Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu nghiên cứu hiệu quả giải độc không đặc hiệu của liệu pháp Hubbard ở người tiếp xúc nghề nghiệp với Trinitrotoluene

BỘ GIÁO DỤC VÀ ÐẠO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN KIÊN CƯỜNG
YỄN KIÊN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ GIẢI ĐỘC
KHÔNG ĐẶC HIỆU CỦA LIỆU PHÁP HUBBARD
Ở NGƯỜI TIẾP XÚC NGHỀ NGHIỆP VỚI
TRINITROTOLUENE

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - NĂM 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ÐẠO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN KIÊN CƯỜNG
YỄN KIÊN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ GIẢI ĐỘC
KHÔNG ĐẶC HIỆU CỦA LIỆU PHÁP HUBBARD
Ở NGƯỜI TIẾP XÚC NGHỀ NGHIỆP VỚI

TRINITROTOLUENE
Chuyên ngành: Y học Dự phòng
Mã số: 9720163

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học
1. TS. Nguyễn Phúc Thái
2. PGS.TS. Đỗ Phương Hường

HÀ NỘI - NĂM 2019


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất kỳ công trình nghiên cứu nào.

Tác giả luận án

Nguyễn Kiên Cường


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng

Danh mục các hình
Danh mục các biểu đồ
HÀ NỘI - NĂM 2019................................................................................................1
HÀ NỘI - NĂM 2019................................................................................................2
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................1
....................................................................................................................................1
1.1.Động học TNT..................................................................................................3
1.1.2. Độc tính của TNT.....................................................................................4
TNT có thể gây nhiễm độc cấp, bán cấp và mạn tính trên người. Người ta thấy
rằng độc tính của TNT phụ thuộc vào đường xâm nhập của cơ thể. Liều chết trung
bình (LD50) trên chuột đực và chuột cái qua đường tiêu hóa lần lượt là 607 và 767
mg/kg , đối với người từ 0,3 - 2g/kg thể trọng (trích theo tác giả Nguyễn Minh Hiếu) .
........................................................................................................................................4
1.1.3.Hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ TNT.........................................4
Những nghiên cứu trên động vật như chuột, chó, thỏ cho thấy khi vào cơ thể
qua đường tiêu hoá, có tới hơn 60% tổng lượng TNT được hấp thu. Lượng TNT hấp
thu qua da thấp hơn (16-68%) so với hấp thu qua đường tiêu hoá................................4
1.2. Tổn thương cơ thể do tiếp xúc TNT nghề nghiệp.........................................12
1.3. Một số vấn đề về gốc tự do và cơ chế sinh gốc tự do của TNT....................14
1.3.1. Khái niệm gốc tự do...............................................................................14
1.3.2. Sự hình thành gốc tự do trong cơ thể.........................................................14
1.3.3. Stress oxy hóa.........................................................................................15
1.3.4. Hệ thống chống oxy hóa trong cơ thể....................................................16
1.5.2. Các pha của quá trình giải độc...............................................................24
Hình 1.6. Các pha của quá trình giải độc.........................................................25
1.5.3. Các phương pháp giải độc......................................................................26
1.6. Giải độc không đặc hiệu theo nguyên lý của Hubbard..................................29
1.6.1. Cơ sở khoa học và nội dung chính của giải độc không đặc hiệu theo
nguyên lý của Hubbard.................................................................................................29
4.1. Khả năng ứng dụng phương pháp Hubbard trong điều trị giải độc cho người

tiếp xúc TNT nghề nghiệp:...............................................................................................92
PHỤ LỤC


Danh sách công nhân tham gia nghiên cứu
Phiếu điều tra
Bệnh án nghiên cứu


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt

Phần viết đầy đủ

ADNT

4-amino-2,6-dini-trotoluene

AST

Aspartate aminotransferase

ALT

Alanine aminotransferase

BC

Bạch cầu

BMI
CS
CPK
CYP450
DDE
EDTA
ELISA
EPO
EPOR
GGT
GPx
GSH
HA
HADNT
Hb
HC
HCT
HDL-C
HPR

Body Max Index
Cộng sự
Creatin Phospho Kinase
Cytochrom P450
Dichloro diphenyldichloro ethylene
Ethylen Diamin Tetra Acetat
Enzyme Linked Immunosorbent Assay
Erythropoietin
Erythropoietin Receptor

Gamma-glutamyl transferase
Glutathione peroxidase
Glutathion
Huyết áp
4-hydroxyamino-2,6-dinitrotoluene
Hemoglobin
Hồng cầu
Hematocrit
High Density Lipoprotein-Cholesterol
Horseradish Peroxidase

Viết tắt
HST
IFNγ
JAK2
LDL-C
LD50
MDA
NADPH

Phần viết đầy đủ
Huyết sắc tố
Interferon gamma
Janus Kinase 2
Low Density Lipoprotein-Cholesterol
Lethal Dose 50 hay còn gọi là liều chết 50
Malondialdehyde
Nicotinamide
adenine
dinucleotide

phosphate


OD
PBB

Mật độ quang
Polybrominated biphenyls

PCB

Polycholorinated biphenyls

PGD2

Prostagladin D2

PSQI
RLTKTV
ROS
SNTK
SGPT
SOD
SPSS
TAS
TC
TNT
TCDD
WHO

Pittsburg Quality Index
Rối loạn thần kinh thực vật
Reactive Oxygen Spicies
Suy nhược thần kinh
Serum Glutamate Pyruvate Transaminase
Superoxide dismutase
Statistical Package for the Social Sciences
Total antioxidant status
Tiểu cầu
Trinitrotoluen
Tetrachlorodibenzo-p-dioxin
Tổ chức y tế thế giới


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng
1.1

Tên bảng
Cải thiện chất lượng cuộc sống sau điều trị giải độc không đặc

1.2

hiệu bằng phương pháp xông hơi
Liều dùng niacin và các vitamin trong điều trị giải độc không

2.1
2.2

đặc hiệu theo Hubbard
Các vitamin và khoáng chất dùng trong nghiên cứu
Liều lượng niacin và các vitamin dùng hàng ngày trong điều trị

2.3
2.4
2.5
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
3.10
3.11
3.12
3.13
3.14
3.15
3.16
3.17
3.18
3.19
3.20
3.21
3.22
3.23

3.2

giải độc không đặc hiệu ứng dụng nguyên lý Hubbard
Chất lượng cuộc sống theo 8 lĩnh vực và các câu hỏi tương ứng
Giá trị tham chiếu một số chỉ số huyết học
Giá trị tham chiếu một số chỉ số hóa sinh máu
Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo phân bố giới tính
Đặc điểm đối tượng nghiên cứu theo phân bố tuổi đời.
Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi nghề
Tỷ lệ một số triệu chứng trước điều trị theo phân bố giới tính
Tỷ lệ một số triệu chứng sau điều trị theo phân bố giới tính
Thay đổi cân nặng trước và sau điều trị
Thay đổi chỉ số BMI trước và sau điều trị
Hiệu quả điều trị với triệu chứng mệt mỏi
Hiệu quả điều trị cải thiện tình trạng uể oải sau khi thức dậy
Thay đổi huyết áp tâm thu trước và sau điều trị
Thay đổi huyết áp tâm trương trước và sau điều trị
Thay đổi tần số mạch trước và sau điều trị
Hiệu quả điều trị cải thiện triệu chứng đầy bụng
Hiệu quả điều trị cải thiện triệu chứng ăn kém ngon
Hiệu quả điều trị với triệu chứng táo bón
Hiệu quả điều trị với triệu chứng buồn nôn
Hiệu quả điều trị đối với triệu chứng nhức đầu
Hiệu quả điều trị đối với triệu chứng chóng mặt
Hiệu quả điều trị với biểu hiện khó tập trung
Hiệu quả điều trị với biểu hiện trí nhớ giảm
Hiệu quả can thiệp với triệu chứng khó ngủ
Hiệu quả điều trị với triệu chứng ngủ chập chờn
Hiệu quả điều trị với triệu tình trạng mất ngủ cuối giấc
Hiệu quả điều trị với triệu chứng đau mỏi khớp

Trang
32

34
40
43
49
51
51
57
57
58
58
59
60
61
62
62
64
65
65
66
67
67
68
69
70
70
71

71
72
72
74


Bảng
4
3.2

Tên bảng

Trang

Hiệu quả điều trị với triệu chứng đau mỏi lưng

74

3.26
3.27
3.28
3.29
3.30
3.31
3.32
3.33
3.34
3.35
3.36
3.37

3.38
3.39
3.40
3.41

Hiệu quả điều trị với triệu chứng nhức mỏi cơ bắp
Cải thiện chất lượng giấc ngủ sau điều trị qua điểm Pittsburgh
Cải thiện chất lượng cuộc sống trước và sau điều trị
Biến đổi một số chỉ tiêu xét nghiệm huyết học
Biến đổi xét nghiệm sinh hóa gan trước và sau điều trị
Biến đổi chức năng thận
Biến đổi nồng độ các chất điện giải trước và sau điều trị
Biến đổi lipid máu
Hiệu quả điều trị đối với tình trạng tăng cholesterol máu
Hiệu quả điều trị với tình trạng tăng trigricerid máu
Thay đổi nồng độ TNT trong máu trước và sau điều trị
Thay đổi nồng độ SOD trước và sau điều trị
Thay đổi nồng độ GPx trước và sau điều trị
Thay đổi nồng độ MDA trước và sau điều trị
Thay đổi nồng độ Erythropoietin (EPO) trước và sau điều trị
Thay đổi nồng độ Erythropoietin Receptor (EPOR) trước và sau

75
75
76
77
78
79
80
80

81
81
82
83
84
84
85

3.42
3.43
3.44

điều trị
Thay đổi nồng độ IFNγ trước và sau điều trị
Tác dụng không mong muốn xuất hiện trong điều trị
Liều lượng Niacin, các vitamin và khoáng chất dùng hàng ngày

4.1

trong điều trị giải độc không đặc hiệu của liệu pháp Hubbard
Thay đổi nồng độ TNT trước và sau điều trị của hai phương

4.2

pháp
So sánh hiệu quả đào thải TNT của phương pháp Hubbard với

4.3

phương pháp dùng thuốc

So sánh hiệu quả của liệu pháp Hubbard với phương pháp

4.4

dùng thuốc qua xét nghiệm SOD
So sánh hiệu quả của liệu pháp Hubbard với phương pháp

4.5

dùng thuốc qua xét nghiệm GPx,
So sánh hiệu quả của liệu pháp Hubbard với phương pháp

5

dùng thuốc qua xét nghiệm MDA

85
86
86
88
114
115
117
119
120



DANH MỤC CÁC HÌNH

Hìn

Tên hình

Trang

1.1
1.2
1.3

Cấu trúc của TNT
Sơ đồ mô tả phản ứng chuyển hóa của TNT
Hình thành gốc tự do qua Phản ứng Haber – Weiss

3
9
14

1.4
1.5
1.6
1.7

và Phản ứng Fenton
Gốc tự do và sự ảnh hưởng đến cơ thể
Sơ đồ tạo gốc tự do trong cơ thể của TNT
Các pha của quá trình giải độc
Minh họa chạy bộ làm tăng cường tuần hoàn trong toàn bộ cơ

15

20
24
30

2.1
4.1

thể, đi sâu vào các mô, những nơi tồn lưu chất độc
Sơ đồ nghiên cứu
Sơ đồ giải thích tác dụng giải độc TNT của liệu pháp Hubbard

56
91


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Hình
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6

Tên biểu đồ
Cải thiện các triệu chứng về thể lực sau điều trị
Cải thiện các triệu chứng tim mạch sau điều trị
Cải thiện các triệu chứng về tiêu hóa sau điều trị
Cải thiện một số triệu chứng của hệ thần kinh sau điều trị

Cải thiện một số triệu chứng của hệ cơ xương khớp sau điều trị
Số lượng và tỷ lệ công nhân còn tồn lưu TNT trước và sau
điều trị

Trang
60
63
66
69
73
83


ĐẶT VẤN ĐỀ

Sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật nói chung và ngành công
nghiệp hoá chất nói riêng đã tác động đến môi trường và sức khỏe con người
với xu thế ngày càng tăng. Tích lũy chất độc là một trong các yếu tố chính
quyết định sự hình thành các bệnh mạn tính và làm suy giảm sức khỏe con
người. Nghiên cứu các biện pháp ngăn ngừa và đào thải sự tích lũy hóa chất
và hóa chất nội sinh là một vấn đề hết sức cấp bách và cần thiết nhằm giảm
bớt gánh nặng ảnh hưởng của các hóa chất độc hại tác động liên tục đến sức
khỏe con người.
Trong những năm gần đây, tình hình ô nhiễm hoá chất trong các ngành
công nghiệp ở Việt Nam chiếm tỷ lệ cao. Phần lớn nhà máy sản xuất vật liệu
nổ đều có ô nhiễm Trinitrotoluen (TNT), số mẫu đo nồng độ TNT trong môi
trường lao động (MTLĐ) không đạt tiêu chuẩn vệ sinh lao động (TCVSLĐ)
chiếm tỷ lệ cao (76,6%), nồng độ TNT trong MTLĐ vượt quá tiêu chuẩn cho
phép (TCCP) nhiều lần . Chất nổ TNT được sử dụng rộng rãi không chỉ trong
công nghiệp quốc phòng mà còn phục vụ cho các ngành kinh tế khác, tuy

chưa có thống kê đầy đủ nhưng số lượng người tiếp xúc với TNT là không
nhỏ . Làm việc trong điều kiện MTLĐ bị ô nhiễm TNT thì người lao động sẽ
có nguy cơ nhiễm độc TNT mạn tính. Hiện nay số người được chẩn đoán và
giám định nhiễm độc TNT nghề nghiệp chỉ là phẩn nổi của tảng băng chìm và
sự tích lũy TNT trong cơ thể người lao động chính là yếu tố nguy cơ nhiễm
độc nghề nghiệp sau nhiều năm làm việc tiếp xúc trực tiếp.
TNT là chất độc có ái tính với tổ chức lipid, TNT và các sản phẩm
chuyển hóa của nó có trong cơ thể có khả năng gây tổn thương đa dạng cho
các cơ quan như gan, máu, cơ quan tạo máu, thần kinh, mắt, da, đường tiêu
hoá cùng nhiều rối loạn chuyển hoá khác , . Kết quả của những nghiên cứu
trong và ngoài nước cho rằng TNT và các sản phẩm chuyển hóa của nó là


những chất oxy hoá vì chứa các nhóm NO2, do đó có khả năng sinh gốc tự do
khi xâm nhập vào cơ thể người và động vật máu nóng. Đây được coi là cơ chế
làm sáng tỏ những tổn thương cơ thể của TNT được nhiều nhà khoa học đề
cập tới . Mặc dù có rất nhiều nghiên cứu chứng minh ảnh hưởng của TNT tới
sức khoẻ con người nhưng những nghiên cứu về các biện pháp làm thế nào để
giải độc TNT, ngăn ngừa nhiễm độc TNT nghề nghiệp thì còn rất hạn chế.
Giải độc không đặc hiệu ứng dụng liệu pháp Hubbard được chứng
minh là có hiệu quả với nhiều loại hóa chất có khả năng hòa tan trong lipid
như: các hợp chất hydrocacbon mạch vòng chứa clo, hóa chất bảo vệ thực vật,
các kim loại nặng như chì, thủy ngân... . Các nghiên cứu ứng dụng liệu pháp
Hubbard trong giải độc không đặc hiệu với hoá chất đã cho thấy liệu pháp này
có tác dụng tích cực với khả năng chống lại stress oxi hoá của cơ thể, có tác
dụng bảo vệ cơ thể trước sự tấn công của gốc tự do , . Điều này gợi ý rằng, có
thể ứng dụng liệu pháp Hubbard để giải độc không đặc hiệu cho người tiếp
xúc với TNT (bởi TNT là hoá chất có ái tính với tổ chức lipid và TNT sinh
gốc tự do khi tồn tại trong cơ thể), đây là vấn đề mới cần được nghiên cứu và
đánh giá hiệu quả.

Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
đánh giá hiệu quả giải độc không đặc hiệu của liệu pháp Hubbard ở người tiếp
xúc nghề nghiệp với TNT với hai mục tiêu sau đây:
1. Đánh giá sự biến đổi một số chỉ số lâm sàng trên người tiếp xúc
nghề nghiệp với TNT sau 3 tuần điều trị giải độc không đặc hiệu bằng liệu
pháp Hubbard.
2. Xác định sự biến đổi một số chỉ số hóa sinh, huyết học, miễn dịch
(một số chỉ số chống oxy hóa và một số Cytokine tạo máu, miễn dịch) ở người
tiếp xúc nghề nghiệp với TNT sau 3 tuần điều trị giải độc không đặc hiệu
bằng liệu pháp Hubbard.


CHƯƠNG I
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Động học TNT
1.1.1. Cấu trúc và tính chất hoá lý của TNT
TNT là hợp chất hydrocarbon có nhân thơm, được sản xuất bằng phản
ứng Nitro hóa nhóm hydro của 2,4 (hoặc 2,6) dinitrotoluen, TNT có công thức
phân tử là C6H2CH3(NO2)3 .

Hình 1.1. Cấu trúc của TNT
*Nguồn: theo Qasim. M và CS (2009).

TNT có dạng tinh thể rắn, màu vàng nhạt, trong không khí bị xám lại từ
từ, có mùi hắc, vị đắng, ít bay hơi ở nhiệt độ thường, ít tan trong nước (130
mg/L), nhưng tan nhiều trong dung môi hữu cơ .


1.1.2. Độc tính của TNT
TNT có thể gây nhiễm độc cấp, bán cấp và mạn tính trên người. Người ta thấy

rằng độc tính của TNT phụ thuộc vào đường xâm nhập của cơ thể. Liều
chết trung bình (LD50) trên chuột đực và chuột cái qua đường tiêu hóa
lần lượt là 607 và 767 mg/kg , đối với người từ 0,3 - 2g/kg thể trọng
(trích theo tác giả Nguyễn Minh Hiếu) .
1.1.3. Hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ TNT
Những nghiên cứu trên động vật như chuột, chó, thỏ cho thấy khi vào cơ thể
qua đường tiêu hoá, có tới hơn 60% tổng lượng TNT được hấp thu.
Lượng TNT hấp thu qua da thấp hơn (16-68%) so với hấp thu qua
đường tiêu hoá.
Trên động vật, nồng độ TNT cao nhất có mặt tại gan, cơ xương, máu và
tổ chức giàu lipid. TNT được chuyển hoá thành một vài dạng chất trung gian
hoá học và có thể phát hiện được trong nước tiểu của người tiếp xúc. Những
nghiên cứu trên động vật cho thấy, đường hấp thu rõ ràng có ảnh hưởng tới
quá trình chuyển hoá TNT trong cơ thể. Có rất ít thông tin nghiên cứu trên
người về quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hoá và thải trừ TNT. Những
nghiên cứu trên động vật cho biết TNT và các sản phẩm chuyển hoá của
chúng chủ yếu được thải trừ qua nước tiểu.
1.1.3.1. Hấp thu
Đường hô hấp
Hassman P. và CS (1976) cho thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa nồng
độ TNT trong không khí với hàm lượng chất chuyển hoá của nó là ADNT (4amino-2,6-dinitrotoluene) trong nước tiểu của người tiếp xúc. Hàm lượng
ADNT niệu tăng nhanh trong ngày làm việc sau đó giảm dần trong vòng 24
giờ và tiệm cận tới gần giá trị ADNT đo được tại đầu giờ làm việc của buổi
sáng hôm trước. Kết quả nghiên cứu gợi ý rằng quá trình hấp thu TNT qua


đường hô hấp và thải trừ xảy ra khá nhanh, quá trình thải trừ xảy ra ngay
trong khi TNT vẫn tiếp tục hấp thu qua đường hô hấp .
Nghiên cứu của El-hawari A. và CS (1981) trên chuột gây nhiễm độc
“TNT đánh dấu phóng xạ”. Nghiên cứu tiến hành trên hai nhóm chuột gây

nhiễm độc TNT nhưng đường vào khác nhau, một nhóm được tiêm “TNT đánh
dấu phóng xạ” vào khí quản với liều 50mg/kg trên chuột được gây mê và một
nhóm uống “TNT có đánh dấu phóng xạ” với liều tương tự (50mg/kg). Sau 4
giờ, các mô và mẫu nước tiểu được thu thập từ cả hai nhóm để phân tích hoạt độ
phóng xạ. Kết quả nghiên cứu cho thấy, lượng TNT trung bình trong nước tiểu
của nhóm chuột hấp thu TNT qua đường hô hấp và nhóm chuột hấp thu TNT
qua tiêu hoá lần lượt là 19,3% và 14,6% lượng TNT đưa vào ban đầu . Kết quả
nghiên cứu cho thấy có sự khác nhau về tỷ lệ hấp thu TNT và quá trình hấp thu
phụ thuộc vào đường xâm nhập của TNT vào cơ thể .
Đường tiêu hóa
Sự biến màu của nước tiểu là một trong những dấu hiệu đầu tiên cho
biết quá trình chuyển hoá TNT đã xảy ra trong cơ thể sau khi TNT được hấp
thu. Màu sắc nước tiểu quan sát thấy ở người tiếp xúc biến đổi từ màu hổ
phách cho tới màu đỏ xậm.
Những dấu hiệu tương tự cũng quan sát thấy trên động vật thực
nghiệm. Sau khi hấp thu 10.000mg/kg qua đường tiêu hoá, chỉ sau 60 phút
nước tiểu của chuột cống và chuột nhắt trở thành màu đỏ. Sự biến màu của
nước tiểu được ghi nhận ở cả chuột cống và chuột nhắt khi hấp thu TNT qua
đường tiêu hoá với liều lần lượt là 34,7mg/kg và 35,7mg/kg trong 13 tuần.
Gây nhiễm độc TNT đường tiêu hoá với liều 20mg/kg/ngày trong 13 tuần,
nước tiểu của chó chuyển thành màu vàng cam. Trong khi đó với liều từ 8- 32
mg/kg trong 26 tuần, nước tiểu của chó có màu nâu nhạt tới màu nâu đậm . Sự
biến mầu của nước tiểu là dấu hiệu gián tiếp cho thấy TNT đã được hấp thu .
Sự biến màu của nước tiểu thành màu đỏ không quan sát thấy ở thỏ và chó, sự


khác nhau về màu sắc nước tiểu ở những loài động vật khác nhau khi hấp thu
TNT qua đường tiêu hoá gợi ý sự có mặt của các chất chuyển hoá khác nhau
của TNT trong nước tiểu mà các chất chuyển hoá này chưa xác định được.
Để đánh giá mức độ hấp thu TNT qua đường tiêu hoá, người ta tiến hành

nghiên cứu thực nghiệm trên chuột nhắt, chuột cống, chó và thỏ bằng TNT đánh
dấu phóng xạ. Hoạt độ phóng xạ được thu thập sau 24 giờ, kết quả là hoạt độ
phóng xạ trong nước tiểu lần lượt là 59,5%, 59%, 61% và 74,3% ở chuột cống,
chuột nhắt, chó và thỏ. Kết quả nghiên cứu cho thấy TNT hấp thu tương đối
nhanh qua đường tiêu hoá và phần lớn lượng TNT hấp thu được đào thải ra qua
nước tiểu trong vòng 24 giờ .
Hấp thu qua da
Còn ít dữ liệu trên người về hấp thu TNT qua da, nhưng một số nghiên
cứu cho thấy tốc độ hấp thu qua da khá nhanh. Wollen B.H. và CS (1986),
nghiên cứu độ thanh thải ADNT của 25 công nhân tiếp xúc với TNT. Trong
một phân nhóm gồm 09 công nhân đã tách rời khỏi MTLĐ 17 ngày, tác giả
nhận thấy có 8/9 công nhân phát hiện được ADNT trong nước tiểu. Kết quả
này cho thấy, một phần TNT hấp thu vào và sản phẩm chuyển hoá của nó thải
trừ tương đối chậm. Theo dõi và giám sát chặt chẽ 05 công nhân trong số 25
công nhân trong suốt thời gian của 02 ca làm việc, kết quả nghiên cứu cho
biết TNT được hấp thu nhanh trong suốt thời gian tiếp xúc. Tuy nhiên hạn chế
của nghiên cứu này là một phần TNT vẫn hấp thu vào cơ thể qua đường hô
hấp .
Quá trình hấp thu và thải trừ TNT khác nhau tuỳ theo đường xâm nhập
của TNT vào cơ thể. Điều này đã được chứng minh trên các loài động vật
thực nghiệm. Đưa TNT có đánh dấu phóng xạ vào cơ thể với các loài động
vật: chuột cống (50mg/kg), chuột nhắt (50mg/kg), chó (5mg/kg) và thỏ
(50mg/kg) qua đường tiêu hoá nhờ sonde dạ dày. Một nhóm các động vật
cùng loại tiếp xúc với TNT qua da với liều tương tự. Sau 24 giờ, thu thập


phân, nước tiểu, đường tiêu hoá và các mô, cơ quan khác của cả hai nhóm để
phân tích hoạt độ phóng xạ. Kết quả cho thấy: tổng hoạt độ phóng xạ thu hồi
ở nhóm động vật tiếp xúc với TNT qua da thấp hơn đáng kể so với nhóm
động vật hấp thu TNT qua đường tiêu hoá ở tất cả các loài động vật nghiên

cứu. Mức độ hấp thu qua da cao nhất quan sát thấy ở thỏ (68,3%) và chuột
nhắt (41,7%). Tổng lượng phóng xạ thu hồi ở chó và chuột cống lần lượt là
17% và 24%. Kết quả nghiên cứu gợi ý rằng khả năng hấp thu TNT phụ thuộc
vào loài động vật và mức độ hấp thu qua da thấp hơn so với hấp thu qua
đường tiêu hoá .
1.1.3.2. Phân phối
Khi TNT được hấp thu qua đường hô hấp
Còn ít có dữ liệu về sự phân phối TNT trong cơ thể người. Nghiên cứu
trên chuột cống thực nghiệm với liều 50mg/kg TNT đánh dấu phóng xạ đưa vào
cơ thể qua hô hấp, sau 4 giờ, nồng độ phóng xạ cao nhất quan sát được ở tổ chức
mỡ (chuột đực 82µg eq/g và chuột cái: 155 µg eq/g ) và ống tiêu hoá (chuột đực
82µg eq/g, chuột cái 40 µg eq/g). Trong nước tiểu, hoạt độ phóng xạ thu hồi ở
chuột đực và chuột cái là 18% và 13%. Khi nhận thấy hoạt độ phóng xạ tăng
cao trong đường ống tiêu hoá, một số con chuột trong thử nghiệm này được
phẫu thuật đặt dẫn lưu đường mật nhằm lấy dịch mật để phân tích hoạt độ
phóng xạ. Kết quả cho thấy hoạt độ phóng xạ thu hồi trong dịch mật so với
tổng hoạt độ phóng xạ đưa vào ở chuột đực và chuột cái lần lượt là 20% và
15%. So sánh với nhóm chuột hấp thu TNT qua đường tiêu hoá (giống nhau
về liều và thời gian hấp thu), tỷ lệ phần trăm hoạt độ phóng xạ thu hồi trong
nước tiểu và đường mật ở cả chuột đực và chuột cái cao hơn rõ so với tỷ lệ
này ở nhóm hấp thu TNT qua đường tiêu hoá . Kết quả nghiên cứu chỉ ra
rằng, đường hấp thu TNT khác nhau đã góp phần tạo nên sự khác biệt về quá
trình phân phối TNT trong cơ thể.


Khi TNT được hấp thu qua đường tiêu hoá
TNT đánh dấu phóng xạ được đưa vào một lần qua đường tiêu hoá với
liều lượng như sau: chuột cống và chuột nhắt 100mg/kg; thỏ và chó: 5mg/kg.
Sau 24 giờ, phân tích hoạt độ phóng xạ trong máu và tổ chức của các loài
động vật thực nghiệm. Kết quả cho thấy: trong máu, gan, thận, lách, phổi, não

và cơ xương của chó có hoạt độ phóng xạ cao hơn trong máu và tổ chức của
chuột cống, chuột nhắt và thỏ. Hoạt độ phóng xạ thu hồi nhiều nhất là ở gan,
cơ xương và máu của cả 04 loài động vật trên. Tuy nhiên, tỷ lệ phần trăm của
hoạt độ phóng xạ thu hồi so với hoạt độ phóng xạ đưa vào là rất nhỏ, dao
động từ dưới 0,1% đến 5,4%, bởi vì phần lớn hoạt độ phóng xạ đã được thải
trừ ra nước tiểu (60%) và phân (11%). Rõ ràng quá trình hấp thu TNT qua
đường tiêu hoá và phân phối TNT trong cơ thể diễn ra khá nhanh và khác
nhau ở các loài động vật .
Khi TNT được hấp thu qua da
Chưa có dữ liệu nghiên cứu đầy đủ về phân phối TNT trong cơ thể khi
TNT được hấp thu qua da trên người. Nghiên cứu trên chuột cống, chuột nhắt,
chó và thỏ hấp thu TNT với liều 50mg/kg một lần qua da cho thấy: hoạt độ
phóng xạ thu hồi thấp hơn ở động vật cùng loại hấp thu TNT qua đường tiêu
hoá. Hoạt độ phóng xạ thu hồi ở da và tổ chức mỡ dưới da trong nghiên cứu
này không được đánh giá. Tổng hoạt độ phóng xạ thu hồi trong nước tiểu,
phân, đường tiêu hoá và tổ chức khác nhau ở 04 loài động vật: thỏ (56,9%),
chuột nhắt (41,7%), chuột cống (22,8%) và chó (15,9%) .
1.1.3.3. Chuyển hoá
Khi TNT được hấp thu qua đường hô hấp
Chưa có nghiên cứu một cách đầy đủ về chuyển hoá TNT trong cơ thể
người cũng như động vật thực nghiệm. Nghiên cứu hồi cứu của Hassman P.
và CS (1976) tiến hành trong 5 năm ở những công nhân tiếp xúc với TNT cho
thấy: không có mối liên quan giữa nồng độ ADNT (một chất chuyển hoá


chính của TNT) trong nước tiểu với kết quả của phản ứng Webster (phản ứng
định lượng TNT trong nước tiểu) .
Khi TNT được hấp thu qua đường tiêu hoá
Quá trình chuyển hoá TNT trải qua nhiều phản ứng chuyển hoá khác
nhau như là: phản ứng oxy hoá nhóm methyl, phản ứng oxy hoá vòng benzen,

phản ứng giảm nhóm Nitro và các phản ứng kết hợp. Kết quả nghiên cứu của
Lemberg R. và CS (1945) đã xác nhận sự có mặt của một vài chất chuyển hoá
của TNT như là: 4-ADNT, 2-ADNT, 2,4-diamino-6-nitrotoluene; 4hydroxylamino-2,6 dinitrotoluene, và amino-nitrocresol trong nước tiểu con
người . Sơ đồ dưới đây minh hoạ một số phản ứng chuyển hoá của TNT .

Hình 1.2. Sơ đồ mô tả phản ứng chuyển hóa của TNT
*Nguồn: theo ATSDR (1995)

Theo kết quả nghiên cứu thực nghiệm, một lượng nhỏ TNT nguyên vẹn
ở dạng vết được tìm thấy trong nước tiểu của chuột cống, chuột nhắt, thỏ và
chó. TNT chuyển hoá gần như hoàn toàn ở chuột cống, chuột nhắt, chó và thỏ
sau khi hấp thu một lần TNT có đánh dấu phóng xạ qua đường tiêu hoá với


liều 50mg/kg, chỉ một lượng nhỏ TNT nguyên vẹn có mặt trong nước tiểu.
Những sản phẩm chuyển hoá chính của TNT trong nước tiểu có tính phân cực
cao và khó chiết xuất trong dung môi hữu cơ. Do vậy khó có thể nhận dạng
chúng .
Nhìn chung, có sự khác nhau về số lượng của các chất chuyển hoá
trong nước tiểu của các loài động vật nêu trên. Các chất chuyển hoá của TNT
như 4,6-Diamine, 2,6-diamine, và các monoamine là các chất chuyển hoá có
mặt chủ yếu trong nước tiểu của chuột cống, một phần nhỏ hơn là các chất 2
và 4-hydroxylamine và azoxytoluene. Trái lại, nước tiểu của chuột nhắt có
thành phần chủ yếu là các monoamine và hydroxylamine, một phần nhỏ hơn
là các chất chuyển hoá có cực và các diamine. Nước tiểu của chó có thành
phần đáng kể là các diamine, monoamine và một phần nhỏ là 4hydroxylamine và 2-hydroxylamine. Các chất chuyển hoá của TNT trong
nước tiểu của thỏ phần lớn là các monoamine, hydroxylamine và các diamine.
Tác giả nhận thấy khi cho nước tiểu của các động vật trên phản ứng với
glucuronidase làm tăng hoạt độ phóng xạ có thể chiết xuất được, điều đó
chứng tỏ sự kết hợp giữa các chất chuyển hoá của TNT với UDP- glucuronic

acid là một con đường quan trọng của quá trình chuyển hoá. Mặt khác, báo
cáo cũng cho thấy nước tiểu của chuột nhắt có chứa lượng glucuronide kết
hợp thấp nhất so với các loài động vật khác .
Khi TNT được hấp thu qua da
Chưa có dữ liệu đầy đủ về chuyển hoá của TNT khi TNT được hấp thu
qua da ở người. Trên nghiên cứu thực nghiệm, có sự khác biệt của các chất
chuyển hoá của TNT trong nước tiểu của chuột nhắt, chuột cống, chó và thỏ
sau khi tiếp xúc một lần qua da với TNT đánh dấu phóng xạ với liều 50mg/kg.
Có sự tăng nồng độ của TNT ở dạng không biến đổi trong nước tiểu sau khi
hấp thu TNT một lần qua da so với sau khi hấp thu TNT một lần qua đường
tiêu hoá với cùng liều lượng. Kết quả này chứng tỏ rằng đường xâm nhập của


TNT vào cơ thể đóng vai trò quan trọng đối với quá trình chuyển hoá sinh học
của TNT trong cơ thể .
1.1.3.4. Thải trừ
Khi hấp thu TNT qua đường hô hấp
ADNT, một chất chuyển hoá chính của TNT, phát hiện trong nước tiểu
của những công nhân vũ khí đạn tiếp xúc với TNT có nồng độ trong không
khí từ 0,045 đến 0,93 mg/m³ bằng phản ứng Webster và kỹ thuật cực phổ.
Nghiên cứu thực nghiệm gây nhiễm độc TNT đánh dấu phóng xạ qua đường
hô hấp với liều 50mg/kg trên chuột Sprague-Dawley, kết quả cho thấy: hoạt
độ phóng xạ thu hồi trong nước tiểu sau 4 giờ là 14% và 13% lần lượt ở chuột
đực và chuột cái .
Khi hấp thu TNT qua đường tiêu hoá
Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm cho biết, tiết niệu là đường thải
trừ chính của TNT và các sản phẩm chuyển hoá . Nghiên cứu sự thải trừ TNT
bằng phương pháp đánh dấu phóng xạ trên chuột Sprague-Dawley, sau 24 giờ
kể từ khi cho chuột hấp thu “TNT đánh dấu phóng xạ” qua đường tiêu hoá với
liều 100mg/kg, hoạt độ phóng xạ thu hồi được trong nước tiểu là 53-65%,

trong phân là 2-8% và đường tiêu hoá là 30-34% .
Gây nhiễm độc TNT cấp tính qua đường tiêu hoá với liều 50mg/kg trên
chuột cống, chuột nhắt, chó và thỏ. Tỷ lệ phần trăm hoạt độ phóng xạ thu hồi
trong nước tiểu của chuột cống, chuột nhắt, chó sau 24 giờ lần lượt là 59,5%,
59% và 61% . Lượng hoạt độ phóng xạ thu hồi cao nhất ở thỏ với tỷ lệ 74,3%.
Trong khi đó, tỷ lệ này trong phân của chuột cống, chuột nhắt, thỏ và chó lần
lượt là 11%, 24%, 5% và 22% .
Nước tiểu của chuột cống và chuột nhắt trong nghiên cứu này có màu đỏ
tươi, trái lại ở chó và thỏ không thấy nước tiểu có màu sắc như vậy. Điều đó chỉ
ra rằng có sự tạo thành một số chất chuyển hoá còn chưa rõ và có tính đặc trưng
theo loài. Mặc dù số lượng động vật trong nghiên cứu là tương đối nhỏ nhưng


kết quả cho thấy rõ: sự thải trừ TNT trong cơ thể khác nhau ở những loài động
vật khác nhau và TNT được thải trừ qua tiết niệu là chủ yếu .
Khi hấp thu TNT qua da
Những nghiên cứu trên người về khả năng thải trừ TNT khi TNT được
hấp thu qua da còn chưa đầy đủ. Trên động vật thực nghiệm, gây độc bằng
TNT đánh dấu phóng xạ cho hai nhóm động vật, một nhóm gây độc qua tiêu
hoá và một nhóm qua da với liều 50mg/kg. Các loài động vật tham gia thực
nghiệm là chuột cống, chuột nhắt, chó và thỏ. Đo hoạt độ phóng xạ thu hồi từ
máu, gan, thận, phổi, lách, não, cơ, đường tiêu hoá, phân và nước tiểu của cả
hai nhóm và so sánh. Kết quả cho thấy ở tất cả các loài tổng hoạt độ phóng xạ
thu hồi ở nhóm hấp thu TNT qua da đều thấp hơn so với nhóm hấp thu TNT
qua đường tiêu hoá. Như vậy, sự thải trừ TNT trong cơ thể khác nhau tuỳ theo
loài và đường TNT xâm nhập. Nhìn chung, trên cùng một loài động vật thì
đường hấp thu TNT qua da có tốc độ thải trừ chậm hơn so với qua đường tiêu
hoá .
1.2. Tổn thương cơ thể do tiếp xúc TNT nghề nghiệp
1.2.1. Tổn thương máu và cơ quan tạo máu

Tổn thương tế bào HC: TNT và sản phẩm chuyển hoá của nó có nhóm
-NO2 sẽ ô xy hoá nguyên tử sắt của Hb để chuyển hoá trị 2 (dạng vận chuyển
ô xy) thành hoá trị 3 (dạng Methemoglobin) làm mất khả năng vận chuyển
oxy của tế bào HC. Sự tồn tại lâu ở dạng Met-Hb làm biến tính Hb của HC,
tạo nên các tiểu thể Heinz trong HC. Những HC chứa tiểu thể Heinz giảm khả
năng vận chuyển oxy và dễ tan vỡ trong lòng mạch và trong tổ chức võng nội
mô, tình trạng này kéo dài sẽ gây nên thiếu máu. Nghiên cứu của Nguyễn
Liễu (1995) trên 210 công nhân tiếp xúc trực tiếp và kéo dài với TNT cho
kết quả: tỷ lệ thiếu máu là 17,14%; 16,66% có MetHb cao hơn 1,5g%, tỷ lệ
xuất hiện tiểu thể Henz trong hồng cầu là 72,22% .


Tổn thương tuỷ xương: TNT và các sản phẩm chuyển hoá tác dụng trực
tiếp lên tế bào sinh máu của tuỷ xương gây tổn thương tế bào này, làm giảm
hoặc mất khả năng sinh máu của tuỷ mà thường ưu tiên trên các tế bào tạo
dòng HC. Theo Lê Trung (1997), thiếu máu bất sản tủy là biểu hiện nghiêm
trọng của nhiễm độc TNT khi tiếp xúc với TNT có nồng độ cao 3,5 -7,0
mg/m3 không khí .
1.2.2. Tổn thương gan
Tăng nhẹ transaminase mà thường là tăng SGPT (Serum Glutamate
Pyruvate Transaminase), tăng nhẹ bilirubin máu, protein máu giảm, albumin
máu giảm…Tế bào gan thoái hoá hạt, thoái hoá mỡ, thường gặp nhất là thoái
hoá nước, ổ hoại tử tế bào nhu mô, xâm lấn tế bào viêm, nặng hơn phát triển
tế bào sợi và tổ chức xơ . Theo Nguyễn Phúc Thái (1998), hình ảnh tổn
thương tế bào gan quan sát trên kính hiển vi điện tử (ở những công nhân tiếp
xúc nghề nghiệp với TNT) có đặc điểm là: tế bào gan giảm số lượng nội bào,
giảm ty thể khổng lồ. Tỷ lệ công nhân có tổn thương gan theo nghiên cứu của
tác giả Nguyễn Phúc Thái (1998) là 23,7% với các biểu hiện viêm gan mạn
tính, xơ gan giai đoạn đầu, tăng hoạt tính các enzym của gan .
1.2.3. Tổn thương hệ thống thần kinh

TNT gây rối loạn chức năng của hệ thống thần kinh trung ương và thần
kinh thực vật biểu hiện bằng hai hội chứng: SNTK và RLTKTV. Ngoài ra
TNT còn gây tổn thương thần kinh ngoại vi, viêm dễ, viêm dây thần kinh,
giảm sự tập trung chú ý, giảm trí nhớ, giảm hoạt động điện não và biên độ
sóng anpha, thiểu năng tuần hoàn não. Tỷ lệ người tiếp xúc TNT có biểu hiện
SNTK, RLTKTV khá cao, theo các tác giả khác nhau tỷ lệ này từ 42,4% đến
69,2% (trích theo Nguyễn Minh Hiếu) .
1.2.4. Tổn thương đường tiêu hóa
Tỷ lệ bệnh lý đường tiêu hóa của công nhân tiếp xúc TNT nghề nghiệp
khác nhau ở một số tác giả, có lẽ do điều kiện lao động và mức độ ô nhiễm