lượng
55

3.1.4.2. Phương pháp thử
56

3.2. Thử tác dụng sinh học của cao đặc bài thuốc Phong đan
56

3.2.1. Độc tính cấp 56

3.2.2. Tác dụng giảm đau 58

3.2.3. Chống viêm cấp 59

3.2.4. Chống viêm mạn 61

Chương 4. BÀN LUẬN
63

4.1. Về xây dựng một số tiêu chuẩn cao đặc từ dịch chiết ethanol 70%
của bài thuốc Phong đan
63

4.1.1. Kiểm tra chất lượng các vị thuốc đầu vào của nghiên cứu 63

4.1.2. Bào chế cao đặc bài thuốc 63

4.1.3. Khảo sát đặc tính cao đặc bài thuốc 64

4.2. Về đánh giá tác dụng sinh học của cao đặc bài thuốc Phong đan
65

4.2.1. Độc tính cấp 65

4.2.2. Tác dụng giảm đau 65

4.2.3. Tác dụng chống viêm cấp 66

4.2.4. Tác dụng chống viêm mạn 66

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
68

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC
















DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Tên viết tắt

Tên đầy đủ
BPD Bộ phận dùng
CMC - Na
Carboxy Methyl Cellulozo natri
CT

Cao thuốc

Dd

Dung dịch

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam 4
DL

Dược liệu

DHCT

Dược học cổ truyền
DM

Dung môi

HPLC High performance liquid chromatography (Sắc
ký lỏng hiệu năng cao)
HPTLC High performance thin layer chromatography
(Sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao)
PƯ

Phản ứng
KHV

Kính hiển vi
TB Trung bình
TK

Tên khác
TKH

Tên khoa học
TPHH

Thành phần hóa học
TT

Thuốc thử
TTC Thể trọng chuột
SE Standard error (Sai số chuẩn)
SK

Sắc ký

SKĐ

Sắc ký đồ
SKLM

Sắc ký lớp mỏng
STT Số thứ tự
YHCT Y học cổ truyền
YHHĐ Y học hiện đại




DANH MỤC CÁC BẢNG

STT

Tên bảng Trang
1 Bảng 3.1 - Tính khối lượng cao đặc thu đượ
c
39
2
Bảng 3.2 - Mất khối lượng do làm khô của bài thuốc được điều
chế từ 10 thang
41
3 Bảng 3.3 - Hàm lượng chất chiết được trong nước của cao thuốc 42
4 Bảng 3.4 - Tóm tắt kết quả định tính của cao đặc bài thuốc 43
5 Bảng 3.5 - Tóm tắt kết quả định tính sự có mặt của vị thuốc trong
cao bằng SKLM
47
6 Bảng 3.6 - Chương trình dung môi chạy HPLC 51
7 Bảng 3.7 - Diện tích píc của mẫu chuẩn Z-ligustilid 53
8 Bảng 3.8 - Hàm lượng Z-ligustilid trong các mẫu thử 55
9 Bảng 3.9 - Số chuột chết ở các lô trong vòng 72 giờ 57
10 Bảng 3.10 - Mô tả tình trạng chuột ở các lô trong vòng 7 ngày 57
11 Bảng 3.11 - Kết quả đánh giá tác dụng giảm đau của cao bài
thuốc
58
12 Bảng 3.12 - Tác dụng chống viêm cấp của cao thuốc 60
13 Bảng 3.13 - Tác dụng chống viêm mạn của cao thuốc 62

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
STT

Tên các hình v
ẽ, s
ơ đ
ồ

Trang

1 Hình 3.1- Ảnh vị thuốc Tục đoạn 24
2 Hình 3.2 - Đặc điểm vi học bột Tục đoạn

24
3 Hình 3.3 - Ảnh vị thuốc Phòng phong 25
4 Hình 3.4 - Đặc điểm vi học bột Phòng phong 25
5 Hình 3.5 - Ảnh vị thuốc Hy thiêm 26
6

Hình
3.6 - Đặc điểm vi học bột Hy thiêm
27

7 Hình 3.7 - Ảnh vị thuốc Độc ho

ạt
27
8 Hình 3.8 - Đặc điểm vi học bột Độc hoạt 28
9 Hình 3.9 - Ảnh vị thuốc Tần giao 28
10 Hình 3.10 - Đặc điểm vi học bột Tần giao 29
11 Hình 3.11 - Ảnh vị thuốc Thiên niên kiện 30
12

Hình
3.12 - Đặc điểm vi học bột Thiên niên kiện
30

13 Hình 3.13 - Ảnh vị thuốc Bạch thược 31
14 Hình 3.14 - Đặc điểm vi học bột Bạch thược 31
15 Hình 3.15 - Ảnh vị thuốc Đương quy 32
16 Hình 3.16 – Đặc điểm vi phẫu bột Đương quy 33
17 Hình 3.17 - Ảnh vị thuốc Xuyên khung 33
18

Hình
3.18 - Đặc điểm vi học bột Xuyên khung.
34

19 Hình 3.19 - Ảnh vị thuốc Hoàng kỳ 35
20 Hình 3.20 - Đặc điểm vi học bột Hoàng kỳ 35
21 Hình 3.21 - Ảnh vị thuốc Ngưu tất 36
22 Hình 3.22 - Đặc điểm vi học bột Ngưu tất 36
23 Hình 3.23 - Ảnh vị thuốc Đỗ trọng 37
24 Hình 3.24 - Đặc điểm vi học bột Đỗ trọng 37
25 Hình 3.25 - Ảnh vị thuốc Mã tiền chế 38

26 Hình 3.26 - Đặc điểm vi học bột Mã tiền chế 38
27 Hình 3.27 - Quy trình bào chế cao đặc bài thuốc 40
28 Hình 3.28 - SKĐ Hy thiêm và cao thuốc 49
29 Hình 3.29 - SKĐ Thiên niên kiện, Đỗ trọng và cao thuốc 49
30 Hình 3.30 - SKĐ Độc hoạt, Xuyên khung, Đương quy và cao thu
ốc
49
31
Hình 3.31 - SKĐ cao thuốc và Z-ligustilid chuẩn ở 366nm
49
32
Hình 3.32 - SKĐ Phòng phong và cao thuốc
50
33

Hình 3.33 - SKĐ Hoàng kỳ và cao thuốc
50

34 Hình 3.34 - SKĐ Bạch thược và cao thuốc
50
35 Hình 3.35 - SKĐ cao thuốc, chuẩn strychnin, brucin ở 254nm, và
phun TT
50
36 Hình 3.36 - Phổ UV của mẫu chuẩn Z-ligustilid
52

37 Hình 3.37 - SKĐ của mẫu chuẩn Z-ligustilid
52

38 Hình 3.38 - SKĐ của mẫu thử
53
39 Hình 3.39 - Đường chuẩn Z-ligustilid
54












1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phong thấp hay còn gọi là bệnh thấp khớp, viêm đa khớp dạng thấp,
thoái hoá khớp, thống phong, thống tý, thấp tý Bệnh thuộc phạm vi chứng tý của
YHCT [13], [15]. Tý có nghĩa là không thông “Thông bất thống, thống bất thông”.
Đau khớp là do khí huyết ở kinh lạc bị bế tắc không thông nên biểu hiện lâm sàng là
đau ở một khớp hay nhiều khớp, đau có tính chất sưng nóng đỏ đau hoặc không có
sưng nóng đỏ chỉ đau. Bệnh hay gặp ở người cơ thể yếu đuối, khí huyết bất túc nên
tà khí như “phong”, “hàn”, “thấp”, “nhiệt” dễ dàng xâm nhập cơ nhục, khớp xương,
làm tổn thương huyết mạnh và tâm, đưa đến sưng đỏ, đau nhức, nặng nề, tê bại
trong cơ thể, các khớp xương, chân tay, Trong cuộc sống hiện đại tỉ lệ mắc bệnh
phong thấp ngày càng gia tăng không chỉ ở người cao tuổi mà còn ở cả lứa tuổi trẻ
do lối sống ít vận động. Theo đông y, một nguyên nhân hay gặp trong bệnh phong

thấp là do can thận hư kết hợp với phong hàn thấp gây ra. Vì vậy, để điều trị tận gốc
căn bệnh này, ngoài tác dụng khu phong, trừ thấp, hoạt huyết thông kinh lạc thì
quan trọng nhất là phải bổ can thận.
Dựa trên nguyên lý điều trị của Y học cổ truyền là “khu phong trừ thấp, bổ
huyết bổ can thận để trừ phong thấp” và tham khảo một số bài cổ phương điều trị
phong thấp như Kiện bộ hổ hoàn, Độc hoạt kí sinh thang, thuốc phong bà Giằng
[15], [21], [34], chúng tôi đã thiết kế bài thuốc “Phong đan” bao gồm những vị
thuốc có tác dụng trừ phong thấp, hoạt huyết thông kinh, bổ can thận với mục đích
điều trị bệnh phong thấp với hiệu lực cao và an toàn khi sử dụng lâu dài.
Với mục đích trên, trong khuôn khổ luận văn này chúng tôi thực hiện đề tài
“Nghiên cứu xây dựng một số tiêu chuẩn và đánh giá tác dụng sinh học của bài
thuốc Phong đan”. Với những mục tiêu cụ thể như sau:
+ Xây dựng một số tiêu chuẩn cao đặc từ dịch chiết ethanol 70% của bài thuốc
Phong đan.
+ Đánh giá một số tác dụng sinh học của cao đặc bài thuốc Phong đan theo
hướng chữa phong thấp.


2

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về bệnh phong thấp.
1.1.1. Theo quan điểm y học cổ truyền.
1.1.1.1. Khái niệm
Phong thấp là bệnh để chỉ các chứng đau nhức hay tê mỏi liên quan đến bộ
máy vận động của cơ thể như gân, cơ, xương khớp, bắp thịt, thần kinh vận động. Có
khi chỉ có cảm giác nặng nề, không có cảm giác đau nhức ở nơi cố định nào, có khi
đau nhức chạy từ nơi này đến nơi khác, có khi vùng đau có sưng, nóng ở một nơi cố
định… Thông thường thì vùng đau ở vai, thắt lưng, cổ tay, khuỷu tay, cổ gáy, các
khớp ngón tay, khớp xương hông, đầu gối, cổ chân, bàn chân, các khớp ngón chân

[40].
1.1.1.2. Dịch tễ
Bệnh phong thấp có tỷ lệ người mắc rất cao, chiếm khoảng 2/3 bệnh nhân về
xương khớp trong năm nhất là các tháng trong mùa mưa lạnh. Ở một số nước tỷ lệ
mắc bệnh lên đến 10 - 20%. Diện mắc có thể gặp ở mọi lứa tuổi, mọi giới, mọi
nghề. Người cao tuổi (trên 50 tuổi ) mắc bệnh nhiều hơn người trẻ tuổi. Bệnh ít gây
chết người nhưng gây ra tê nhức khó vận động, ảnh hưởng đến năng suất lao động
và chất lượng cuộc sống của người bị bệnh [24], [38].
1.1.1.3. Nguyên nhân và triệu chứng
Bệnh phát sinh do chính khí bất túc, tấu lí sơ hở nên ngoại tà như phong, hàn,
thấp, nhiệt dễ dàng xâm nhập làm cơ nhục, gân cốt, kinh lạc bị trệ tắc, vận hành khí
huyết bị rối loạn [3].
Phong hàn thấp nhiệt xâm nhập: Do bệnh nhân sống nơi ẩm thấp, khí hậu
nóng lạnh thay đổi đột ngột nên phong, hàn, thấp nhân lúc cơ thể hư yếu mà xâm
nhập, lưu trú ở kinh lạc, trệ tắc ở cơ khớp làm cho khí huyết ứ trệ gây nên chứng tý
[3], [11]. Gây nên đau nhức xương khớp dữ dội, đau có tính chất cố định, gặp lạnh
đau tăng, nếu được ôn ấm thì đau giảm, kèm theo: co duỗi khớp khó khăn, da tại
chỗ khớp đau không nóng, sắc da không bị hồng; chất lưỡi hồng nhạt, rêu lưỡi trắng
mỏng nhớp, mạch huyền khẩn hoặc trầm trì huyền.

3

Đàm và ứ giao kết, trệ tắc kinh lạc: Nếu chứng tý không được điều trị thích
đáng hay do uống nhiều thuốc khứ phong hóa thấp hoặc ôn tán hàn thấp hoặc thanh
nhiệt hóa thấp… làm hao thương khí huyết, tổn thương âm dịch gây khí trệ huyết ứ,
đàm trọc trệ lạc, đàm và ứ kết hợp nên trệ tắc kinh lạc gây sưng nề các khớp, có thể
gây biến dạng khớp, co duỗi khớp khó khăn. Đây là chứng tý mãn tính điều trị khó
khăn và kéo dài do chính khí cơ thể đã hư yếu.
Chứng tý lâu ngày điều trị không khỏi lại cảm phải tà khí làm cho tà từ kinh
lạc xâm nhập vào tạng phủ gây nên chứng bệnh cho tạng phủ [3], [11].

1.1.1.4. Điều trị
Theo “Trung y học khái luận”, về mặt chữa bệnh, bệnh này do ba tà khí
phong, hàn, thấp cùng xâm nhập mà phát ra cho nên phép chữa trị chủ yếu là khu
phong, tán hàn, trừ thấp nhưng lại cần xem xét thuộc về loại khí nào nặng hơn để
chọn cách chữa khác nhau [54].
Lãn Ông đề ra “chữa phong nên bổ huyết, chữa hàn nên bổ hỏa, chữa thấp nên
kiện tỳ, tuy dùng thuốc phong thấp nhưng nên dùng thuốc bổ huyết để khống chế
không cho bệnh tà chủ yếu vào hai kinh can thận, bổ nguồn gốc của tinh huyết để
tác dụng đến gân xương, vì đó là bên trong có hư gây nên” [43].
Có nhiều phương pháp để chữa phong thấp và thuốc điều trị bệnh này cũng rất
dồi dào cả thuốc nam và thuốc bắc. Nhưng nhìn chung phương pháp nào cũng phải:
- Bổ khí huyết để nâng thể trạng.
- Khu phong, tán hàn, trừ thấp, thanh nhiệt, thông kinh hoạt lạc để chống viêm,
giảm đau [38].
Tóm lại, khi chữa bệnh các phương pháp đều nhằm lưu thông khí huyết ở cân,
cơ xương, đưa tà khí (phong, hàn, thấp, nhiệt) ra ngoài, bồi bổ khí huyết, can, thận
để chống tái phát và chống thoái hóa khớp, biến dạng khớp, teo cơ, cứng khớp
nhằm phục hồi chức năng của các khớp xương.
1.1.2. Theo quan điểm y học hiện đại
1.1.2.1. Khái niệm
Trong YHHĐ, phong thấp là thuật ngữ chỉ những bệnh ảnh hưởng đến khớp
xương và tổ chức mềm xung quanh nói chung (cơ, gân, màng khớp) bao gồm rất
4

nhiều bệnh có triệu chứng đau nhức tê mỏi ở bộ máy vận động như : Viêm khớp
dạng thấp, thoái hóa khớp, viêm khớp mạn tính, viêm cột sống dính khớp, gout…
Đây là những bệnh tự miễn, thuộc hệ miễn dịch của cơ thể [3], [36], [38].
Một số dạng phong thấp thường gặp như sau: Viêm khớp dạng thấp, thoái hóa
khớp, thoát vị đĩa đệm, bệnh viêm cơ lưng mạn tính, đau thần kinh cổ cấp tính, bệnh
gout, thấp tim, Lupus ban đỏ hệ thống.

Theo GS. Hoàng Bảo Châu thì chứng tý bao gồm các bệnh như: Viêm khớp
dạng thấp, thấp khớp cấp, thống phong, viêm cột sống dính khớp, đau nhức cơ khớp
[22].
Tóm lại, phong thấp là danh từ chỉ nhiều bệnh, nhiều chứng trạng không thống
nhất về tên gọi giữa YHCT và YHHĐ. Vì vậy cần xem xét kỹ trong chẩn đoán để
điều trị nhiều đúng bệnh. Sau đây là chi tiết hơn về một số dạng phong thấp trong
YHHĐ.
1.1.2.2. Phân loại và điều trị
 Viêm khớp dạng thấp
a. Định nghĩa
Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid Arthritis – RA) là một bệnh tự miễn hệ
thống gây viêm khớp mạn tính ở người lớn, biểu hiện bằng viêm không đặc hiệu
màng hoạt dịch của nhiều khớp, diễn biến kéo dài, tăng dần, cuối cùng dẫn tới dính
và biến dạng khớp [19], [20].
RA có thể gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm tỷ lệ 0,5 – 3% dân số (người
lớn). Ở Việt Nam, RA chiếm 0,5% dân số và 20% bệnh nhân mắc bệnh khớp. Bệnh
hay gặp ở nữ (70 – 80%), trong độ tuổi trung niên (từ 35 đến 55 tuổi chiếm 80%)
[19].
b. Nguyên nhân
- Tác nhân khởi phát có thể do virus.
- Yếu tố cơ địa: Bệnh thường gặp ở nữ, khởi phát ở lứa tuổi 25 – 55.
- Yếu tô di truyền: RA hay xảy ra ở những người có gen HLA-DRB1, HLA-DR1 và
HLA-DR4. Bệnh có tính gia đình [19], [20].
c. Triệu chứng
5

Khởi phát bằng viêm một khớp (khớp cổ tay, khớp bàn tay, khớp ngón tay,
khớp gối, khớp cổ chân….) với tính chất sưng đau rõ, cứng khớp vào buổi sáng.
Kéo dài vài tuần tới vài tháng sau đó chuyển sang giai đoạn toàn phát.
Giai đoạn toàn phát biểu hiện viêm đa khớp. Các khớp viêm tiến triển tăng dần

và nặng dần [19], [20].
d. Điều trị
• Theo YHHĐ
- Các thuốc được ưu tiên sử dụng
+ Cloroquin, hydrocloroquin 200-400mg/ngày, phát huy tác dụng sau 3-6 tháng.
+ Methotrexat 7,5-15mg/tuần, phát huy tác dụng sau 2-4 tuần điều trị. Cần theo dõi
số lượng bạch cầu, men gan, chức năng hô hấp…
+ Thuốc chống viêm không steroid: Indomethacin, diclofenac, piroxicam…
+ Corticoid: Hiện nay có xu hướng chỉ định điều trị sớm và liều cao ngay từ khi mới
phát hiện bệnh, kết hợp với các thuốc khác đến khi đạt hiệu quả thì giảm liều.
+ Thuốc giảm đau: Tùy mức độ đau đều có thể sử dụng thuốc giảm đau ngoại biên
hay thuốc giảm đau trung ương [19], [20].
• Theo YHCT
- Viêm khớp dạng thấp có đợt tiến triển cấp (phong thấp nhiệt tý)
Triệu chứng: Các khớp sưng, nóng, đỏ, đau (đối xứng), co duỗi, cử động khó
khăn, sốt, ra mồ hôi, sợ gió, rêu lưỡi vàng mỏng, chất lưỡi đỏ, nước tiểu vàng, mạch
hoạt sác.
Điều trị: Khu phong, thanh nhiệt giải độc, hoạt huyết, lợi niệu trừ thấp.
Cổ phương: Bạch hổ quế chi thang gia vị (gồm Thạch cao 40 g, Tri mẫu 12 g,
Thương truật 8 g, Tang chi 12 g, Ngạch mễ 12 g, Quế chi 6 g, Hoàng bá 12 g, Kim
ngân 20 g, Phong kỳ 12 g).
- Viêm khớp dạng thấp kéo dài có biến dạng, teo cơ, dính cứng khớp
Điều trị: Nếu còn sưng đau các khớp, khu phong, thanh nhiệt, trừ thấp, thêm
các thuốc trừ đàm [20].
 Thoái hóa khớp
a. Định nghĩa.
6

Thoái hóa khớp là hiện tượng hư hỏng phần sụn đệm giữa hai đầu xương, kèm
theo phản ứng viêm và hiện tượng giảm thiểu lượng dịch nhầy giúp bôi trơn điểm

nối giữa hai đầu xương [20], [29].
b. Nguyên nhân
- Theo YHCT: Do can thận hư kết hợp với phong, hàn, thấp gây ra. Do tuổi cao,
thận khí hư, vệ khí hư yếu. Do tuổi cao làm chức năng của các tạng hư suy hoặc do
ốm đau lâu ngày. Lao động nặng nhọc, gánh vác lâu ngày làm tổn thương kinh
mạch.
-Theo YHHĐ: Thoái hóa khớp xảy ra do sự mất cân bằng giữa hai quá trình tái tạo
sụn và thoái hóa sụn. Do lão hóa. Các yếu tố cơ giới: Dị dạng bẩm sinh, di truyền,
biến dạng sau chấn thương, quá tải ( tăng cân, béo phì, nghề nghiệp).
c. Điều trị
• Theo YHHĐ: Dùng các thuốc giảm đau chống viêm không steroid như aspirin,
indomethacin, voltaren, meloxicam, felden, profenid [20].
• Theo YHCT [20], [29]
- Thể thận khí hư, vệ ngoại bất cổ, tà khí thừa cơ xâm nhập:
Triệu chứng: Đau nhức các khớp xương (lưng, gối), hạn chế vận động các
khớp, mệt mỏi, thở ngắn, sợ lạnh, chi lạnh, tiểu tiện nhiều lần, lưỡi bè to, rêu lưỡi
trắng mỏng, mạch trầm tế.
Điều trị: Ích khí, bổ thận, khử tà, thông kinh lạc.
Cổ phương: Bài thuốc Thận khí hoàn vị gia (Thục địa 320 g, Sơn thù 160 g,
Bạch linh 120 g, Phụ tử chế 40 g, Đỗ trọng 120 g, Cẩu tích 120 g, Hoài sơn 160 g,
Trạch tả 120 g, Đan bì 120 g, Quế chi 40 g, Tục đoạn 120 g, Cốt toái bổ 120 g).
- Thể can thận âm hư
Triệu chứng: Lưng, cổ, tứ chi đau mỏi, hạn chế vận động, chân tay tê bì, đau
đầu âm ỉ, ù tai, hoa mắt, chóng mặt, ngủ ít, lưỡi hồng, rêu lưỡi mỏng, mạch huyền tê
sác.
Điều trị: Bổ can thận, thông kinh lạc.
7

Cổ phương: Bài thuốc Lục vị địa hoàng hoàn gia vị (Thục địa 320 g, Sơn thù
160 g, Hoài sơn 160 g, Bạch linh, Tục đoạn, Cốt toái bổ, Trạch tả, Đan bì, Đỗ trọng,

Đan sâm, Đương quy mỗi vị 120 g, Xuyên khung 40 g).
- Thể khí trệ huyết ứ:
Triệu chứng: Khớp xương đau nhức, không lan, hạn chế vận động, chân tay tê
bì, sưng nóng một số khớp ở tứ chi, đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, chất lưỡi hồng, có
điểm ứ huyết, rêu lưỡi mỏng, mạch trầm sáp.
Điều trị: Hành khí hoạt huyết, thông kinh lạc.
Cổ phương: Bài thuốc Tứ vật đào hồng gia giảm (Xuyên khung, Thục địa, Tục
đoạn, Cốt toái bổ, Cẩu tích, Đương quy, Bạch thược, Đỗ trọng, Đan sâm mỗi vị 15
g, Đào nhân 8 g, Hồng hoa 8 g).
 Hội chứng Gout
a. Định nghĩa.
Là tình trạng một nhóm bệnh lý gồm nhiều thời kỳ viêm khớp tái đi tái lại,
tương ứng với sự hiện diện của các tinh thể acid uric hoặc tinh thể muối urat ở trong
dịch khớp. Trong nhiều trường hợp có thể có sự tích tụ các tinh thể này ở ngoài
khớp như ở trong thận, trong một số mô dưới da [20].
b. Nguyên nhân
Do tăng lượng acid uric trong cơ thể: Tăng bẩm sinh do thiếu men HGPT, yếu
tố di truyền cơ địa, ăn nhiều thức ăn có chứa nhiều purin, uống nhiều rượu, giảm
thải acid uric qua thận do viêm thận mạn tính hoặc suy thận làm acid uric ứ lại gây
bệnh [20].
c. Điều trị
• Theo YHHĐ: Điều trị cơn gout cấp thường dùng colchicin ở liều tấn công. Có thể
dùng phenylbutazon hoặc indocid để tăng thải acid. Ngừa tái phát có thể dùng
colchicin liều thấp và dùng các thuốc probenecid, allopurinol, hoặc sulfinpyrazon để
tăng sự thải acid uric [20].
• Theo YHCT
- Gout nguyên phát: Với triệu chứng đau dữ dội ở một khớp trời lạnh đau tăng lên,
đêm đau nhiều không ngủ được.
8

Điều trị: Tán hàn, khu phong, trừ thấp, và hành khí hoạt khuyết. Dùng bài
thuốc Ô đầu thang gia giảm (Phụ tử chế 8g, Ma hoàng 12g, Bạch thược 12g, Hoàng
kỳ 12g, Phục linh 12g, Cam thảo 8g) [20].
- Gout thứ phát: Tùy thuộc vào thể bệnh chính kèm theo gout như thận âm hư, can
âm hoặc can huyết hư, tỳ thận dương hư mà dùng bài thuốc cho thích hợp nhưng vị
thuốc chính là lá Sa kê từ 20-30g [20].
1.2. Những thông tin về bài thuốc nghiên cứu
1.2.1. Bài thuốc
- Công thức bài thuốc gồm các vị sau:
VỊ THUỐC
KHỐI LƯỢNG
(g/thang)
- Tục đoạn (Radix Dipsaci japonicas) 10
- Phòng phong (Radix Ledebouriellae seseloidis) 10
- Hy thiêm (Herba Siegesbeckiae orientalis) 10
- Độc hoạt (Radix Angelicae pubescenis) 8
- Tần giao (Radix Gentianae macrophyllae) 8
- Thiên niên kiện (Rhizoma Homalomenae occultae) 6
- Bạch thược (Radix Paeoniae lactiflorae) 6
- Đương quy (Radix Angelicae sinensis) 6
- Xuyên khung (Rhizoma Ligustici wallichii) 6
- Hoàng kỳ (Radix Astragali membranacei) 6
- Ngưu tất (Radix Achyranthis bidentatae) 6
- Đỗ trọng (Cortex Eucommiae ulmoides) 4
- Mã tiền chế (Semen Strychnin nux-vomica) 0,5
Tổng
86,5 g
- Xuất sứ bài thuốc:
Bài thuốc do nhóm nghiên cứu thiết kế dựa trên tham khảo ba bài thuốc điều
trị phong thấp như Kiện bộ hổ hoàn, Độc hoạt kí sinh thang, thuốc phong bà Giằng

[15], [21], [34].
9

+ Chỉ định: Trị phong thấp (đau lưng, đau dây thần kinh tọa, đau các khớp, đau cột
sống).
+ Liều dùng: Ngày dùng 01 thang, sắc chia 3 lần, uống ấm. Dùng dưới dạng thuốc
sắc hoặc cao đặc.
+ Chống chỉ định: Không dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú, trẻ em.
1.2.2. Các vị thuốc trong bài thuốc
 Tục đoạn [16], [18], [33], [41]
- TK: Sâm nam, Đầu vù, Rễ kế.
- TKH: Dipsacus japonicas Miq., họ Tục đoạn (Dipsacaceae).
- BPD: Rễ đã phơi hay sấy khô của cây Tục đoạn (Radix Dipsaci japonicas)
- TPHH: Alcaliod là lamiin, tannin, saponin, ít tinh dầu và chất màu.
- Tính vị, quy kinh: Khổ, tân, ôn, quy vào kinh phế.
- Công năng: Bổ can thận trừ phong thấp, cường cân cốt, chỉ huyết, an thai.
- Chủ trị: Thắt lưng và đầu gối đau yếu, di tinh, động thai, rong kinh, băng huyết,
đới hạ, sang chấn, gãy xương, đứt gân.
- Tác dụng sinh học [69], [72]:
Bảo vệ chống loãng xương: Liều 300, 500 mg/kg/ngày trên chuột.
Điều trị gãy xương: Giúp khép mép các xương bị gãy.
 Phòng phong [16], [18], [33], [41]
- TK: Thiên phòng phong, Đông phòng phong, Bàng phong.
- TKH: Ledebouriellae seseloides Wolff., họ Hoa tán (Apiaceae).
- BPD: Rễ đã được phơi khô của cây Phòng phong (Radix Ledebouriellae
seseloides).
- TPHH: Coumarin, chất đắng, đường, những chất có tính chất Phenola.
- Tính vị, quy kinh: Vị cay ngọt, tính ôn, không độc, quy vào 5 kinh bàng quang,
can, phế, tỳ và vị.
- Công năng: Giải biểu trừ phong hàn, trừ phong thấp, trừ co thắt.

- Chủ trị: Đau đầu do hàn, mày đay, phong thấp tê đau, đau các khớp xương
- Tác dụng sinh học [39], [50], [51], [80]:
Hạ nhiệt: Thuốc sắc 20%, thuốc ngâm vơi liều 10 mg/kg thỏ.
10

Kháng Histamin: Ức chế co thắt cơ trơn ruột chuột lang.
Giảm đau: Phòng phong sắc uống hoặc tiêm dưới da giúp tăng ngưỡng chịu đau của
chuột.
Điều hòa miễn dịch: Trong thí nghiệm gây choáng váng trên chuột lang, phòng
phong giúp nâng cao tỷ lệ sống qua cơn choáng váng .
Chống viêm: Ức chế tổng hợp Nito oxyd (NO) trong quá trình viêm.
 Hy thiêm [16], [18], [33], [41]
- TK: Cỏ đĩ, Cứt lợn,Hy tiên, Chư cao, Hổ cao.
- TKH: Siegesbeckia orientalis L., họ Cúc (Asteraceae).
- BPD: Bộ phận trên mặt đất đã phơi hay sấy khô của cây Hy thiêm (Herba
Siegesbeckiae orientalis)
- TPHH: Alcaloid, flavonoid, chất đắng là darutin.
- Tính, vị, quy kinh: Vị đắng, tính hàn, hơi có độc, quy vào 2 kinh can và thận.
- Công năng: Trừ phong thấp, thanh nhiệt, giải độc.
- Chủ trị: Đau lưng, gối, xương khớp, chân tay tê buốt, mụn nhọt.
- Tác dụng sinh học [50], [51], [79], [80]:
Chống viêm cấp: Các chế phẩm chứa kirenol 0,4 – 0,5% có tác dụng chống viêm
cấp
Ức chế miễn dịch: Dịch chiết ethanol ức chế lympho T, B trên chuột.
Giảm đau: Phân đoạn n-butanol với liều 120 mg/kg tăng ngưỡng chịu đau của chuột
tại thời điểm 3 giờ.
 Độc hoạt [16], [18], [33], [41]
- TK: Hương độc hoạt, Mao đương quy.
- TKH: Angelica pubescens Maxim., họ Hoa tán (Apiaceae).
- BPD: Rễ phơi hay sấy khô của cây Độc hoạt (Radix Angelicae pubescentis).

- TPHH: Ostol, bergapten, angelol, và angelica.
- Tính vị, quy kinh: Vị cay, tính ôn, quy vào 2 kinh can, thận.
- Công năng: Khu phong, trừ thấp, thông tý, chỉ thống.
- Chủ trị: Phong hàn thấp tý, thắt lưng và đầu gối đau, thiếu âm phục phong, đầu
thống
11

 Thiên niên kiện [16], [18], [33], [41]
- TK: Sơn thục.
- TKH: Homalomena occulta (Lour.) Schott, họ Ráy (Araceae).
- BPD: Thân rễ đã phơi hay sấy khô của cây Thiên niên kiện (Rhizoma
Homalomenae occultae).
- TPHH: Tinh dầu (0,8-1%). Trong đó thành phần chính là linalol và terpineol.
- Tính vị, quy kinh: Vị khổ, tân, ôn. Quy vào các kinh can, thận.
- Công năng: Bổ can thận trừ phong thấp, cường cân cốt.
- Chủ trị: Phong hàn thấp gây nên: Thắt lưng, đầu gối lạnh đau, chân co rút tê bại.
- Tác dụng sinh học [61], [63].
Kích thích tăng sinh tế bào tạo xương: Ở nồng độ 10
-7
– 10
-5
mol/l
Kháng histamine, chống viêm, giảm đau, giảm nhẹ các triệu chứng của viêm khớp
dạng thấp: Thành phần tinh dầu.
 Tần giao [16], [18], [33], [41], [72]
- TK: Thanh táo, Tần cửu, Tần qua, Trường sơn cây.
- TKH: Gentiana macrophylla Pall., họ Long đởm (Gentianaceae).
- BPD: Rễ đã được phơi hay sấy khô của một số loài Tần giao (Radix Gentianae
macrophyllae).
- TPHH: Alcaloid là justixin, getianin A,B,C, và một lượng rất ít tinh dầu (0,001%).

- Tính vị, quy kinh: Vị đắng, cay và bình, quy vào 4 kinh: Vị, đại tràng, can, đảm.
- Công năng: Bổ can thận trừ phong thấp, thanh thấp nhiệt, ngừng tê đau.
- Chủ trị: Phong thấp đau khớp, gân mạch co rút, khớp đau bứt rứt, chân tay co
quắp, sốt vào buổi chiều. Trẻ em cam tích phát sốt.
- Tác dụng sinh học
Chống viêm, giảm đau: Với liều 100 - 400 mg/kg; riêng ở liều 15 mg cao/kg có tác
dụng giảm đau cao hơn aspirin.
 Bạch thược [16], [18], [33], [41]
- TK: Thược dược.
- TKH: Paeonia lactiflora Pall., họ Hoàng liên (Ranunculaceae).
12

- BPD: Rễ đã cạo bỏ lớp bần và phơi hay sấy khô của cây Thược dược (Radix
Paeoniae lactiflorae).
- TPHH: Tinh bột, tanin, calci oxalat, tinh dầu, chất béo, chất nhầy, acid benzoic.
- Tính vị, quy kinh: Vị đắng, chua hơi hàn, quy vào 3 kinh can, tỳ và phế.
- Công năng: Bổ huyết, dưỡng âm, thư cân, bình can, chỉ thống.
- Chủ trị: Huyết hư, da xanh xao, đau sườn ngực, mồ hôi trộm, kinh nguyệt không
đều, âm hư phát sốt, chóng mặt đau đầu, chân tay co rút, đau bụng do can khắc tỳ.
 Đương quy [16], [18], [33], [41]
- TK: Tần quy, Vân quy.
- TKH: Angelica sinensis (Oliv.) Diels., họ Hoa tán (Apiaceae).
- BPD: Rễ đã phơi hay sấy khô của cây Đương quy (Radix Angelicae sinensis).
- TPHH: Có tinh dầu n-butylidenphtalide, n-butylphtalide, Z-ligustilid, E-ligustilid
[35], acid ferunic [59], [65], [66]. Ngoài ra còn có coumarin, becgapten,
sesquitecpen, saflora và một ít vitamin B12.


Z-ligustilid 3-Butylidenephthalide Acid ferunic
- Tính vị, quy kinh: Vị ngọt, cay, tính ôn. Quy vào 3 kinh tâm, can, tỳ.

- Công năng: Bổ huyết, hoạt huyết, điều kinh, giảm đau, nhuận tràng.
- Chủ trị: Huyết hư, chóng mặt. Kinh nguyệt không đều, bế kinh, đau bụng kinh, táo
bón do huyết hư. Phong thấp tê đau, sưng đau do sang chấn.
- Tác dụng sinh học
Đương quy đã được chứng minh có tác dụng chống ung thư và chống oxy hóa.
Ngoài ra các hợp chất tinh khiết từ Đương quy như Z-ligustilid, 3-
butylidenephthalide, hoặc cao chiết của Đương quy có thể hoạt hóa các biểu hiện
gen thông qua thành phần chống oxy hóa và tạo ra tác dụng chống viêm [59], [62],
[65], [67], [73].
13

 Xuyên khung [16], [18], [33], [41]
- TK: Khung cùng, Tang ky.
- TKH: Ligusticum wallichii Franch., Họ Hoa tán (Apiaceae).
- BPD: Thân rễ đã phơi hay sấy khô của cây Xuyên khung (Rhizoma Ligustici
wallichii).
- TPHH: Tinh dầu có các thành phần Z-ligustilid, wallichilide, 3-
Butylidenephthalide, 3-Butylidene-7-Hydroxyphthalide [76]. Ngoài ra còn có một
alcaloid dễ bay hơi có công thức C
27
H
37
N
3
, cnidium lacton, một acid gần giống acid
ferunic với công thức C
10
H
10
O

4
[34].

Z-ligustilid 3-Butylidenephthalide Cnidium lacton
- Tính vị, quy kinh: Vị cay, tính ôn, quy vào 3 kinh can, đởm và tâm bào.
- Công năng: Hành khí bổ huyết, trừ phong, giảm đau.
- Chủ trị: Điều kinh, nhức đầu, hoa mắt, cảm mạo phong hàn, phong thấp nhức mỏi,
ngực bụng đau tức, nhọt độc sưng đau.
- Tác dụng sinh học:
Xuyên khung dùng với liều 3-6 g/ngày dưới dạng thuốc sắc, hay ngâm rượu có
tác dụng phát tán phong hàn, trị đau đầu, phá ứ tụ, thông huyết mạch, giảm đau, tiêu
phù [34].
 Hoàng kỳ [16], [18], [33], [41]
- TKH: Astragalus membranaceus (Fisch.), họ Đậu (Fabaceae).
- BPD: Rễ phơi hay sấy khô của cây Hoàng kỳ (Radix Astragali membranacei).
- TPHH: Có cholin betain, nhiều loại acid amin và sacaroza.
- Tính vị, quy kinh: Có vị ngọt, tính ôn, quy vào 2 kinh phế và tỳ.
- Công năng: Bổ khí trừ thấp, cố biểu, lợi tiểu, trừ mủ, sinh cơ.
14

- Chủ trị: Khí hư mệt mỏi, kém ăn; trung khí hạ hãm, tiêu chảy lâu ngày, sa tạng
phủ, tiện huyết, rong huyết; ra mồ hôi; nhọt độc khó vỡ; nội nhiệt tiêu khát; viêm
thận mạn.
 Ngưu tất [16], [18], [33], [41], [68]
- TK: Hoài ngưu tất, Cây cỏ xước.
- TKH: Achyranthes bidentata Blume., họ Rau giền (Amaranthaceae).
- BPD: Rễ đã phơi hay sấy khô của cây Ngưu tất (Radix Achyranthis bidentatae).
-TPHH: Chứa một Saponin, khi thủy phân sẽ cho acid oleanic và galactoza,
rhamnoza, glucoza.
- Tính, vị, quy kinh: Vị chua, đắng, bình, không độc, quy vào 2 kinh can và thận.

- Công năng: Bổ can thận trừ phong thấp, hoạt huyết thông kinh, mạnh gân cốt.
- Chủ trị: Dùng trị đau lưng gối, mỏi gân xuơng; bế kinh, kinh nguyệt không đều,
tăng huyết áp
- Tác dụng sinh học:
Chống viêm: Liều 20 g/kg, dịch chiết ethanol liều 5 g/kg.
Ức chế sự tiêu xương, chống loãng xương: 300 - 500 mg/kg/ngày làm tăng mật độ
thoáng xương đùi ở chuột.
 Đỗ trọng [16], [18], [33], [41]
- TKH: Eucommia ulmoides Oliv., họ Đỗ trọng (Eucommiaceae).
- BPD: Vỏ thân đã phơi hay sấy khô của cây Đỗ trọng (Cortex Eucommiae
ulmoides).
- TPHH: Có gutta pecka (chất nhựa), tinh dầu, chất màu, chất anbumin, chất béo và
muối vô cơ.
- Tính vị, quy kinh: Vị ngọt, hơi cay, tính ôn, quy vào 2 kinh can và thận.
- Công năng: Bổ can thận trừ phong thấp, mạnh gân cốt, an thai, hạ áp.
- Chủ trị: Đau nhức cơ khớp, tảo tiết, động thai ra máu, tăng huyết áp.
- Tác dụng sinh học: Không có độc, liều vừa phải có tác dụng kích thích.
 Mã tiền chế [16], [18], [33], [41]
- TK: Củ chi.
- TKH: Strychnos nux-vomica L. , họ Mã tiền (Loganiaceae).
15

- BPD: Hạt đã phơi hay sấy khô lấy từ quả chín của cây Mã tiền hoặc một số loài
thuộc chi Strychnos khác có chứa strychnin.
- TPHH: Alcaloid chủ yếu là strychnin và brucin, vomixin, struxin. Ngoài ra có
acid clorogenic, 4-5% chất béo, loganin 1,5%.


R
1

= R
2
= H : Strychnin
R
1
= R
2
= OCH
3
: Brucin


- Tính vị, quy kinh: Vị khổ ôn, có đại độc. Quy vào các kinh can, tỳ.
- Công năng: Thông kinh hoạt lạc giảm đau, mạnh gân cốt, tán kết tiêu sưng.
- Chủ trị: Phong thấp, tê, bại liệt; đau khớp dạng phong thấp, nhức mỏi chân tay,
đau dây thần kinh, sưng đau do sang chấn, nhọt độc sưng đau.
- Tác dụng sinh học:
Kích thích thần kinh trung ương, tăng phản xạ của tủy, tăng cường kiện và
dinh dưỡng cho cơ thể ở liều 10 - 15 mg/lần, tối đa 50 mg/ngày dạng cao mã tiền
[34].
Mã tiền đã chế biến theo YHCT dùng chữa đau nhức, sưng khớp, tiêu hóa
kém, suy nhược thần kinh,bại liệt, liệt nửa người, chó dại cắn. Liều uống tối đa mã
tiền chế 0,10 g/lần và 0,30 g/ngày [6].
Độc tính: Mã tiền rất độc. Khi bị ngộ độc có hiện tượng ngáp, tăng tiết nước
bọt, nôn mửa, sợ ánh sáng, mạch nhanh và yếu, chân tay cứng đờ, co giật nhẹ rồi
đột nhiên có triệu chứng như uốn ván nặng với hiện tượng co cứng hàm, lồi mắt,
đồng tử mở rộng, bắt thịt co thắt gây khó thở, sau chết vì liệt hô hấp. Với liều 60-
90mg strychnin có thể gây chết người do liệt hô hấp [6],[34].
1.2.3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cao thuốc
1.2.3.1. Định nghĩa

N
O
N
H
H
H
H
O
H
R
1
R
2