Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu tần suất, đặc điểm thalassemia và các bệnh hemoglobin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông Cửu Long

Bễ GIAO DUC VA AO TAO

Bễ Y Tấ

TRNG AI HOC Y HA NễI

Lấ THI HOANG MY

Nghiên cứu tần suất, đặc điểm
thalassemia
và các bệnh hemoglobin trong cộng
đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông
Cửu Long

LUN N TIN S Y HOC


HÀ NỘI - 2018


Bễ GIAO DUC VA AO TAO

Bễ Y Tấ

TRNG AI HOC Y HA NễI

Lấ THI HOANG MY

Nghiên cứu tần suất, đặc điểm
thalassemia
và các bệnh hemoglobin trong cộng

đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông
Cửu Long
Chuyờn nganh : Huyờt hoc va Truyờn mau
Ma sụ

: 62720151

LUN N TIN S Y HOC
Ngi hng dõn khoa hoc:
GS. TS. Pham Quang Vinh
PGS. TS. Hunh Ngha


HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Hoàn thành luận án, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn và lời cảm ơn chân
thành nhất tới:
-

Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Huyết
học và Truyền máu - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi
hoàn thành luận án Tiến sĩ.

-

Đảng ủy, Ban Giám Hiệu Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, Bệnh viện
Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, đã ủng hộ và tạo mọi điều kiện tôt nhất cho
tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn
của mình tới:

-

GS.TS. Phạm Quang Vinh – Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học và Truyền máu,
Trường Đại học Y Hà Nội;

-

PGS.TS. Huỳnh Nghĩa – Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học, Đại học Y
Dược Thành phô Hồ Chí Minh;

-

TS. Dương Bá Trực – Nguyên Trưởng khoa Huyết học lâm sàng, Bệnh viện
Nhi Trung Ương;

-

Prof. Suthat Fucharoen – Trung tâm nghiên cứu Thalassemia, Viện Nghiên
cứu Sinh học phân tử, Đại học Mahidol, Thái Lan; - những người Thầy đã
luôn dành hết tâm sức hướng dẫn, truyền đạt cho tôi những kiến thức, phương
pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá; động viên và tạo điều kiện tôt
nhất cho tôi trong suôt quá trình thực hiện luận án.
Xin cho tôi được gửi lời tri ân đến Thầy – Cố PGS.TS.
Bùi Văn Viên, người Thầy đã luôn nhiệt tâm hướng dẫn, động viên tôi
trong quá trình thực hiện luận án…, ngay cả khi Thầy nằm trên giường bệnh.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo Trung tâm Chẩn đoán Y khoa
Medic, thành phô Hồ Chí Minh; tập thể Trung tâm nghiên cứu Thalassemia,
Viện nghiên cứu Sinh học Phân tử, Đại học Mahidol, Thái Lan; đơn vị dịch vụ
Thalassemia, Trường Đại học Khon Khaen, Thái Lan; Sở Khoa học và công
nghệ tỉnh Sóc Trăng, Sở Y tế, trung tâm Y tế, các trạm y tế xã, phường các
tỉnh Sóc Trăng, Trà Vinh, Bạc Liêu, Hậu Giang… đã giúp đỡ và tạo điều kiện
cho tôi trong quá trình thu thập sô liệu và thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, anh chị em đồng nghiệp
tại Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, và bạn bè đã luôn dành cho tôi những
tình cảm quý mến, những lời động viên, chia sẻ, giúp tôi có thêm động lực để
hoàn thành luận án này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Lê Thị Hoàng Mỹ


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Thị Hoàng Mỹ, nghiên cứu sinh khóa 29 trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Huyết học và Truyền máu, xin cam đoan:
1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của GS.TS. Phạm Quang Vinh và PGS.TS. Huỳnh Nghĩa.

2.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bô tại Việt Nam.

3.

Các sô liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Người viết

Lê Thị Hoàng Mỹ

Lê Thị Hoàng Mỹ


CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
Viết tắt
-α3.7
-α4.2
--SEA
--THAI

--/αα
-α/αα

αCSα
αQSα
αT α
ααT
α+-thal
α0-thal
AEBart’s
ARMS
ASO
β
β0
β+
βE
β/βE, βE/βE

βthal
(δβ)thal
CE
ĐB
ĐBSCL
DCIP
ddNTP
DGGE
DHT
ĐHT
ĐLC
DNA

dNTP
GTLN
GTNN

Ý nghĩa
đột biến xóa đoạn 3,7 kb α+-thalassemia
đột biến xóa đoạn 4,2 kb α+-thalassemia
đột biến xóa đoạn α0-thalassemia South East Asia
đột biến xóa đoạn α0-thalassemia Thailand
α0-thalassemia
α+-thalassemia
đột biến điểm gen globin α2 tạo Hb Constant Spring
đột biến điểm gen globin α2 tạo Hb Quong Sze
đột biến điểm gen globin α2
đột biến điểm gen globin α1
α-thal do các đột biến gây mất 1 gen globin-α
α-thal do các đột biến gây mất 2 gen globin-α
Bệnh lý hemoglobin E dị hợp tử kết hợp đột biến gây tổn thương 3
gen globin α do xóa đoạn hoặc không xóa đoạn
amplification refractory mutation system: hệ thông khuếch đại đột
biến có tính chất trơ
Allele specific oligonucleotide, mẫu dò đặc hiệu alen
gen globin-β, alen gen globin-β bình thường
đột biến gen β0-thalassemia không tổng hợp chuỗi globin-β
đột biến gen β+-thalassemia giảm tổng hợp chuỗi globin-β
đột biến gen globin-β tạo HbE (codon 26 GAG>AAG)
Bệnh lý hemoglobin E dị hợp tử, hemoglobin E đồng hợp tử
đột biến β-thalassemia giảm hoặc không tổng hợp chuỗi globin β,
không bao gồm đột biến βE
đột biến mất đoạn DNA chứa gen β và δ

Capillary Electrophoresis, điện di mao quản
đột biến
Đồng bằng sông Cửu Long
Dichlorophenolindophenol
dioxynucleotide triphosphat
Denaturing gradient gel electrophoresis, Điện di gradient biến tính
Dị hợp tử
Đồng hợp tử
Độ lệch chuẩn
Deoxynucleotide acid
Deoxynucleotide triphosphate
Giá trị lớn nhất
Giá trị nhỏ nhất


Hb
HbCS
HC
HCT
HGB
HPFH
HPLC
HRM
HS
IVS
KKU
MAS-PCR
MCH

Hemoglobin: huyết sắc tô

Hemoglobin Constant Spring
Hồng cầu
Hematocrit, thể tích khôi hồng cầu
Nồng độ hemoglobin
Heriditary persistence of fetal hemoglobin, tồn lưu hemoglobin bào thai
High Performance Liquid Chromatography, Sắc ký lỏng hiệu năng cao
High resolution melting, đường cong nóng chảy có độ phân giải cao
Hypersensitive site: vị trí rất nhạy cảm
Intervening sequence: trình tự đoạn chèn hay intron
Khon Khaen University, Đại học Khon Khaen Thái Lan
Multiplex allele specific Polymerase chain reaction
Mean Corpuscular Hemoglobin, lượng hemoglobin trung bình trong
hồng cầu
MCHC
Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration, nồng độ hemoglobin
trung bình trong hồng cầu
MCV
Mean Corpuscular Volume, thể tích trung bình hồng cầu
MLPA
multiplex ligation-dependent probe amplification, khuếch đại đa
đoạn dò phụ thuộc phản ứng nôi
NST
Nhiễm sắc thể
OF test
osmotic fragility: xét nghiệm sức bền thẩm thấu
PCR
polymerase chain reaction: phản ứng chuỗi trùng hợp
RDB
Reverse dot blot: kỹ thuật lai điểm ngược
RDW

Red cell distribution width, Độ rộng dải phân bô kích thước hồng cầu
RE
Ristriction enzyme, enzyme giới hạn
rpm
round per minute
RT-PCR
Realtime – PCR: phản ứng chuỗi trùng hợp ở thời gian thực
SLHC
Red Blood cell count - sô lượng hồng cầu
TB
Giá trị trung bình
TPTTBMNV Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi
WHO
World Health Organisation, Tổ Chức Y Tế Thế giới
γ, ζ, ε
gen globin gamma, zeta, epsilon
δ
gen globin-delta
δβ
alen gen globin-delta beta bình thường


MỤC LỤC

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


DANH MỤC SƠ ĐỒ


15

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia (thal) và bệnh lý hemoglobin (Hb biến thể) là nhóm bệnh di
truyền đơn gen phổ biến nhất trên thế giới [1], [2]. Bệnh gây ra do đột biến
gen có vai trò kiểm soát quá trình tổng hợp chuỗi globin trong hồng cầu dẫn
đến thiếu máu do tan máu bẩm sinh [3], [4]. Trên thế giới, tỉ lệ mang gen ước
tính khoảng 7%. Hàng năm, có khoảng 300.000 - 400.000 trẻ thal thể nặng
được sinh ra [5], và khoảng 50.000 - 100.000 trẻ mắc bệnh tử vong [6]. Mặc
dù được phát hiện ở khắp nơi, bệnh mang tính chất dân tộc và địa dư một cách
rõ rệt [4], [7].
Đông Nam châu Á là một ‘vùng dịch tễ’ thalassemia và bệnh lý Hb với
4 thể phổ biến là α-thal, β-thal, HbE và Hb Constant Spring (HbCS). Theo
một sô nghiên cứu, tỉ lệ mang gen α-thal trong khu vực thay đổi từ 4,5% 40%; β-thal từ 1 - 9%; HbCS từ 1 - 8%. Bệnh HbE có thể được xem là ‘nét
đặc trưng’ của vùng Đông Nam Á, là Hb bất thường phổ biến nhất trong sô
những người nói tiếng Môn-Khmer, Lào, Ấn Độ, Bangladesh, Sri Lanka…
với tỉ lệ mang gen ở một sô vùng có thể lên đến 50 - 60% [8]. Hiện nay, có
hơn 200 đột biến gây β-thal [9], [10] và hơn 150 đột biến gây α-thal [11], sự
phôi hợp giữa các đột biến này gây ra hơn 60 hội chứng thal khác nhau, làm
cho Đông Nam Á trở thành khu vực có kiểu gen thal phức tạp nhất trên thế

giới [8].
Biểu hiện lâm sàng của các hội chứng thal rất thay đổi, từ dạng không
có triệu chứng đến phụ thuộc truyền máu, thậm chí tử vong trong bào thai
như thể đồng hợp tử α0-thal. Điều trị các thể bệnh nặng hiện nay chủ yếu là
truyền máu và thải sắt định kỳ, suôt đời, đã tạo ra gánh nặng cho gia đình
bệnh nhân và xã hội.


16

Dự phòng sinh ra các thể bệnh nặng với các chương trình sàng lọc
người mang gen trong cộng đồng, tham vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh
là các bước can thiệp quan trọng nhất nhằm giảm gánh nặng do bệnh gây ra
[12]. Để làm được điều này, cần phải có các dữ kiện về tần suất mang gen
bệnh, sự phân bô các kiểu đột biến gen và đặc điểm lâm sàng, huyết học các
thể bệnh trong cộng đồng.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đaay cho thấy tần suất mang gen
β-thal thay đổi từ 1,5 - 25% và HbE từ …. trong cộng đồng các dân tộc ít
người, tăng dần khi đi từ bắc vào nam [13]. Dân tộc Khmer là một trong các
dân tộc ít người có dân sô cao nhất nước với khoảng gần 1,3 triệu người, sinh
sông tập trung ở một sô tỉnh vùng đồng bằng sông Cửu Long [14]. Theo y
văn, tỉ lệ mang gen HbE ở người Khmer từ 20% - 30% [15]; và tỉ lệ mang gen
β-thal khoảng 1,56 - 1,7% [16], do đó sẽ có nhiều nguy cơ xuất hiện những
thể bệnh phôi hợp. Nhằm góp phần cung cấp một sô dữ kiện về thalassemia
và bệnh hemoglobin trong cộng đồng người Khmer, chúng tôi tiến hành đề tài
“Nghiên cứu tần suất, đặc điểm thalassemia và các bệnh hemoglobin trong
cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông Cửu Long” với các mục tiêu sau:
1.

Xác định tần suất các thể thalassemia và bệnh hemoglobin, tỉ lệ các kiểu

đột biến gen globin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông

2.

Cửu Long.
Mô tả một sô đặc điểm lâm sàng và huyết học các thể thalassemia và bệnh
hemoglobin trong cộng đồng dân tộc Khmer ở đồng bằng sông Cửu Long.


17

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về cấu trúc và chức năng của hemoglobin
Hemoglobin là một sắc tô chứa trong hồng cầu với chức năng vận
chuyển oxy - thành phần thiết yếu cho đời sông con người. Hb là một tetramer
gồm 4 tiểu đơn vị, mỗi tiểu đơn vị gồm một chuỗi polypeptide (chuỗi globin)
và một vòng porphyrin chứa sắt gọi là hem. Các chuỗi globin trong Hb giông
nhau từng đôi một [15].
Trong quá trình phát triển, 6 loại chuỗi globin-α, -ζ (thuộc nhóm globinα), -ε, -γ, -β, và -δ (thuộc nhóm globin-không α) kết hợp với nhau để tạo
thành 6 loại Hb khác nhau.
Ở người trưởng thành, Hb chủ yếu là HbA (α2β2) chiếm 97 – 98%; HbA2
(α2δ2) khoảng 2 – 3%, Hb chủ yếu trong thai kỳ là Hb F (α 2γ2), chỉ còn vết sau
2 tuổi. Ngoài ra, trong thời kỳ phôi có 3 loại Hb phôi là Hb Gower 1 (ζ 2ε2),
Gower 2 (α2ε2) và Hb Porland (ζ2γ2). Sự sản xuất các loại Hb khác nhau phản
ánh các thay đổi sinh lý để đáp ứng nhu cầu oxy trong các giai đoạn phát triển
khác nhau của cá thể.
Trong tetramer Hb A, sự tương tác giữa các chuỗi globin-α và globin-β
tạo điều kiện thuận lợi cho việc hình thành hai cấu trúc có vai trò trong quá
trình vận chuyển khí oxy của Hb: trạng thái kết hợp oxy (còn gọi là trạng thái

giãn), ký hiệu là (R), và trạng thái nhả oxy (còn gọi là trạng thái căng), ký
hiệu là (T).
Ngoài ra, ái lực của Hb với oxy còn bị tác động bởi những phân tử nhỏ
như 2,3 – diphosphoglycerate (2,3 – DPG) gắn vào phân tử Hb, thay đổi pH
và nồng độ ion Clor trong tế bào.


18

1.2. Phân loại bệnh hemoglobin và cơ chế bệnh sinh
1.2.1. Phân loại bệnh hemoglobin
Bệnh Hb là nhóm bệnh được đặc trưng bởi sự khiếm khuyết trong tổng
hợp chuỗi globin về mặt sô lượng hoặc chất lượng. Do đó, bệnh Hb có thể
được phân loại chung thành 2 nhóm lớn [17], [1]:
1.2.1.1. Hội chứng thalassemia
Hội chứng thal gồm các bệnh lý di truyền được đặc trưng bởi giảm hoặc
không tổng hợp các chuỗi globin bình thường. Các bệnh thal, được gọi là α-,
β-, γ-, δ-, δβ-, hoặc εγδβ-thal tùy thuộc chuỗi globin bị khiếm khuyết. Trên
lâm sàng, loại thal thường gây các biểu hiện đáng kể là α- và β-thal, do giảm
tổng hợp một trong 2 loại chuỗi globin-α hoặc -β, thành phần tạo nên phân tử
Hb chủ yếu ở người trưởng thành bình thường (HbA, α2β2).
Hầu hết các bệnh thal do đột biến di truyền lặn, tuy nhiên cũng có một sô
ít di truyền trội, mắc phải, hoặc mới mắc (de novo). Ngoài ra, còn có HPFH là
hội chứng tồn lưu HbF di truyền do bất thường trong quá trình chuyển đổi từ
HbF sang HbA [17].
1.2.1.2. Hemoglobin biến thể
Trong nhóm các bệnh lý có khiếm khuyết về cấu trúc chuỗi globin, 1 hay
2 acid amin trong chuỗi bị thay thế bằng acid amin khác. Tùy theo vai trò,
chức năng của acid amin bị thay thế sẽ gây ra biến đổi bệnh lý nặng hay nhẹ,
tạo ra một Hb biến thể. Cho đến nay, đã có trên 700 loại Hb bất thường về cấu

trúc đã được xác định.
Ở nhiều quần thể đa chủng tộc, các dạng hội chứng thal có thể kết hợp với
nhau và kết hợp với Hb biến thể tạo nên nhiều kiểu hình đa dạng trên lâm sàng.


19

Bảng 1.1. Phân loại bệnh hemoglobin [1], [17]
1. Hội chứng thalassemia
1.1. β-thalassemia
Phân loại về lâm sàng

Phân loại về di truyền

β-thal thể nhẹ hoặc thể ẩn

β0-thal: không sản xuất chuỗi β

β-thal thể trung bình

β+-thal: giảm sản xuất chuỗi β

β-thal thể nặng

δ-thal, γ-thal, δβ-thal, εγδβ-thal

β-thal kết hợp các biến thể khác

Gen hỗn hợp Lepore

HbS/ β – thal, HbE/ β-thal

HPFH - tồn lưu HbF di truyền

Khác

β-thal di truyền trội

1.2. α-thalassemia
α-thal do xóa đoạn gen
Mất 1 gen globin-α (-α/αα): DHT α+-thal
Mất 2 gen globin-α: in cis (--/αα) - DHT α0-thal; in trans (-α/-α) - ĐHT α+-thal
Mất 3 gen globin- α (--/-α): bệnh lý HbH
Mất 4 gen globin-α (--/--): bệnh lý Hb Bart’s
α-thal không xóa đoạn
Hb Constant Spring
Các loại Hb khác: Hb Quong Sze, Hb Paksé, …
1.3. α-thal mới mắc và mắc phải
α-thal với hội chứng chậm phát triển tâm thần
Mất đoạn lớn trên NST sô 16 bao gồm các gen globin-α
Đột biến của yếu tô sao mã ATRX trên NST X
α-thal kết hợp hội chứng loạn sản tủy
Do đột biến của gen ATRX
2. Bệnh lý thay đổi cấu trúc chuỗi globin
2.1. Bệnh lý hồng cầu hình liềm
2.2. Hb kém bền: Hb Köln, Hb Zürich… [18]


20

2.3. Methemoglobin: MetHb bẩm sinh, mắc phải
2.4. Hb có ái lực với oxy thay đổi
Tăng ái lực với oxy
Đột biến trên gen α: Hb Chesapeake [18], Hb Koya, Hb Icara…
Đột biến trên gen β: Hb Tak, Hb Hekinan, Hb Helsinki
Giảm ái lực với oxy
Hb Kansas, Hb Beth Israel, Hb Bologna, Hb Bruxelles [18]

1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của các loại thal cơ bản giông nhau, đặc trưng bởi sự
mất cân bằng trong tổng hợp chuỗi globin-α và không-α gây giảm tổng hợp
Hb và giảm đời sông hồng cầu [10]. Tuy nhiên, hậu quả của việc sản xuất
chuỗi globin-α và -β dư thừa trong α- và β-thal khác nhau.
1.2.2.1. Beta thalassemia
Trong β-thal, giảm tổng hợp chuỗi globin-β dẫn đến dư thừa chuỗi
globin-α. Mặc dù tổng hợp HbF( α2γ2) còn tồn tại sau sinh với mức độ khác
nhau trong các thể β-thal nặng, toàn bộ những sản phẩm được tạo ra không
đủ bù cho sự giảm HbA. Nói theo cách khác, các chuỗi globin-β và -γ
không bao giờ đủ để kết hợp với chuỗi globin-α. Các chuỗi globin-α dư
thừa, bị kết tủa trong tế bào tiền thân hồng cầu trong tủy xương và hồng
cầu trong máu ngoại vi, dẫn đến khiếm khuyết các tế bào tiền thân hồng
cầu làm tạo máu không hiệu quả và giảm đời sông hồng cầu. Thiếu máu
kích thích tủy xương tăng sinh nhưng không hiệu quả, dẫn đến dãn rộng
tủy xương, làm biến dạng khung xương, tăng trưởng và chuyển hóa bất
thường. Hiện tượng pha loãng máu do tủy xương dãn rộng, lách to do bắt
giữ các hồng cầu bất thường làm nặng thêm tình trạng thiếu máu. Tăng sản


21

tủy xương gây hấp thu sắt tăng và quá tải sắt, có thể nặng thêm do nhu cầu
truyền máu thường xuyên. Hậu quả là dẫn đến lắng đọng sắt ngày càng
nhiều trong các mô, suy cơ quan và nếu sắt không được lấy đi sẽ dẫn đến
tử vong [2], [1].
1.2.2.2. Alpha thalassemia
Cơ chế bệnh sinh của α-thal có sự khác biệt so với β-thal. Trong α-thal,
hiện tượng tạo hồng cầu không hiệu quả ít hơn do sự hình thành các tetramer
HbH và Hb Bart’s hòa tan. Đặc biệt, HbH là một tetramer có khuynh hướng
kết tủa khi tế bào trưởng thành, tạo thành các thể vùi, do đó tán huyết là đặc
điểm chính của α-thal. Biểu hiện thiếu máu nặng thêm do Hb H và Hb Bart’s
đều là các homotetramer và không thể trải qua những thay đổi dị lập thể cần
thiết cho quá trình phân phôi oxy bình thường. Do đó, nồng độ Hb H và Hb
Bart’s càng cao, tình trạng thiếu oxy càng nặng [2].
Khác với β-thal, trong α-thal, chuỗi globin-α có vai trò quan trọng trong
cả giai đoạn bào thai lẫn giai đoạn sau sinh. Do đó, các trường hợp α-thal thể
nặng không tổng hợp được chuỗi globin-α, dẫn đến sự hình thành các
homotetramer Hb Bart’s trong bào thai, gây ra nhiều biểu hiện nặng nề cho
thai nhi và hầu hết dẫn đến tử vong trong thai kỳ.


22

ThừaGiảm
chuỗitổng hợp chuỗi globin-α
globin không-α

1.3. Đặc điểm bệnh hemoglobin
-thalassemia

Mặc dù các sô liệu thông kê về tần sô và sự

Hồng cầu bình thường
HbA(α2β2)
Giảm tổng hợp chuỗi globin-β
Mất
cân bằng
phân
bôglobin-/
các bệnh
Hb
chuỗi
không-

-thalassemia

Thừa chuỗi
globin-α

trên thế giới vẫn còn hạn chế, các chuyên gia khẳng

định bệnh Hb sẽ tạo ra một gánh nặng ngày càng cao cho nguồn lực y tế toàn cầu trong tương lai.
Ở khu vực Đông Nam châu Á, α-thal, β-thal và HbE là các nhóm bệnh Hb chiếm ưu thế [19].
Thời kỳ bào thai

Thời kỳ sau sinh

1.3.1. β -thalassemia

↓HbA (α2β2) Hb Bart's (γ4) Hb H (β4)

↓HbA (α2β2)
↑HbF (α2γ2)
↑HbA2 (α2δ2)

β-thal là nhóm
bệnh gây ra do:
Vận chuyển
thành phần hemoglobin
- Đột biến
tác động đến tôc độ tổngPhân
hợptích
chuỗi
globin-β: làm giảm hoặc không tổng hợp
O2 kém

globin-β giảm

globin-α kết hợp globin- kết hợp Kết tụ globin-α không hòa tan

Phá hủy màng HC
Phá hủy tiền thân
được chuỗi
globin-β;
Bào thai
Kết
tủa trong HC trưởng thành
trong máu ngoại vi HC trong tủy xương
vong
- tử
Đột

biến gây bất thường về cấu trúc của chuỗi globin-β: có thể vừa làm giảm tôc độ sản xuất chuỗi β, sản xuất
globin-α giảm

Tán huyết mạn
chuỗi β hoặc Hb rất không
Thể vùi bền.
Tăng bilirubin
Tạo HCgiữa
Dựa vào diễn tiến lâm sàng, β-thal được chia làm 3 thể, mức độ nặng phụ thuộc vào mức độ mất cân bằng
Giảmcác
oxy chuỗi
mô

không hiệu quả

globin-α và -β.

Thiếu máu

thu sắt
β -thal thể nhẹ (β-thal dị hợp tử) [15]: không triệu chứng, do đó còn được gọi là β-thal trait (vết), cóTăng
thểhấp
thiếu
máu

Tăng EPO

Tạo máu ngoài tủy

da Khi Sỏi

nhẹ. Gần đây, các nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ thiếu máu tăng
trong
thể nhẹ.
cảmật
cha và mẹ đều mang
gen,triển
thaithểnhi
có
Truyền
máuβ-thal Vàng
Chậm phát
chất
Suy tim

Dãn rộng tủy xương
25%
nguy cơ mang β-thal đồng hợp tử. Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi khá đặc trưng với nồng độ Hb
bình thường hoặc
Xơ gan
Quá tải sắt

Biến dạng xương

Gan lách to

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh thalassemia [1], [2]

Suy các tuyến nội tiết
Nhiễm trùng

8


23

giảm nhẹ, tăng SLHC, giảm MCV và MCH, RDW thường bình thường. Hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi chỉ có kích
thước nhỏ, hoặc kèm nhược sắc, thay đổi hình thái có thể ghi nhận gồm: hình bia, có hạt kiềm, co thắt không đều...
Chẩn đoán β-thal thể nhẹ khi phân tích thành phần Hb có tăng tỉ lệ HbA2. Tỉ lệ HbA2 thay đổi phụ thuộc vào bản chất
của đột biến [9]. Trong hầu hết trường hợp β0- hoặc β+-thal, HbA2 từ 4 – 5%; trong khi dị hợp tử β +-thal nhẹ, HbA2 thường
từ 3,6 – 4,2%. Tỉ lệ cao hơn có thể thấy do hậu quả của mất đoạn phần 5’ gen globin-β, các đột biến vùng promoter (như -88
CAT và -29 AAG) và những đột biến codon ở codon khởi đầu như AAG (). 30% - 50% trường hợp β-thal kèm tăng HbF, có
thể từ 2-7%. Nồng độ HbF không chỉ bị ảnh hưởng bởi bản chất của đột biến gây β-thal, mà còn bởi sự đồng di truyền của
các đột biến gây tăng HbF như tồn lưu HbF di truyền, δβ-thal [20], [21], [22].
Ngoài ra, có những trường hợp β-thal không làm thay đổi các chỉ sô hồng cầu, cũng không gây tăng HbA2 được gọi là
β-thal im lặng. Ví dụ, với đột biến CAG ở vị trí 6, phía đầu 3’ với mã bộ ba kết thúc, tỉ lệ HbA2 trung bình là 2,4%. β-thal
do di truyền trội có kiểu hình nặng hơn bình thường [9].
β-thal thể nặng: được Cooley và Lee mô tả đầu tiên năm 1925. Bệnh nhân β-thal thể nặng chỉ có thể duy trì cuộc
sông nhờ truyền máu đều đặn. Hầu hết bệnh nhân, biểu hiện lâm sàng xuất hiện trong khoảng từ 6 – 24 tháng tuổi với Hb
xung quanh 8 g/dL. Trẻ chậm lớn, xanh xao dần, ăn kém, tiêu chảy, sôt tái đi tái lại do nhiễm trùng, vàng da, bụng to dần do
gan và lách to. Phì đại tủy tạo máu gây biến dạng xương sọ - mặt điển hình (phì đại xương sọ, xương gò má nhô, xẹp cầu
xương mũi, khuynh hướng mắt xếch dạng Mông cổ, phì đại xương hàm, để lộ răng hàm trên) [23], [24].
Diễn tiến lâm sàng, quá trình tăng trưởng và phát triển của trẻ β-thal phụ thuộc vào chế độ điều trị truyền máu và thải
sắt. Bệnh nhân không được truyền máu đều đặn sẽ tử vong trước thập kỷ thứ 2 – 3. Bệnh nhân truyền máu và thải sắt thường


24

xuyên có thể sẽ sông qua thập kỷ thứ 4 và xuất hiện các biến chứng liên quan đến truyền máu: quá tải sắt, nhiễm các bệnh
qua đường truyền máu [25].
Về cận lâm sàng huyết học [9], [26], [27]: nhìn chung, bệnh nhân β-thal thể nặng có hồng cầu nhỏ, nhược sắc nặng

với giảm MCV, MCH; trên tiêu bản máu ngoại vi hồng cầu nhỏ, nhược sắc, kích thước không đều, đa hình dạng và hồng cầu
có nhân (nguyên hồng cầu). Trạng thái ĐHT β0/β0 không có HbA, HbF 92-95%; trong khi β 0/β+ hoặc β+/β+ HbA từ 10-30%,
đôi khi có thể lên đến 35%, trong β-thal thể nặng HbA2 có thể bình thường, tăng hoặc thậm chí giảm.
β-thal thể trung gian: biểu hiện lâm sàng rất thay đổi có thể từ không triệu chứng như β-thal thể nhẹ đến phụ thuộc
truyền máu như β-thal thể nặng. Tuổi khởi bệnh là một trong những chỉ tô hữu ích nhất của diễn tiến β-thal đồng hợp tử
hoặc dị hợp tử kép. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu có ghi nhận khác nhau: 11 - 60% bệnh nhân biểu hiện trong năm đầu đời,
29 - 30% trong năm thứ 2, và 9 - 59% sau năm thứ 2. Tuổi khởi bệnh phụ thuộc vào nhiều yếu tô như kinh tế, xã hội, môi
trường... [28], [25], [29]
1.3.2. Alpha thalassemia
Hội chứng α-thal ảnh hưởng khoảng 5% dân sô thế giới, gây ra do giảm tổng hợp hoàn toàn hoặc một phần chuỗi globin-α
[30]. Phần lớn đột biến α-thal là các đột biến gây xóa đoạn làm mất một hoặc hai gen globin-α trên nhiễm sắc thể sô 16. Tuy vậy,
vẫn có thể gặp các đột biến không xóa đoạn (α Tα/αα hoặc ααT/αα), phổ biến nhất là đột biến Hb Contant Spring (HbCS) [31],
[32].
Hội chứng α-thal được phân loại dựa trên sô lượng gen globin-α bị mất đi. Mức độ nặng của α-thal thay đổi từ trạng
thái mang gen không triệu chứng lâm sàng đến tử vong trong bào thai, phụ thuộc vào mức độ khiếm khuyết chuỗi globin-α
[30], [33].


25

1.3.2.1. Kiểu hình α-thalassemia nhẹ
Các kiểu hình nhẹ của α-thal bao gồm dị hợp tử (DHT) α +-thal (-α/αα hoặc αTα/αα, ααT/αα), đồng hợp tử (ĐHT) α+thal (-α/-α) hoặc DHT α0-thal (--/αα), thường không biểu hiện lâm sàng, có thể không được phát hiện hoặc chỉ được chẩn
đoán khi khám sức khỏe định kỳ hoặc sàng lọc trước sinh [19]. Các đột biến phổ biến gây kiểu hình α +-thal gồm 2 xóa đoạn
-α3.7, -α4.2, đột biến không xóa đoạn Hb Constant Spring (αCSα) [34], [35].
Trên cận lâm sàng, DHT α+-thal hầu như không làm thay đổi các chỉ sô hồng cầu, cũng như hình thái hồng cầu hoặc chỉ
làm hồng cầu nhỏ không đáng kể với MCV và MCH giảm rất nhẹ; một sô trường hợp phân tích thành phần Hb máu cuông
rôn có 1-2% Hb Bart’s. Dị hợp tử HbCS có thể thiếu máu nhẹ, MCV giảm không tỉ lệ, hồng cầu có hạt kiềm có thể hiện diện
trên tiêu bản máu ngoại vi. Đồng hợp tử α +-thal hoặc dị hợp tử α0-thal, đặc trưng bởi thiếu máu rất nhẹ, giảm khoảng 1,0 –
1,5 g/dl so với người bình thường; hồng cầu nhỏ, nhược sắc với MCV, MCH và MCHC thấp; sô lượng hồng cầu tăng, biểu
hiện rõ hơn trong α0-thal so với kiểu gen α+-thal, Hb Bart’s khoảng 5-10% lúc sinh [33], [36].

1.3.2.2. Bệnh lý HbH
Về phương diện lâm sàng, bệnh Hb H được xếp vào nhóm thal không phụ thuộc truyền máu, là trạng thái hiện diện
một gen globin-α chức năng duy nhất (--/-α, hoặc --/αTα) do xóa đoạn hoặc kết hợp với đột biến không xóa đoạn [37].
Bệnh có kiểu hình rất thay đổi, từ không triệu chứng đến thỉnh thoảng cần truyền máu, hoặc thiếu máu nặng với tán
huyết và gan lách to, thậm chí hội chứng phù thai (gọi là Hb H phù thai nhi) [34], [38]. Phần lớn bệnh nhân HbH, đặc biệt do
xóa đoạn, có thể sông không cần điều trị, tăng trưởng và phát triển bình thường.
Trong khi bệnh HbH do xóa đoạn có kiểu hình khá tương đồng, HbH do các đột biến không xóa đoạn lại biến đổi
đáng kể. Nhiều bệnh nhân với kiểu gen globin-α tương tự có thể có kiểu hình khác nhau, cho thấy có những yếu tô di truyền
và/hoặc môi trường chưa được xác định có thể tác động đến biểu hiện kiểu hình bệnh Hb H [30]. Mặc dù bệnh cảnh lâm